再论琥珀酸美托洛尔缓释片的多微囊缓释剂型

50mg q6h
200mg qd
25mg q6h
100mg qd
日剂量酒石酸美托洛尔q6h与琥珀酸美托洛尔qd 1:1
注：从分子质量上：琥珀酸美托洛尔 47.5mg （相当于酒石酸美托洛尔50mg） 琥珀酸美托洛尔95mg （相当于酒石酸美托洛尔100mg）
琥珀酸美托洛尔缓释片血药浓度平稳
200mg美托洛尔缓释片血药峰值等同于50mg平片，且均在治疗窗1内
1. Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. 2. 酒石酸美托洛尔说明书 3. 琥珀酸美托洛尔说明书
倍他乐克®缓释片的释放机制
体内试验：
0.5小时
经γ-闪烁成像证
实，药物在志愿者的 胃肠道确实能停留 14小时
36h以上
再论琥珀酸美托洛尔缓释片的剂型优势 多单位微囊系统
浙江大学医学院附属第一医院 姜文军
美托洛尔缓释片的发展史
1969
1975
美托洛尔研发成功
美托洛尔平片上市
1988
美托 洛尔 缓释 片在 欧美 上市
美托洛尔缓释片在中国获批的适应症：
高血压 心绞痛 伴左室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭
1. 李军, 等.中南药学. 2007; 5(6): 571-3. 2. 美托洛尔缓释片说明书.
酒石酸美托洛尔 50 mg
100 mg
琥珀酸美托洛尔 47.5 mg
95 mg
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
倍他乐克® 缓释片与平片剂量转换
SFDA在批准产品剂量时，考虑的是产品的主要成 分。
酒石酸美托洛尔分子量： 684.82
• 平片50mg 血药浓度Cmax和缓释片200mg类似，此时对心率抑制作用都是最强且等效的； • 平片因为存在波峰和波谷，对心率抑制作用不稳定，随着服药次数增加，AUC与缓释片200mg qd
越接近，对β1受体的阻滞效力越相同
AUC：药时曲线下面积,代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度)，AUC大则生物利用度高，反之则低 Andersson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:311-317. Karlson BW, et al. Cardiology 2014;127:73–82.
作用的持续时间长：高原平台效应
• 在20h内，恒速释放：控释片 • 在24h内，先恒速后缓慢释放：控释缓释片
剂型 美托洛尔平片 美托洛尔缓释片
Eur J CIin Pharmacol ,1988;33 (Suppl): S15-S18 Sandberg A et al, Eur J Clin Pharmacol 1988;33(suppl):S2-16
琥珀酸美托洛尔分子量： 684.82－32 （2个氧原子）
（相当于酒石酸美托洛尔分子量 95% ）
琥珀酸美托洛尔
酒石酸美托洛尔
23.75mg
25mg
47.5mg 95mg
相当于
50mg 100mg
190mg
200mg
prescription information
美托洛尔缓释片药物释放不受胃内环境的影响
2005
美托 洛尔 缓释 片在 中国 上市
®
Betaloc ZOK 的药物释放特点
ZOK = Zero Order Kinetics
零级动力学
ZOK如何达到“零级释放”？
1.盐的基团改变： 琥珀酸代替酒石酸
2. 剂型改变： 多微囊技术
溶解度( mg/ml)
美托洛尔缓释片较平片的结构变化 采用琥珀酸盐替代酒石酸盐，有效延缓溶解速度
血药浓度(nmol/L)
美托洛尔缓释片药物释放不受进食影响
100
80
60
注：酒石酸美托洛尔应空腹服药，进
40
餐时
餐时服药可使美托洛尔的生物利用度 增加40%2
琥珀酸美托洛尔同时摄入食物不影
20
空腹
响其生物利用度3
4
8
12
16
给药后时间(小时)
20
来自百度文库24
• 对12名健康志愿者在餐时(标准的早餐)或空腹时给予单剂美托洛尔缓释片50mg，结果显示1，两者 的血药浓度变化相似
美托洛尔缓释片：药物释放原理
固态药物：琥珀酸美托洛尔 饱和药物溶液 不饱和药物溶液
包绕聚合膜的 固态药物核心
饱和药物溶液稳定释 放药物(zero-order)
不饱和药物溶液，药 物释放速率下降
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
美托洛尔缓释片独一无二的控释缓释技术 前20h恒速释放 药物释放更稳定
>
37℃
• 为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的，缓释片采用了琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐，使其在37 ℃ 水中的溶解度(270 mg/ml)显著低于后者(>700 mg/ml)，从而有效延缓了溶解速度
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
5小时 36小时
倍他乐克® 缓释片的作用特点
（2）不受胃肠道不同pH值影响
胃
1.0-2.5
近端十二指肠 6.6 0.5
回肠终末端 7.5 0.4
结肠近端
6.4 0.4
结肠远端
7.0 0.7
消化道不同部位的pH值不同，但琥珀酸美 托洛尔的释放不受PH值的影响
美托洛尔缓释片与平片的剂量转换
美托洛尔平片 美托洛尔缓释片
®
美托洛尔ZOK 缓释片: 多单元微囊系统
药物核心
微囊
片剂 (可掰开服用)
Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16
美托洛尔缓释片较平片的剂型变化： 革命性制药工艺 — 多单位微囊系统
美托洛尔
Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
释药持续时间 15min 20h
美托洛尔平片和缓释片的结构区别
酒石酸美托洛尔(C15H25NO3)2·C4H6O6 分子量：684.82，溶解度>700mg/ml
2个氧原子: 216 = 32 占原子32/684.82 5% 琥珀酸美托洛尔等摩尔剂量 = 0.95 酒石酸 美托洛尔剂量
琥珀酸美托洛尔(C15H25NO3)2•C4H6O4 分子量： 652.82溶解度≈ 270 mg/ml