庆大霉素课件
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❖ allow a drug-free interval of 3 - 5 hours to minimize toxicity and permit the reversal of the adaptive post-exposure resistance.
耐药性
❖主要是细菌通过质粒传导产生钝化酶而形成的。
第三十八章 氨基糖苷类抗生素及多粘菌素 Aminoglycosides & Polymyxin
一、氨基苷类抗生素的共性 二、各种氨基苷类抗生素药理特点及应用 三、多粘菌素类
分类
天然来源 来自链霉菌：链霉素，卡那霉素，妥布霉素 来自小单胞菌：庆大霉素，西索米星
半合成 阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B
另一为耳蜗神经损害 新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞ 庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素。国内对1039例聋哑患者的调查结果 表明，因应用氨基糖苷类药物引起的占59.5%。
2. 肾毒性Nephrotoxicity proximal tubular cell damage 主要损害近 曲小管上皮细胞，但不影响肾小球 新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素 ＞链霉素，奈替米星肾毒性很低。
3. 神经肌肉阻断作用 neuromuscular paralysis当出现神经肌肉麻 痹时，可用钙剂或新斯的明治疗。
4. 过敏反应 氨基糖苷类可以引起嗜酸粒细胞增多，各种皮疹，发 热等过敏症状，也可引起严重过敏休克，尤其是链霉素引起的过敏 Байду номын сангаас克发生率仅次于青霉素G，应引起警惕。
耳毒性：氨基糖苷类阻碍耳蜗柯蒂器毛细胞与前庭感觉细胞糖 代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞 受损，导致听力损害，平衡失调和视动协调障碍。
杀菌特点：
1 抗生素后效应 PAE；每日一次给药与多次给药相当
2 浓度依赖性杀菌；碱性环境抗菌作用强
3 初次接触效应，初次接触比多次接触杀菌作用强
【不良反应】
1. 耳毒性Ototoxicity destruction of sensory cells in the cochlea and vestibular apparatus 一为前庭功能损害 新霉素（已少用）＞卡 那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星。
【抗菌谱】
各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠 杆菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性。
沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆 菌、 嗜血杆菌及分枝杆菌也具有抗菌作用。
铜绿假单胞菌菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素 敏感，其中以妥布霉素为最强。 结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星
抗菌作用机理
• 1 带阳离子的氨基糖苷类抗生素与菌外膜阴离子快速结合，
并聚集，然后以细菌呼吸链中的辅酶Q为载体，跨膜进入 菌体，与核蛋白体30S亚基不可逆地结合，干扰蛋白质合成 的“翻译过程; 静止期杀菌
• 2 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透
性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡
抗菌机制 ：影响蛋白质合成的许多环节：
2. The conclusion that the pulse dosing of aminoglycosides is safer is inevitable.
3. The main objectives of the pulse dosing strategy are to:
❖ achieve a high aminoglycoside peak (>10 x MIC) to maximize efficacy.
氨基糖苷类抗生素分类
第一代：卡那霉素、链霉素、新霉素；含完全 羟基化；对需氧G-杆菌和粟粒性结核显著疗效； 假单孢菌无效，有多重耐药，严重耳毒和肾毒。
第二代：庆大霉素、小诺米星；含有脱氧氨基 糖对假单孢菌有抑杀能力；抗菌谱更广，对耐 药菌也有抑杀作用。
第三代：奈替米星和阿米卡星；耐钝化酶，对 MRSA也有效，耳毒、肾毒低。
【体内过程】
➢强极性化合物（碱性抗生素），脂溶性小，胃肠道不吸收或 极少吸收（<1%）。
➢除链霉素外，与血浆蛋白很少结合（<10%） 。 ➢主要分布于细胞外液，肺和脑脊液很少。 ➢消除t1/2平均可达112～693小时。 ➢肾脏皮质内药物浓度可超过血药浓度10～50倍，肾毒性越大 ➢可进入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比，其t1/2较血浆 t1/2长5～6倍。当肾功能减退（无尿）时其浓度与t1/2均明显增 加。 ➢氨基糖苷类在体内不被代谢，约90%以原形经肾小球过滤排 出，尿药浓度极高，约为血浆峰浓度的25～100倍。
❖已知的钝化酶有乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶，各分别 作用于相关碳原子上的NH2或OH基团，使之生成无效物。 ❖一种药物能被一种或多种酶钝化，而几种氨基糖苷类药物也能被 一种酶所钝化。
1 Initiation: 起始阶段，抑制70S始动复合物的形成，
2 Elongation：选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上 的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；
3 Termination：阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已 合成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离，最终造成 菌体内核蛋白体的耗竭。
1. Aminoglycoside uptake into renal tubule cells and the inner ear appears to be saturated at relatively low serum levels, suggesting that higher peaks do not necessarily result in a greater risk of toxicity.
肾毒性：氨基糖苷类经肾小球滤过，但不从肾小管排泄，可在 肾皮质组织内高浓度聚集，可引起近曲小管上皮溶酶体破裂， 线粒体损害，钙调节转运受阻，轻者可引起肾小管肿胀，导致 肾小管坏死。
神经肌肉阻滞作用：氨基糖苷类与突触前膜钙结合部位结合， 阻止乙酰胆碱的释放，可引起神经肌肉接头的传递阻滞，可由 此发生呼吸肌麻痹而窒息死亡。
耐药性
❖主要是细菌通过质粒传导产生钝化酶而形成的。
第三十八章 氨基糖苷类抗生素及多粘菌素 Aminoglycosides & Polymyxin
一、氨基苷类抗生素的共性 二、各种氨基苷类抗生素药理特点及应用 三、多粘菌素类
分类
天然来源 来自链霉菌：链霉素，卡那霉素，妥布霉素 来自小单胞菌：庆大霉素，西索米星
半合成 阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B
另一为耳蜗神经损害 新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞ 庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素。国内对1039例聋哑患者的调查结果 表明，因应用氨基糖苷类药物引起的占59.5%。
2. 肾毒性Nephrotoxicity proximal tubular cell damage 主要损害近 曲小管上皮细胞，但不影响肾小球 新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素 ＞链霉素，奈替米星肾毒性很低。
3. 神经肌肉阻断作用 neuromuscular paralysis当出现神经肌肉麻 痹时，可用钙剂或新斯的明治疗。
4. 过敏反应 氨基糖苷类可以引起嗜酸粒细胞增多，各种皮疹，发 热等过敏症状，也可引起严重过敏休克，尤其是链霉素引起的过敏 Байду номын сангаас克发生率仅次于青霉素G，应引起警惕。
耳毒性：氨基糖苷类阻碍耳蜗柯蒂器毛细胞与前庭感觉细胞糖 代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞 受损，导致听力损害，平衡失调和视动协调障碍。
杀菌特点：
1 抗生素后效应 PAE；每日一次给药与多次给药相当
2 浓度依赖性杀菌；碱性环境抗菌作用强
3 初次接触效应，初次接触比多次接触杀菌作用强
【不良反应】
1. 耳毒性Ototoxicity destruction of sensory cells in the cochlea and vestibular apparatus 一为前庭功能损害 新霉素（已少用）＞卡 那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星。
【抗菌谱】
各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠 杆菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性。
沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆 菌、 嗜血杆菌及分枝杆菌也具有抗菌作用。
铜绿假单胞菌菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素 敏感，其中以妥布霉素为最强。 结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星
抗菌作用机理
• 1 带阳离子的氨基糖苷类抗生素与菌外膜阴离子快速结合，
并聚集，然后以细菌呼吸链中的辅酶Q为载体，跨膜进入 菌体，与核蛋白体30S亚基不可逆地结合，干扰蛋白质合成 的“翻译过程; 静止期杀菌
• 2 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透
性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡
抗菌机制 ：影响蛋白质合成的许多环节：
2. The conclusion that the pulse dosing of aminoglycosides is safer is inevitable.
3. The main objectives of the pulse dosing strategy are to:
❖ achieve a high aminoglycoside peak (>10 x MIC) to maximize efficacy.
氨基糖苷类抗生素分类
第一代：卡那霉素、链霉素、新霉素；含完全 羟基化；对需氧G-杆菌和粟粒性结核显著疗效； 假单孢菌无效，有多重耐药，严重耳毒和肾毒。
第二代：庆大霉素、小诺米星；含有脱氧氨基 糖对假单孢菌有抑杀能力；抗菌谱更广，对耐 药菌也有抑杀作用。
第三代：奈替米星和阿米卡星；耐钝化酶，对 MRSA也有效，耳毒、肾毒低。
【体内过程】
➢强极性化合物（碱性抗生素），脂溶性小，胃肠道不吸收或 极少吸收（<1%）。
➢除链霉素外，与血浆蛋白很少结合（<10%） 。 ➢主要分布于细胞外液，肺和脑脊液很少。 ➢消除t1/2平均可达112～693小时。 ➢肾脏皮质内药物浓度可超过血药浓度10～50倍，肾毒性越大 ➢可进入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比，其t1/2较血浆 t1/2长5～6倍。当肾功能减退（无尿）时其浓度与t1/2均明显增 加。 ➢氨基糖苷类在体内不被代谢，约90%以原形经肾小球过滤排 出，尿药浓度极高，约为血浆峰浓度的25～100倍。
❖已知的钝化酶有乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶，各分别 作用于相关碳原子上的NH2或OH基团，使之生成无效物。 ❖一种药物能被一种或多种酶钝化，而几种氨基糖苷类药物也能被 一种酶所钝化。
1 Initiation: 起始阶段，抑制70S始动复合物的形成，
2 Elongation：选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上 的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；
3 Termination：阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已 合成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离，最终造成 菌体内核蛋白体的耗竭。
1. Aminoglycoside uptake into renal tubule cells and the inner ear appears to be saturated at relatively low serum levels, suggesting that higher peaks do not necessarily result in a greater risk of toxicity.
肾毒性：氨基糖苷类经肾小球滤过，但不从肾小管排泄，可在 肾皮质组织内高浓度聚集，可引起近曲小管上皮溶酶体破裂， 线粒体损害，钙调节转运受阻，轻者可引起肾小管肿胀，导致 肾小管坏死。
神经肌肉阻滞作用：氨基糖苷类与突触前膜钙结合部位结合， 阻止乙酰胆碱的释放，可引起神经肌肉接头的传递阻滞，可由 此发生呼吸肌麻痹而窒息死亡。