间质性肺疾病

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作者: 未知

来源: 蔡少华

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更新: 2007-4-26

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间质性肺疾病

[引言]

间质性肺疾病（interstitial lung disease. ILD）是一个以肺间质弥漫性渗出、浸润和（或）纤维化为主要病变，常累及肺泡壁上皮细胞和毛细血管内皮细胞，有时累及小气道和小血管的疾病群。包含有180多种具体病种，其临床表现、胸部影像学和肺功能损害特点相似，但病因学、发生演变过程及预后存在异质性，大部分（约65％）病因不明。目前倾向于以病因已明和病因未明将ILD分成两大类（表44－1）。各种不同本质的I LD既有共同的规律，又有其独特具体的发病过程，本文仅对其共性作一介绍。

表44－1 间质性肺疾病的病因分类

原因已明原因未明

吸入性损害特发性肺纤维化

无机粉尘，有机粉尘结节病

有毒气体、气溶胶、烟雾、蒸气胶原血管疾病肺部损害

放射性损伤组织细胞增多症－X

毒物接触（百草枯）肉芽肿性血管炎

微生物感染Wegener肉芽肿

药源性损害肺肾综合症

遗传性、伴有气道病变等疾病

[发病机制]

ILD确切的发病机制尚未完全阐明。如图44－1所示，假设ILD的演变过程可区分为三个阶段，即启动阶段、进展阶段和结局阶段。

图44－1 ILD的演变过程

启动ILD的致病因子通常是毒素和（或）抗原，已知的抗原吸入如无机粉尘与石棉肺、尘肺相关，有机粉尘与外源性过敏性肺泡炎相关等，而特发性肺纤维化（IPF）和结节病等的特异性抗原尚不清楚。

一旦暴露和接触了最初的致病因子，则产生一个复杂的炎症过程——肺泡炎，这是ILD发病的中心环节，肺泡炎的性质决定着肺损伤的类型、修复程度及纤维化形成等。炎性及免疫细胞的活化，不仅释放氧自由基等毒性物质，直接损伤I型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，还释放蛋白酶等直接损伤间质、胶原组织和基底膜等。同时释放各种炎性介质，已发现的包括单核因子（monokines）、白介素-1（IL-1）、白介素-8（IL-8）、白介素-2（IL-2）、血小板衍化生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）、纤维连接蛋白（fibronectin , FN）、胰岛素样生长因子-1（insu lin-like growth factor，IGF-1）、间叶生长因子（mesenchymal growth factor , MGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor，TGF-β）及γ-干扰素（INF-γ）等，如研究发现，矿工尘肺（pneumoconiosis）支气管肺泡灌洗中抗氧化酶、IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis fact or,TNF ）、TGF及FN等明显增加，其脂质过氧化水平增加，表明尘肺的发生和发展与氧化应激和细胞因子、生长介质的上调有关。这些细胞因子在ILD发病中的生物活性及作用尚未完全阐明，但其继发性和（或）反馈性作用于炎性、免疫细胞，对肺泡炎症反应的放大和减弱起调节作用。若肺泡炎属自限性，或病变轻微且在肺实质严重破坏前得到有效治疗，则肺泡炎能得到控制，肺泡及小气道的结构可得以重建和恢复正常，肺功能免遭进一步损害和恢复。

研究发现，细胞粘合素（tenascin）表达于新发生损害局部，包括腔内和疏松的纤维囊泡，分布于再生的II型肺泡细胞之内或其下，肌纤维母细胞细胞粘合素mRNA表达比II型肺泡细胞更强，在化生性支气管上皮和肺泡巨噬细胞也存在弱的细胞粘合素mRNA表达，表明细胞粘合素在早期纤维素性损害中合成活跃，肌纤维母细胞是引起纤维素合成的重要来源。

若炎症广泛和损伤严重，肺泡壁中成纤维细胞聚集和增殖，胶原组织增生、修复紊乱并沉积，肺泡壁增厚，瘢痕和纤维化形成，这种受损的肺泡壁将难以修复和恢复。

这个“致病因子－肺泡炎－纤维化”的假设过程，也类似于肺气肿、急性肺损伤或ARDS的发病机制，但仍不清楚究竟是什么根本因素决定了一个致病因子导致最终结局性病种的取向。

[病理学]

总体而言，ILD具有两个主要的病理过程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎症过程，二是肺间质的瘢痕形成和纤维化过程，随特定病因和病程长短不同，其炎症和纤维化的比重有所不同，但两个过程在大部分ILD都会相继和（或）同时出现。ILD的病理形态学改变也视病程的急性期、亚急性期和慢性期有所不同，急性期往往以损伤和炎症病变为主，慢性期往往以纤维化病变为主。

参与炎症病变的细胞包括巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞和浆细胞等，特定病因所致ILD的浸润细胞可能以其中一种或多种细胞为优势并起主导作用。可区分为两种病理类型，中性粒细胞型肺泡炎为巨噬细胞-淋巴细胞-中性粒细胞型，以中性粒细胞起主导作用，属本型

的病变包括IPF、胶原血管病伴肺部病变、石棉肺和组织细胞增多症-X等非肉芽肿性肺泡炎；淋巴细胞型肺泡炎为巨噬细胞-淋巴细胞型，以淋巴细胞起主导作用，属本型病变的包括结节病、过敏性肺泡炎和铍中毒等肉芽肿性肺泡炎。

作为某些ILD特征性病理改变的肉芽肿，其实质是上皮样细胞（epithelioid histiocytes）的局部聚集，伴有T-淋巴细胞的浸润和包绕，典型的肉芽肿内或周围可见多核巨细胞存在，这是由多个吞噬细胞融合形成的胞浆丰富且多核的单一大细胞。

肺间质纤维化是ILD一个结局性或终末期病理改变，以成纤维细胞的聚集和胶原沉积为特征，其纤维化的程度视特定病种和病程进展而不同。若病程较长且形成显著的肺间质纤维化时，常丧失早期肺泡炎病变的某些特征，如肉芽肿性ILD的晚期常形成大量纤维化，此时难以鉴别其特定病因和病种。终末期肺表现为显著的肺部扭曲变形、瘢痕形成及囊腔形成，且交替分布形成所谓的蜂窝肺。

作为病因未明ILD的代表性疾病IPF，对其病理学分类曾存在着争论和认识混乱，1998年Katzenstein提出了IPF的新4类分法：普通性间质性肺炎（UIP）、脱屑性间质性肺炎（DIP）、急性间质性肺炎（AIP）和非特异性间质性肺炎（NSIP）。最近美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）达成共识，认为IPF是与UIP相一致的病理类型或者说IPF应特指UIP病例。其主要组织病理学特征包括主要累及胸膜下肺组织的不均匀且分布多变的间质炎症、纤维化及蜂窝样改变，与正常肺组织呈交替分布。间质炎症通常呈斑片状，由淋巴细胞和浆细胞造成的肺泡间隔浸润所组成，并伴有II型上皮细胞的增生。纤维带主要由稠密的胶原和散在的成纤维细胞灶组成。蜂窝样改变区域是由囊性纤维气腔组成，常为支气管内皮细胞所划线分离并充满了黏蛋白。在纤维化和蜂窝样改变区域内可见平滑肌增生，疾病加重期可显示UIP和弥漫性肺泡损伤的混合性改变。免疫组化测定显示UIP肺组织中中性粒细胞源性基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP）表达增加，MMP-9活性与BALF中中性粒细胞增加显著相关，通过IV型胶原溶解活性促进肺结构重塑，与疾病预后有关。

各种ILD的病理形态学和病程急缓可有所不同，但病理生理学改变却有相似之处，主要包括：1、肺顺应性降低；2、肺容量减少，主要测定指标为肺总量（TLC），肺活量（VC）、功能残气量（FRC）和残气量（RV）降低；3、弥散功能障碍，除病变引起弥散间距增加外，更主要原因是交换界面的蛋白成分破坏和表面积减少；4、小气道功能异常，主要是因为病变累及小气道和（或）细支气管腔致变形、狭窄，出现通气-灌注（V /Q）比例失调；5、气体交换紊乱，以低氧血症为主，尤其是以运动负荷后加重为特征，而无CO2储留或有低碳酸血症；6、肺动脉高压，其病理基础是肺泡壁和肺血管的炎症和（或）纤维化损伤，低氧血症和肺小血管管腔闭塞是主要促进因素。

[诊断]

一、病史、职业史

ILD中约1／3致病原因已明确，其中以职业环境接触外源性

抗原占相当比重，所以病史、职业史可能提供重要的诊断线索，要详细收集职业、爱好、用药等过去史资料。

二、临床表现

多为隐袭性发病，渐进性加重的劳力性呼吸困难是最常见症状，通常伴有干咳、易疲劳感。主要体征为浅快呼吸、以双下肺为著的爆裂音、唇指紫绀及杵状指（趾），晚期可出现肺动脉高压和右心室肥厚，常死于呼吸衰竭或（和）心力衰竭。

三、胸部影像学检查

胸片的早期异常征象有磨玻璃样阴影、肺纹理增多，常易被忽视。病变进一步发展，可出现广泛网格影、网状结节影、结节状影等，晚期呈