天然产物绵马酚B的合成研究

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天然产物Combretastatin A-1和Combretastatin B-1的合成

Vol.34高等学校化学学报No.102013年10月 CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES 2313~2318 doi:10.7503/cjcu20130155天然产物Combretastatin A⁃1和Combretastatin B⁃1的合成吕泽良1,2,3,黄桐堃1,倪庆纯4,肖春芬1,2,邹　永1,2(1.中国科学院广州化学研究所,广州510650;2.中国科学院大学化学与化工学院,北京100049;3.曲靖师范学院化学化工学院,曲靖655011;4.广州医药研究总院,广州510240)摘要　基于Perkin 反应策略合成了具有强效抗肿瘤㊁抗血管活性的天然产物Combretastatin A⁃1(CA 1)和Combretastatin B⁃1(CB 1).以2,3,4⁃三羟基苯甲醛(1)为起始物,经单甲基化反应得到2,3⁃二羟基⁃4⁃甲氧基苯甲醛(2),再经酚羟基保护得到2,3⁃二异丙基⁃4⁃甲氧基苯甲醛(3),该化合物与3,4,5⁃三甲氧基苯乙酸(4)发生Perkin 反应分离得到E ⁃2⁃(3,4,5⁃三甲氧基苯基)⁃3⁃(2′,3′⁃二异丙氧基⁃4′⁃甲氧基)丙烯酸(E ⁃5),经脱羧反应得到Z ⁃3,4,4′,5⁃四甲氧基⁃2′,3′⁃二异丙氧基二苯乙烯(6),最后经脱保护反应得到CA 1.另外,将E ⁃2⁃(3,4,5⁃三甲氧基苯基)⁃3⁃(2′,3′⁃二异丙氧基⁃4′⁃甲氧基)丙烯酸(E ⁃5)脱去保护基得到E ⁃2⁃(3,4,5⁃三甲氧基苯基)⁃3⁃(2′,3′⁃二羟基⁃4′⁃甲氧基)丙烯酸(7),该化合物经脱羧⁃异构化反应得到E ⁃3,4,4′,5⁃四甲氧基⁃2′,3′⁃二羟基二苯乙烯(E ⁃CA 1),最后经催化氢化得到CB 1.关键词　Perkin 反应;Combretastatin A⁃1;Combretastatin B⁃1;抗肿瘤中图分类号　O629 文献标志码　A 收稿日期:2013⁃02⁃18.基金项目:国家自然科学基金(批准号:21272280,81201716)㊁广东省中国科学院全面战略合作项目(批准号:2009B091300125)㊁广东省战略新兴产业核心技术攻关项目(批准号:2011A081401002)㊁十二五”国家重大新药创制项目(批准号:2011ZX09202⁃101⁃07)㊁浙江省医药卫生科学研究计划(批准号:2010KYA099)和广州市科技计划项目(批准号:2012J4300097)资助.联系人简介:邹　永,男,博士,教授,研究员,博士生导师,主要从事药物合成研究.E⁃mail:zou_jinan@1987年,Pettit 等[1,2]首次从南非灌木Combretum caffrum 的树皮中分离得到Combretastatin A⁃1(CA 1,化学名:Z ⁃3,4,4′,5⁃四甲氧基⁃2′,3′⁃二羟基二苯乙烯)和Combretastatin B⁃1(CB 1,化学名:3,4,4′,5⁃四甲氧基⁃2′,3′⁃二羟基联苄),其结构见图1.研究[3,4]证实,与从同类植物中分离得到的Combretastatin A⁃4(CA 4)一样,CA 1和CB 1均具有显著的微管蛋白结合活性(CA 1:IC 50=2μmol /L,CA 1R 1=R 2=OH;CA 4R 1=H,R 2=OH;CA 1P R 1=R 2=OP(O)(ONa)2;CA 4P R 1=H,R 2=OP(O)(ONa)2;CB 1R 1=R 2=OH;CB 1P R 1=R 2=OP(O)(ONa)2Fig.1　Structures of CA1,CA4,CA1P ,CA4P ,CB1and CB1P CB 1:IC 50=3μmol /L)及抗肿瘤活性,它们均能与微管蛋白的秋水仙碱位点结合,选择性地作用于肿瘤血管内皮细胞,使其形态发生改变,继而死亡㊁脱落并堵塞血管,最终导致肿瘤细胞缺血缺氧及酸性代谢产物堆积而继发性坏死.为提高此类化合物的水溶性㊁改善药代动力学特性,Pettit 等[5]采用前体药物设计方法,对此类化合物进行了磷酸酯盐衍生化,分别制备了CA 4P㊁CA 1P 及CB 1P.目前,CA 4P 和CA 1P 均已在欧美进入临床研究阶段.研究显示,CA 1P 的体内活性为CA 4P 的8~10倍,CA 1P 不仅具有抗微管及血管阻断活性,还对肿瘤细胞有直接杀伤作用,被称为第二代血管阻断剂(Vascular disrupting agent,VDA)[6,7].研究[4,8]还表明,CB 1P 对小鼠P388淋巴细胞白血病的体内抑制活性(ED 50=0.34μg /mL)比CB 1(ED 50=1.70μg /mL)明显增强.值得一提的是,CB 1和CA 1的反式异构体E ⁃CA 1具有较强的抗淋球菌活性[8],可作为CA 1的质量控制参照物,具有重要的应用价值.由于CA 1和CB 1均具有良好的生物活性和应用前景,直接从天然植物中提取CA 1和CB 1已不能满足研究开发和相关应用的需求.因此,寻找简捷㊁高效的CA 1及CB 1的合成方法显得十分重要.Pettit [2],Orsini [9]和Shirali [10]等曾以Wittig 反应构建CA 1骨架,得到顺㊁反异构体的混合物,再经分离得到所需顺式异构体.Bui 等[3]和Odlo 等[11]分别采用Sonogashira 反应合成CA 1和CB 1,涉及的中间体如芳基硼酸酯及芳基卤均不易制备,原料及钯类催化剂价格昂贵,且需-78℃的低温条件,难以获得实际应用.本文采用Perkin 反应[12]策略设计合成了CA 1和CB 1,该方法便捷㊁高效,原子经济性好,能基于可再生的天然原料进行合成,符合现代绿色化学的基本原则,且易于实现放大制备.1　实验部分1.1　试剂与仪器GF 254薄层层析(TLC)和柱层析硅胶(300目,山东青岛海洋化工厂生产);其它试剂均为市售分析纯产品.X⁃4型显微熔点仪(上海精密科学仪器有限公司);德国Bruker DRX⁃400核磁共振仪;Thermo 公司DSQ 质谱仪和MAT 95XP 高分辨质谱仪,EI 源,70eV 直接进样;RFX⁃65A 型傅里叶变换红外光谱仪(美国Analect 公司).1.2　实验过程目标化合物CA 1和CB 1的合成路线如Scheme 1所示.Scheme 1　Synthetic route of CA1and CB1via Perkin reactionReagents and conditions:a .Na 2B 4O 7㊃10H 2O /H 2O,1h;(CH 3)2SO 4,NaOH /H 2O,r.t.,15h;b .K 2CO 3/DMF,(CH 3)2CHBr,90℃,5h;c .Et 3N,Ac 2O,115℃,6h;d .Cu /quinoline,N 2,190℃,3h or Cu,1,10⁃phenanthroline /quinoline,N 2,microwave,3min;e .TiCl 4,CH 2Cl 2,-5℃,1h;f .H 2,Pd /C,CH 3OH,r.t.,24h.1.2.1　2,3⁃二羟基⁃4⁃甲氧基苯甲醛(2)的合成　参照文献[2]方法合成化合物2,浅黄色针状晶体,收率65.1%,m.p.116~117℃(文献值[2]:116~117℃).1.2.2　2,3⁃二异丙氧基⁃4⁃甲氧基苯甲醛(3)的合成　向装有温度计㊁回流冷凝管和恒压滴液漏斗的150mL 三口瓶中加入6.72g(40mmol)2,3⁃二羟基⁃4⁃甲氧基苯甲醛(2)㊁70mL DMF 和16.56g(120mmol)无水K 2CO 3,向恒压滴液漏斗中加入11.2mL(120mmol)溴代异丙烷,当反应瓶内温度为60℃时开始滴加溴代异丙烷,约1h 滴完,反应液由黄绿色糊状物逐渐变为褐色糊状物,在90℃下搅拌反应5h.将反应液倒入200mL 冰水中搅拌,用乙酸乙酯萃取数次,合并有机层,用饱和食盐水洗涤至近中性,无水MgSO 4干燥,减压浓缩,经柱层析纯化得到9.05g 浅黄色油状液体(3),收率90.0%.4132高等学校化学学报 Vol.34　1H NMR(400MHz,CDCl 3),δ:10.24(s,1H, CHO),7.58(d,1H,J =8.0Hz,6⁃ArH),6.72(d,1H,J =8.0Hz,5⁃ArH),4.78(m,1H,2⁃CH),4.41(m,1H,3⁃CH),3.87(s,3H, OCH 3),1.27(m,12H,4×CH 3);IR (KBr),~ν/cm -1:2977,2935,2869,1739,1681,1587,1492,1444,1378,1336,1290,1261,1224,1197,1172,1139,1093,1002,964,904,809;EI⁃MS,m /z :252(M +),210,168,150,139,122.1.2.3　3,4,5⁃三甲氧基苯乙酸(4)的合成　参照文献[13~15]方法合成化合物4,白色固体,收率89.0%.m.p.118~119℃(文献值[15]:117~118℃).1.2.4　E ⁃2⁃(3,4,5⁃三甲氧基苯基)⁃3⁃(2′,3′⁃二异丙氧基⁃4′⁃甲氧基)丙烯酸(E ⁃5)的合成　向装有温度计和回流冷凝管的50mL 三口瓶中加入2.26g(10mmol)化合物4㊁2.52g(10mmol)化合物3㊁2.53g(25mmol)三乙胺和3.06g(30mmol)乙酸酐,在115℃下搅拌6h 后倒入冰水中搅拌,静置,抽滤,滤饼在50~60℃水浴加热下溶于50mL 质量分数为15%的KOH 水溶液,用乙酸乙酯萃取数次,水层用醋酸酸化至pH 为4~5,析出大量浅黄色固体,静置,抽滤,重结晶得2.96g 浅黄色固体E ⁃5,收率64.4%,m.p.127~129℃.1H NMR(400MHz,CDCl 3),δ:10.4~11.2(w,1H, COOH),8.29(s,1H,CH),6.46(d,1H,J =9.2Hz,6′⁃ArH),6.42(s,2H,2,6⁃ArH),6.33(d,1H,J =9.2Hz,5′⁃ArH),4.70(m,1H,2′⁃CH),4.38(m,1H,3′⁃CH),3.86(s,3H,4′⁃OCH 3),3.74(s,3H,4⁃OCH 3),3.73(s,6H,3,5⁃OCH 3),1.293~1.309(d,6H,2×2′⁃CH 3),1.238~1.254(d,6H,2×3′⁃CH 3);IR (KBr),~ν/cm -1:3434,2975,2937,2836,2630,2364,1675,1587,1494,1461,1436,1411,1378,1317,1292,1255,1238,1201,1130,1097,1008,966,908;EI⁃MS,m /z :460(M +),418,376,358,332,317.1.2.5　Z ⁃3,4,4′,5⁃四甲氧基⁃2′,3′⁃二异丙氧基二苯乙烯(6)的合成　向装有回流冷凝管的50mL 反应瓶中加入4.60g(10mmol)化合物(E ⁃5)㊁5.12g(80mmol)铜粉㊁0.23g(1.2mmol)邻菲罗啉和20mL 喹啉,在氮气保护及搅拌下,微波(800W)加热至190℃,反应3min,冷却,过滤,向滤液中加50mL 乙酸乙酯,用盐酸溶液洗去喹啉,收集有机层,用无水MgSO 4干燥,浓缩,经柱层析纯化得2.91g 浅黄色油状物(6),收率70.1%.1H NMR(400MHz,CDCl 3),δ:6.90(d,1H,J =8.8Hz,6′⁃ArH),6.60(d,1H,J =12.0Hz,CH),6.46(d,1H,J =8.8Hz,5′⁃ArH),6.45(s,2H,2,6⁃ArH),6.40(d,1H,J =12.0Hz,CH),4.66(m,1H,2′⁃CH),4.39(m,1H,3′⁃CH),3.75(s,3H,4′⁃OCH 3),3.62(s,3H,4⁃OCH 3),3.60(s,6H,3,5⁃OCH 3),1.25(m,12H,2×2′⁃CH 3,2×3′⁃CH 3);IR(KBr),~ν/cm -1:3428,3050,2973,2933,2836,1679,1581,1500,1459,1438,1376,1330,1295,1268,1240,1174,1130,1097,1039,1008,966,904;EI⁃MS,m /z :416(M +),374,332,317,303.1.2.6　Z ⁃3,4,4′,5⁃四甲氧基⁃2′,3′⁃二羟基二苯乙烯(CA 1)的合成　向装有干燥管㊁温度计和恒压滴液漏斗的150mL 三口烧瓶中加入4.16g(10mmol)化合物6和50mL CH 2Cl 2,再向恒压滴液漏斗中加入5mL CH 2Cl 2和4.1mL(40mmol)TiCl 4.冰盐浴冷却至-5℃,快速搅拌下滴加TiCl 4的CH 2Cl 2溶液,有大量白烟冒出,反应溶液很快由浅黄色变为深褐色,约20min 滴完,用TLC 监测反应进程.反应完全后,向反应瓶中加入60mL 水,搅拌,产生大量白烟,将所得深褐色液体转入分液漏斗,收集有机层,水层用CH 2Cl 2萃取数次,合并有机层,用饱和食盐水洗至近中性,有机层用无水Na 2SO 4干燥,减压蒸除溶剂后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)分离得浅黄色粘稠液体,用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶,得到2.11g 无色晶体(CA 1),收率63.5%,m.p.114~115℃(文献值[2]:113~115℃).1.2.7　E ⁃2⁃(3,4,5⁃三甲氧基苯基)⁃3⁃(2′,3′⁃二羟基⁃4′⁃甲氧基)丙烯酸(7)的合成　向装有干燥管㊁温度计和恒压滴液漏斗的150mL 三口烧瓶中加入4.60g(10mmol)化合物(E ⁃5)和50mL CH 2Cl 2,再向恒压滴液漏斗中加入5mL CH 2Cl 2和4.1mL(40mmol)TiCl 4.冰盐浴冷却至-5℃以下,搅拌下滴加TiCl 4的CH 2Cl 2溶液,约20min 滴完.反应完毕,向反应瓶中加入60mL 水,搅拌并转入分液漏斗,收集有机层,水层用乙酸乙酯萃取数次,合并有机层,用饱和食盐水洗至近中性,有机层用无水Na 2SO 4干燥,减压蒸除溶剂,所得黄色固体用丙酮/水重结晶,得2.74g 乳白色粉状固体(7),收率73.0%,5132　No.10　吕泽良等:天然产物Combretastatin A⁃1和Combretastatin B⁃1的合成6132高等学校化学学报 Vol.34　m.p.184~186℃.1H NMR(400MHz,CD3COCD3),δ:10.2~10.5(w,1H, COOH,D2O exchan⁃geable),8.27(s,1H,CH),7.92(s,1H,2′⁃OH,D2O exchangeable),7.82(s,1H,3′⁃OH,D2O ex⁃changeable),6.52(s,2H,2,6⁃ArH),6.28(d,1H,J=8.8Hz,6′⁃ArH),6.22(d,1H,J=8.8Hz, 5′⁃ArH),3.716~3.767(m,12H,3,4,5,4′⁃OCH3);IR(KBr),~ν/cm-1:3419,3001,2949,2835, 2627,1680,1589,1508,1461,1408,1282,1238,1188,1124,1095,1004,931,777,731,706,665, 530,467;EI⁃MS,m/z:376(M+),358,343,332,317;ESI⁃HRMS(C19H20NaO8计算值),m/z: 399.1050(399.1050)[M+Na]+.1.2.8　E⁃3,4,4′,5⁃四甲氧基⁃2′,3′⁃二羟基二苯乙烯(E⁃CA1)的合成　向装有回流冷凝管的50mL反应瓶中加入3.76g(10mmol)化合物(7)㊁5.12g(80mmol)铜粉㊁0.23g(1.2mmol)邻菲罗啉和20 mL喹啉,在氮气保护下,微波(800W)加热至190℃,搅拌反应3min,冷却,过滤,向滤液中加乙酸乙酯50mL,用盐酸溶液洗去喹啉,再用饱和食盐水洗至近中性,有机层用无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,经柱层析分离得透亮油状物,用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶,得到1.70g无色晶体E⁃CA1,收率51.1%,m.p.49~50℃(文献值[16]:48~50℃).1.2.9　3,4,4′,5⁃四甲氧基⁃2′,3′⁃二羟基二苯乙烷(CB1)的合成　将3.32g(10mmol)化合物E⁃CA1加入100mL反应瓶中,搅拌下用25mL甲醇使其溶解,再加入10%(质量分数)的Pd/C0.17g.通入氢气并置换数次,室温下搅拌反应24h.抽滤,滤饼用甲醇洗涤,回收Pd/C,滤液减压浓缩后经柱层析纯化得2.84g无色粘稠状物质[2](CB1),收率85.2%.1H NMR(400MHz,DMSO⁃d6),δ:8.44(s, 1H,3′⁃OH),8.29(s,1H,2′⁃OH),6.49(d,1H,J=8.4Hz,6′⁃ArH),6.48(s,2H,2,6⁃ArH),6.35 (d,1H,J=8.4Hz,5′⁃ArH),3.73(s,3H,4′⁃OCH3),3.72(s,6H,3,5⁃OCH3),3.60(s,3H,4⁃OCH3),2.72(s,4H, CH2CH2 );IR(KBr),~ν/cm-1:3784,3437,2999,2939,2839,2164,2006, 1705,1628,1591,1508,1460,1421,1329,1290,1238,1187,1126,1095,1005,972,922,829, 781,742,700;EI⁃MS,m/z:334(M+),302,282,264,254,241,223,212,197,181,167,153,138, 123,111,95,81,67,65,52;ESI⁃HRMS(C18H22NaO6计算值),m/z:357.1309(357.1309)[M+Na]+. 2　结果与讨论2.1　Perkin反应中的邻位取代效应与酚羟基的保护策略采用醛基邻位含有酚羟基的苯甲醛类化合物[如2,3⁃二羟基⁃4⁃甲氧基苯甲醛(2)]与取代苯乙酸类化合物[如3,4,5⁃三甲氧基苯乙酸(4)]在Ac2O及Et3N存在下发生Perkin反应得到3⁃芳基香豆素类化合物(8).上述过程可归因于羟基取代的邻位效应.采用乙酰化保护的底物2,3⁃二乙酰氧基⁃4⁃甲氧基苯甲醛与3,4,5⁃三甲基苯乙酸(4)反应,得到的仍然是3⁃芳基香豆素类化合物(8)[17](Scheme 2).Scheme2　Ortho substitutional effect leading to the formation of3⁃arylcoumarin 实验中,采用异丙基溴对2,3⁃二羟基⁃4⁃甲氧基⁃苯甲醛的邻二羟基进行保护,成功制得2,3⁃二异丙氧基⁃4⁃甲氧基苯甲醛(3);然后与化合物4发生Perkin反应主要得到所需的E⁃2⁃(3,4,5⁃三甲氧基苯基)⁃3⁃(2′,3′⁃二异丙氧基⁃4′⁃甲氧基)丙烯酸(E⁃5),同时生成少量的Z⁃式异构体(可通过分步沉淀的方法将其与化合物E⁃5分离,Z/E摩尔比例约为3∶7);随后,化合物E⁃5在Cu/1,10⁃phenanthroline/quinoline 条件下脱羧,得到Z ⁃3,4,4′,5⁃四甲氧基⁃2′,3′⁃二异丙氧基二苯乙烯(6),经TiCl 4/CH 2Cl 2催化进行脱保护反应,顺利地得到CA 1(见Scheme 1).另外,将化合物E ⁃5先脱去保护基可得E ⁃2⁃(3,4,5⁃三甲氧基苯基)⁃3⁃(2′,3′⁃二羟基⁃4′⁃甲氧基)丙烯酸(7),在脱羧反应中化合物7发生顺⁃反异构化反应,得到E ⁃3,4,4′,5⁃四甲氧基⁃2′,3′⁃二羟基二苯乙烯(E ⁃CA 1),以10%(质量分数)的钯碳为催化剂,在常温常压下对E ⁃CA 1进行催化氢化得到天然产物CB 1.值得一提的是,若以E ⁃CA 1和CB 1为制备目标,则无需进行E ⁃5和Z ⁃5的分离,可直接进行后续脱保护反应,因为化合物7无论顺㊁反构型,经脱羧反应均得到E ⁃CA 1,再经催化氢化得到CB 1.2.2　Perkin 法合成CA1中脱羧反应条件的优化及脱羧机理在基于Perkin 反应合成二苯乙烯类化合物的路线中,脱羧反应至关重要.传统的脱羧反应条件是Shepard 等[18]在1930年研究呋喃苯甲酸的脱羧反应时建立起来的,该方法是将反应底物溶解在有机碱喹啉中,在大大过量的铜粉催化及200℃以上高温下进行的,且反应时间较长.鉴于微波技术在现代有机合成领域得到广泛应用并取得良好的效果[19,20],本文采用微波技术进行化合物E ⁃5及化合物7的脱羧反应.以铜粉/喹啉为催化体系,以催化量的邻菲罗啉为配体,化合物E ⁃5在微波反应条件下,数分钟内即可完成脱羧反应得到Z ⁃3,4,4′,5⁃四甲氧基⁃2′,3′⁃二异丙氧基二苯乙烯(6).对于化合物7,发现其脱羧过程发生完全的双键异构化,得到反式构型的E ⁃3,4,4′,5⁃四甲氧基⁃2′,3′⁃二羟基二苯乙烯(E⁃CA 1).化合物7的脱羧⁃异构化反应机理如Scheme 3所示.Scheme 3　Proposed mechanism for decarboxylation⁃isomerization process of 2,3⁃diarylacrylic acid (7)进一步研究证实,若E ⁃2,3⁃二芳基丙烯酸底物中任一苯环的邻位和对位存在酚羟基,则脱羧的同时将发生完全异构化,从而只得到反式构型的二苯乙烯类化合物;而在其它情况下,可得到保持顺式构型的产物[21].并且,微波加热和常规加热条件下均表现出相同的脱羧反应选择性规律,只是微波反应的时间大大缩短(反应时间仅需3min).这可能是由于反应溶剂及底物均属极性分子,对微波的吸收能力强,容易处于相对高能区而导致反应活性显著提高[22].参　考　文　献[1]　Pettit G.R.,Singh S.B.,Hamel E.,Experientia ,1989,45(2),209 211[2]　Pettit G.R.,Singh S.B.,Niven M.L.,J.Nat.Prod.,1987,50(1),119 131[3]　Bui V.P.,Hudlicky T.,Hansen T.V.,Tetrahedron Lett.,2002,43,2839 2841[4]　Pettit G.R.,Combretastatin A⁃1Phosphate and Combretastatin B⁃1Phosphate Prodrugs ,EP 1278758B1,2011⁃05⁃107132　No.10　吕泽良等:天然产物Combretastatin A⁃1和Combretastatin B⁃1的合成8132高等学校化学学报 Vol.34　[5]　Pettit G.R.,Temple C.Jr.,Narayanan V.L.,Varma R.,Simpson M.J.,Boyd M.R.,Rener G.A.,Bansal N.,Anti⁃cancer DrugDesign,1995,10(4),299 309[6]　Hua J.,Sheng Y.,Pinney K.G.,Anticancer Res.,2003,23(2B),1433 1440[7]　Hill S.A.,Toze G.M.,Pettit G.R.,Anticancer Res.,2002,22(3),1453 1458[8]　Pettit G.R.,Lippert J.W.,Herald D.L.,Hamel E.,Pettit R.K.,J.Nat.Prod.,2000,63(7),969 974[9]　Orsini F.,Pelizzoni F.,Bellini B.,Carbohydrate Res.,1997,301,95 109[10]　Shirali A.,Sriram M.,Hall J.J.,J.Nat.Prod.,2009,72(3),414 421[11]　Odlo K.,Klaveness J.,Rongved P.,Tetrahedron Lett.,2006,47,1101 1103[12]　Gaukroger K.,Hadfield J.A.,Hepworth L.A.,.Chem.,2001,66,8135 8138[13]　Deng X.Z.,Huang S.,Wang Y.Q.,Fine Chemicals,2011,28(12),1240 1243(邓旭忠,黄顺,王岳群.精细化工,2011,28(12),1240 1243)[14]　Merz A.,Synthesis,1974,10,724 725[15]　Rapoport H.,Williams A.R.,Cisney M.E.,J.Am.Chem.Soc.,1950,72(7),1414 1421[16]　Pettit G.R.,Lippert J.W.Ⅲ.,Anti⁃Cancer Drug Design,2000,15,203 216[17]　Xiao C.F.,Zou Y.,Du J.L.,Sun H.Y.,Liu X.K.,mun.,2012,42(9),1243 1258[18]　Shepard A.F.,Wilson N.R.,Johnson J.R.,J.Am.Chem.Soc.,1930,52(5),2083 2090[19]　Wang W.,Li X.L.,Li R.,Zhang P.Z.,Chen H.,Chem.J.Chinese Universities,2012,33(5),958 963(王玮,李小六,李锐,张平竹,陈华.高等学校化学学报,2012,33(5),958 963)[20]　Gao F.,Wang Y.,Liu X.Y.,Chem.J.Chinese Universities,2011,32(3),678 682(高飞,王颖,刘小旸.高等学校化学学报,2011,32(3),678 682)[21]　Xiao C.F.,Sun H.Y.,Chen Y.,LüZ.L.,Zou Y.,Natural Product Research and Development,2010,22(4),548 552(肖春芬,孙洪宜,陈煜,吕泽良,邹永.天然产物研究与开发,2010,22(4),548 552)[22]　Xu J.X.,Progress in Chemistry,2007,19(5),700 712(许家喜.化学进展,2007,19(5),700 712)Synthesis of Natural Products Combretastatin A⁃1and Combretastatin B⁃1LÜZe⁃Liang1,2,3,HUANG Tong⁃Kun1,NI Qing⁃Chun4,XIAO Chun⁃Fen1,2,ZOU Yong1,2*(1.Guangzhou Institute of Chemistry,Chinese Academy of Sciences,Guangzhou510650,China;2.College of Chemistry and Chemical Engineering,University of Chinese Academy of Sciences,Beijing100049,China;3.College of Chemistry and Chemical Engineering,Qujing Normal University,Qujing655011,China;4.Guangzhou General Pharmaceutical Research Institute,Guangzhou510240,China)Abstract　A new synthetic protocol based on Perkin reaction for access to the antivascular and antitumor natu⁃ral products combretastatin A⁃1(CA1)and combretastatin B⁃1(CB1)was developed.Starting from2,3,4⁃tri⁃hydroxybenzaldehyde(1),2,3⁃dihydroxy⁃4⁃methoxybenzaldehyde(2)could be readily obtained via monom⁃ethylation,subsequent protection reaction was performed to afford the catechol protected intermediate2,3⁃dii⁃sopropyloxy⁃4⁃methoxybenzylaldehyde(3).Perkin condensation between compound3and3,4,5⁃trimethoxy⁃phenylacetic acid(4)gave E⁃2⁃(3,4,5⁃trimethoxyphenyl)⁃3⁃(2′,3′⁃diisopropyloxy⁃4′⁃methoxybenzyl)acrylic acid(E⁃5)which underwent a decarboxylation reaction to afford Z⁃2′,3′⁃diiso⁃propyloxy⁃3,4,4′,5⁃tetrame⁃thoxystilbene(6),and CA1could then be obtained by deprotection reaction.In addition,E⁃2⁃(3,4,5⁃trime⁃thoxyphenyl)⁃3⁃(2′,3′⁃dihydroxy⁃4′⁃methoxybenzyl)acrylic acid(7)could be obtained by deprotection reac⁃tion,followed by a decarboxylation⁃isomerization reaction to afford E⁃combretastatinA⁃1(E⁃CA1).Finally, CB1could be obtained via catalytic hydrogenation.Keywords　Perkin reaction;Combretastatin A⁃1;Combretastatin B⁃1;Antitumor(Ed.:P,H,N,K)。

重要天然产物及其合成研究

重要天然产物及其合成研究天然产物一直以来都是药物和化学品行业的重要来源，它们甚至能够对人类健康和环境产生深远的影响。

许多重要的药物、植物提取物以及有机合成分子都源于天然产物。

本文将介绍一些重要的天然产物及其合成研究进展，这些天然产物包括：阿司匹林、紫杉醇、六氢大戟类化合物、酮环桑叶素和狄伐麦汀。

阿司匹林阿司匹林是一种非甾体抗炎药，它可用于镇痛、退烧和消炎等多种临床用途。

阿司匹林源于柳树皮层提取物，最早由德国药剂师费利克斯·霍夫曼在19世纪末发现。

霍夫曼利用水提取柳树皮层粗品，经过酸碱极性分离和乙酰化反应，最终合成了阿司匹林。

如今，人们可以通过化学合成来制备阿司匹林，绝大多数的阿司匹林都是通过这种方法合成得到。

然而，基于天然植物提取物的药物研究仍然是一项重要的领域，研究者们在探索植物资源中可能存在的新型有机化合物和药效活性，以期望开发出更具靶向性和治疗效果的天然药物。

紫杉醇紫杉醇是一种在癌症治疗中广泛使用的天然产物，广泛应用于治疗乳腺癌、卵巢癌和其他恶性肿瘤。

它是由美洲云杉中提取的二萜类化合物，由于其抗癌活性以及其结构复杂性，紫杉醇一直是天然产物合成领域的重要研究对象。

紫杉醇合成具有挑战性，因为其结构中包含一个高度不稳定的环状乳头状结构。

许多实验室都开展了紫杉醇的合成研究，研究人员们通过组合化学合成和天然植物提取物的方式，方便地制备出了大量的紫杉醇结构类似物。

这些类似物包括纳鲁鲁三内酯和凯特多基尤金，都相信它能够发挥类似于紫杉醇的抗癌效果。

六氢大戟类化合物六氢大戟类化合物是一类从野猪大戟平常提取的二萜类天然产物，主要用于治疗白血病、结直肠癌和罕见的巨细胞肿瘤综合征，能够因其丰富的芳香族环和许多其他分子特性而表现出多用途的药物作用。

这些大戟类天然化合物中的六氢大戟相对更少见，因此它的生产和开发研究经常受到困难。

一些科学家已经尝试了合成一些六氢大戟的类似物，但是由于结构的复杂性和脆弱性，合成过程相对困难，因此对于六氢大戟类天然化合物的研究仍然是一个强烈的关注点。

棉酚及其衍生物合成途径的研究进展

棉酚及其衍生物合成途径的研究进展张程程;吴燕民;唐益雄【摘要】Gossypol,one kind of sesquiterpene phytoalxins,which is synthesized in pigment glands of cotton outer tissues such as root and seed,has been widely applied in medical,industrial and agricultural areas.Recently,studies on biosynthesis of gossypol and its derivatives have made a great progress and many key enzymes have been cloned and characterized.It is of significance to understand the biosynthetic pathway and to mannually control gossypol content with genetic modification.This paper reviews the researh progress in biosynthetic parthway of gossypol,its derivatives,and relative key enzymes;prospects the application of gossypol in all fields.%棉酚作为一种倍半萜烯类植物抗菌素广泛存在于棉花的根、种子等表皮组织的色素腺体里。

该化合物已在医药、工业和农业等领域得到广泛应用。

近来对棉酚及其衍生物合成途径的研究日趋深入,许多关键酶基因已得到克隆和分析。

掌握棉酚及其衍生物的生物合成途径,并试图通过基因工程改造的方法来控制植物体棉酚的合成具有重要意义。

丹酚酸B提取物的制备方法[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.07.16C N 103923042A (21)申请号 201310014243.6(22)申请日 2013.01.15C07D 307/86(2006.01)(71)申请人天津天士力现代中药资源有限公司地址300410 天津市北辰区淮河道与汀江西路交口天之骄园区法务中心知识产权部(72)发明人黄松范开郝士海刘岩(74)专利代理机构北京华科联合专利事务所(普通合伙) 11130代理人王为(54)发明名称丹酚酸B 提取物的制备方法(57)摘要本发明公开了一种丹酚酸B 提取物的制备方法，所述方法包括如下步骤：（1）取丹参药材，加入PH 值为2-8，含醇量为30-60%的乙醇溶液进行提取，得提取液；（2）提取液浓缩，得浓缩液，降温；（3）浓缩液酸沉，低温静置，固液分离，得液体；（4）柱层析法分离、纯化丹酚酸B ；（5）浓缩、干燥，得丹酚酸B 提取物。

(51)Int.Cl.权利要求书2页说明书7页附图1页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页说明书7页附图1页(10)申请公布号CN 103923042 A1.一种丹酚酸B提取物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：（1）取丹参药材，加入PH值为2-8，含醇量为30-60%的乙醇溶液进行提取，得提取液；（2）提取液浓缩，得浓缩液，降温；（3）浓缩液酸沉，低温静置，固液分离，得液体；（4）柱层析法分离、纯化丹酚酸B；（5）浓缩、干燥，得丹酚酸B提取物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的丹参选自丹参根或根茎或根与根茎任何比例混合物或湿品或干品或饮片或颗粒或粉末。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中提取液浓缩，在60±5℃时比重为0.80-1.20时，得浓缩液，然后将浓缩液降温处理至0-40℃。

鲜苎麻叶中总酚酸提取工艺研究

光度值扣除不加显色剂的空白样的吸光度值。将
测定的吸光度值Ｙ代入线性回归方程Ｙ一
１．０８７２６ｘ＋００２．３３计算得出总酚酸测得值Ｘ
采用Ｆｌ－ｉａｅ光光度法测定其总酚ｏｉＣｏｉｕ分ｎｃｌ酸的含量［。测定步骤：分别精确量取各稀释液８］溶液０５于１ｍｌ量瓶中，各加入６蒸馏．ｍｌ０容ｍｌ水，以及０５福林试剂，再各加入０７ｍｌ．ｍｌ．５２ＮａＣ溶液，用水定容至刻度，混匀，Ｏ。Ｏ。４ ℃水浴４ｍｉ，冷却后用水补至刻度，在Ｏ０ｎ７５ｍ处测定吸光度。并做随行空白。同时为５ｎ
１６世纪就有记载。我国民间用煎剂治疗感冒发
的进一步开发利用提供科学依据。
１材料与仪器
新鲜苎麻叶，剪成１ｃ大小的碎片，低～２ｍ温避光保存，备用；ＮａＯＨ溶液，临用前通氮气饱和；ＡＢ８大孔吸附树脂；ＪＥ５Ｓ闪式－ＨＢ一０提取器（南金鼎科技）ＭＦ３０（南金鼎河；Ｊ一２河科技）ＲＥＯＬ；ＦＥＺＮＥＰＵＳ６型冷冻干燥系统（国ＬＣＮＣ公司）Ｄ —０大容量离心美ＡＢＯＯ；Ｌ４４
２方法
２１提取分离．
还含有原儿茶酸、野漆树苷、芸香苷等酚酸类等抗氧化活性物质［］因此有望作为根的代用６，品，并在抗衰老等方面有进一步的开发和利用的

濒危植物金毛狗的化学成分及其药理活性研究进展_徐家星

收稿日期：2011-10-20接受日期：2011-12-06基金项目：国家自然科学基金项目（31070288，31161140345）、中央民族大学“985工程”项目（MUC985-9，MUC98506-01000101）；教育部、国家外专局高等学校学科创新引智计划项目（B08044）*通讯作者Tel ：86-10-68930381；E-mail ：chunlinlong@hotmail．com天然产物研究与开发Nat Prod Res Dev 2012，24：134-140文章编号：1001-6880（2012）Suppl-0134-07濒危植物金毛狗的化学成分及其药理活性研究进展徐家星1，2，王业玲1，王建军1，唐雯1，2，陈丽娟2，龙春林1*1中央民族大学，北京100081；2云南农业大学，昆明650201摘要：本文综述了我国不同民族对濒危药用植物金毛狗的传统用途，介绍了从金毛狗中分离得到的蕨素类、萜类、甾体、黄酮类、芳香族、吡喃酮类等化学成分，并探讨了其在止血、抑菌、防治骨质疏松、抗癌、保肝等方面的药理活性，为更好地保护以及合理开发利用该濒危植物提供理论依据。

关键词：金毛狗；传统用途；化学成分；药理活性中图分类号：R284.2；R282．71文献标识码：AChemical Constituents of Cibotium baromatz and Their BioactivitiesXU Jia-xing 1，2，WANG Ye-ling 1，WANG Jian-jun 1，TANG Wen 1，2，CHEN Li-juan 2，LONG Chun-lin 1*1Minzu University of China ，Beijing 100081，China ；2Yunnan Agricultural University ，Kunming 650201，ChinaAbstract ：The present paper reviewed the traditional uses among different ethnic groups in China ，chemical constituents and pharmacological activities of an endangered plant species ，Cibotium barometz （L．）J．Sm．．According to previous re-ports ，pterosins ，terpenoids ，sterides ，flavones ，glucosides ，aromatic ，and pyrone compounds had been isolated from C．barometz ．The pharmacological effects ，such as stanch bleeding ，bacteriostasis ，osteoporosis treatment ，anticancer ，and hepatoprotective ，were also summarized in this paper．A suggestion for conserving and sustainably using this endangered plant species ，C．baromatz ，were proposed．Such information provides theoretical evidences for the conservation and devel-opment of C．baromatz．Key words ：Cibotium barometz ；Traditional uses ；Chemical compounds ；Pharmacological effects金毛狗Cibotium barometz （L．）J．Sm．为蚌壳蕨科Dicksoniaceae 金毛狗属Cibotium Kaulf．植物。

绵马酚类化合物及其在制备抗耐药菌药物中的用途[发明专利]

(10)申请公布号 CN 102464578 A(43)申请公布日 2012.05.23C N 102464578 A *CN102464578A*(21)申请号 201010544163.8(22)申请日 2010.11.15C07C 49/84(2006.01)C07C 45/79(2006.01)A61K 31/12(2006.01)A61P 31/04(2006.01)(71)申请人复旦大学地址200433 上海市杨浦区邯郸路220号(72)发明人穆青王玮曾祎含西蒙.吉本斯卡迪者奥斯曼(74)专利代理机构上海元一成知识产权代理事务所(普通合伙) 31268代理人吴桂琴(54)发明名称绵马酚类化合物及其在制备抗耐药菌药物中的用途(57)摘要本发明属于药学领域，涉及绵马酚类化合物及其抑制多药耐药金黄葡萄球菌活性的用途。

本发明从金丝桃科植物金丝桃中提取分离到绵马酚类具有抗耐药菌活性的化合物,它们的结构鉴定为式I 所示化合物aspidinolC 和D ，本发明所述的化合物aspidinolC 和D ，经抑菌实验表明，对于六种不同机制的耐药菌株都有一定的抑制作用。

其中对具有耐氟喹诺酮类外泵蛋白NorA 的金葡菌株SA-1199B 的活性均强于对照药物诺氟沙星，本发明所述的化合物可用于制备抗菌药物制剂。

其中，R 代表低级烷基：1到5个碳的直链或支链烷基，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基。

(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书4页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 4 页1/1页1.具有如下结构通式的绵马酚类化合物，其中，R 代表低级烷基：1到5个碳的直链或支链烷基，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基；所述化合物其结构中：苯环的1位为酰基取代，2位为羟基取代并与1位羰基形成分子内氢键，3位甲基取代，4位甲氧基取代，5位无取代，6位为游离羟基取代。

一种天然产物黄绵马酸BB的全合成新方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810822622.0(22)申请日 2018.07.23(71)申请人中国药科大学地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大道639号(72)发明人徐进宜　孙翃昊　裘杨溢　李文龙　秦帅　钟磊　叶连宝　沈志滨　唐春萍　(51)Int.Cl.C07C 46/00(2006.01)C07C 50/38(2006.01)C07C 45/45(2006.01)C07C 49/825(2006.01)C07C 46/06(2006.01)C07C 45/00(2006.01)C07C 47/565(2006.01)C07C 37/11(2006.01)C07C 39/10(2006.01) (54)发明名称一种天然产物黄绵马酸BB的全合成新方法(57)摘要本发明涉及一种天然产物黄绵马酸BB的全合成新方法，属于有机化学技术领域。

本发明从经济易得的间苯三酚出发合成了双酰化的间苯三酚，再经碘甲烷对碳环进行双甲基化，脱除单分子酰基得到中间体3；以间苯三酚为原料，经甲酰化得到醛基间苯三酚，还原醛基为甲基，再经酰化得到中间体6；上述两个片段通过Eschenmoser ′s salt拼合得到黄绵马酸BB。

该法以42％的总收率提升了黄绵马酸BB的全合成产率，原料经济易得，操作简单，收率较高，适合放大生产，可为其生物活性研究提供大量原料。

权利要求书1页说明书4页CN 108997099 A 2018.12.14C N 108997099A1.一种黄绵马酸BB的合成方法，其特征是：以间苯三酚为原料，经双酰化得到2’，4’，6’-三羟基-3’-丁酰基苯丁酮，甲基化后得到4，4-二甲基-3，5-二羟基-2，6-二丁酰基-2，5-环己二烯酮，在酸作用下单脱丁酰基得到4，4-二甲基-3，5-二羟基-2-丁酰基-2，5-环己二烯酮，以间苯三酚为原料，经Vilsmeier -Haaucf反应得到2，4，6-三羟基苯甲醛，再经Clemmensen还原得到2-甲基间苯三酚，经Friedel -Crafts酰化得到2’，4’，6’-三羟基-3’-甲基苯丁酮，4，4-二甲基-3，5-二羟基-2-丁酰基-2，5-环己二烯酮与2’，4’，6’-三羟基-3’-甲基苯丁酮经N，N -二甲基亚甲基碘化铵拼合得到黄绵马酸BB。

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文章编号：1001 -8689(2019)01-0079-04天然产物绵马酚B 的合成研究滕星星古金华王媛媛石培琪叶连宝*(广东药科大学药物化学教研室，广州510006)摘要：目的优化绵马酚B 的合成工艺。

方法以2,4,6-三軽基甲苯为原料，经过傅克酰基化反应，异丁酸保护，甲基化, 最后去保护制得目标化合物绵马酚B,经'HNMR 、"CNMR 和质谱鉴定化合物结构。

结果成功制备绵马酚B,产率为17.6%。

结论本合成工艺降低了实验难度，提高了目标化合物的收率。

对于合成此类天然产物提供了更多的选择。

关键词：绵马酚B ；合成；傅克反应中图分类号：R978 文献标志码：ASynthesis of natural product aspidinol BTeng Xing-xing, Gu Jin-hua, Wang Yuan-yuan, Shi Pei-qi and Ye Lian-bao(Department of Medicinal Chemistry, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006)Abstract Objective To optimize the synthetic route of aspidinol B. Methods The aspidinol B was synthesized using 2,4,6-tri h ydroxy t o 1 u ene as the raw material, through Friedel-Crafts acylation, protection of sobutyric acid, methylation, and deprotection. The structure of the target compound was confinned by *H NMR, 13C NMR and MS. Results The aspidinol B was prepared successfully with the yield of 17.6%. Conclusion Compared with the previous route, this route reduces the experimental difficulty and improves the yield of the target compound. This provides a more diverse basis for the synthesis of such natural products and facilitates subsequent activity studies.Key words Aspidinol B; Synthesis; Friedel-crafts reaction; EDCI绵马酚B(aspidinol B)又名三叉蕨酚，是一种间苯三酚类化合物，主要分布于鳞毛蕨科(Dryopteridaceae)> 鳞毛蕨属{Dryopteris Adan s on)的粗茎鱗毛蕨(Dryop 花ris crassirhizoma Nakai)和绵马贯众{Dryoperidis crassirhizomatis Rhizoma)的根茎中，是这两种植物的特征化学成分⑴，结构如图1所示。

现代药理学研究表明，绵马酚B 对白念珠菌，金黄色葡萄球菌，枯草芽范杆菌，大肠埃希菌等都有着显著抗菌活性3】，对人类口腔表皮样癌细胞有选择性活性⑷，有抗氧化作用［"】，甚至可能成为治疗癌症的图1绵马酚B 的化学结构式Fig. 1 Chemical structure of aspidinol B前沿药物。

目前报道中，有关于绵马酚提取方法很多，但仍存在缺陷，且目前尚未有行之有效的解决方法。

例如，Toledano 工作组⑴表明提取时会发生大分子的收稿日期：2018-04-02基金项目：广东省科技厅广东省应用型科技研发专项(No. 2015B020234009)作者简介：滕星星，女，生于1993年，在读硕士研究生，主要从事抗真菌活性化合物研究，E-mail: 594149597@.通讯作者，E-mail: yelb7909@.再聚合与自缩合现象。

天然产物的合成早已成为如今合成化学家的重点趋势，但关于绵马酚B 的合成文献却寥寥无几。

本实验室对早期Riedl 的合成路线进行研究，对部分合成路线进行了改进冈。

为了避免酚羟基在后续反应过程中被氧化，原工艺采用节基对酚羟基进行保护。

考虑到节基的毒性较大，本研究改用乙基碳化二亚胺/二甲基氨基毗嗽EDCI/DMAP)作为偶联剂保护酚疑基。

首先采用了文献中的乙酸对羟基进行酯化(产率：43.71%),但后期实验发现异丁酸产率更高，故得到2-丁酰基-5-径基-4-甲基间苯二甲酸二异丙酯(3)切。

化合物(3)在碳酸钾的催化下与硫酸二甲酯反应约12h 即可得至U2-丁酰基-5-甲氧基-4-甲基间苯二甲酸二异丙酯(4),最后化合物(4)在碱性条件下水解成绵马酚B,总产率17.6%。

与原路线中以2,4,6-三轻基甲苯为原料，经过傅克酰基化在2-甲基-间苯三酚(1)5位上加入丁酰基(产率44.64%),茱基氯保护酚轻基(产率：22.13%),硫酸二甲酯使耗基甲基化(产率：90.41%),最后用氢气脱保护(产率：51.62%)相比，改进后的路线操作简单，反应时间更短，总收率更高，更加环保，合成路线如图2所示，绵马酚B 结构经鉴定与文献上描述一致"川。

1实验部分1.1主要仪器与试剂RV8V-C 旋转蒸发仪(德国IKA 仪器公司)；电热真空干燥箱(天津市华北实验仪器有限公司)；XR6A显微熔点仪(上海精密仪器厂)；Bruker Plus 400核磁共振波谱仪(日本日立公司)；Quadrupoleu/MS 型质谱仪(美国Perkin Elmer 公司)；Avance III 400MHz 核磁共振仪(CDCI3为溶剂，瑞士Bruker 公司)。

实验所用试剂均为分析纯，购于广州化学试剂厂。

1.2实验步骤1.2.1化合物2的合成将 2,4,6-三轻基甲苯 3.50g(0.0250mol)置于250mL三口烧瓶中，加入二硫化碳16.OmL 搅拌均匀后缓慢加入无水三氯化铝粉末10.0g(0.0750mol),随后在常温下沿瓶壁加入硝基苯9.40mL,加热回流0.5h 后，将2.90g(0.0280mol) 丁酰氯以及无水硝基苯1.60mL加入滴液漏斗中，于回流状态下缓慢滴入两者混合液，继续回流约1.5h 后至反应完全冷却至室温，在搅拌下倾入盐酸冰水(浓盐酸15.OmL,冰95.0g)中水解20min,改为蒸憾装置加热用水蒸气蒸憎除去二硫化碳，趁热过滤，将滤液反复加热骤冷，析出浅黄色细针状结晶，合并所得结晶干燥后称重2.34g,产率44.64%。

熔点 162~165°Co 'H NMR(400MHz,CDC13) 5(ppm)6.11(s, 1H), 2.34(t, J=7.4Hz, 2H),2.16(s, 3H), 1.71(h, J=7.4Hz, 2H), 0.83(t, J=7.3Hz, 3H)… l3C NMR(100MHz, CDC1,) 8(ppm) 205.76(s),I63.18(s), 159.95(s), 158.76(s), 110.43(s), 105.84(s), 100.68(s), 46.30(s), 17.92(s), 13.73(s), 7.58(s)。

EI MS: 212.56 [M+H]\ 元素分析C n H 14O 4(210.23):实测值(计算值)，%： C 62.89(62.85); H 6.69(6.71); O30.42(30.44)o1.2.2化合物3的合成将 6.00g(0.02 86mol)化合物 2,异丁酸5.33mL(0.0572mol), DMAP 0.342g(0.00280mol)溶于80.OmL THF,在-5°C 下搅拌冷却；另取EDCI( 16.4g,0.0860mol)溶于30.OmL 的10%NaO H 溶液中搅拌均图2绵马酚B 的优化全合成方法Fig. 2 The optimized synthetic method of aspidinolB匀，取80.0mL DCM进行萃取，然后将下层有机层滴加到上述溶液中去，保持零下温度持续反应3h,加水(l.OOmL)淬灭反应，30°C减压蒸馅除去大部分THF,加水和DCM并用浓盐酸滴加到溶液中搅拌均匀将水层调至弱酸性，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，将萃取液制砂，洗脫剂为乙酸乙酯/石油瞇(体积比1:20)进行柱层析分离，得黄色油状物6.36g,产率64.36%o'H NMR(400MHz,CDC1,)S(ppm)6.18(s, 1H),5.45(t,J=2.4Hz,2H),4.73(d,J=2.1Hz,2H),2.56(d,■/=6.5,2.7Hz,2H),2.32~2.28(m,5H),1.76-1.58(m,2H), 1.19(dd,J=6.8Hz,1.3Hz,12H),0.92(t,J=7.5Hz,3H)。

l3C NMR(100MHz,CDC13)5(ppm)205.67(s),158.18(s), 155.93(d,J=14.6Hz),153.67(s),120.49(s),105.20(s), 97.48(s),90.39(s),55.78(s),46.56(s),30.06(s),21.83(s), 17.60(s),13.92(s),9.24(s).EI-MS:351.32[M+H]+。

元素分析C19H26O6(350.17)：实测值(计算值)，%：C, 65.17(65.13);H,7.53(7.48);0,27.30(27.39)»1.2.3化合物4的合成将5.00g(0.0144mol)化合物3溶于100mL丙酮，在常温条件下,加入硫酸二甲酯3.64g(0.0288mol),碳酸钾3.98g(0.0572mol),氮气保护，回流，反应12h后冷却，过滤除去白色钾盐，并用丙酮洗涤，减压条件下除去丙酮得黄色油状物5.13g,产率98.64%o'HNMR(400MHz, CDC13)5(ppm) 6.34(s,1H), 5.67(t,7=2.1Hz,2H), 4.89(d,J=2.1Hz,2H),3.57(s,3H),2.78~2.46(m,2H), 2.25(t,J=7.4Hz,2H),2.21(s,3H),1.46(h,J=7.6Hz,2H), 1.45(dd,J=6.9Hz,1.6Hz,12H),0.68(t,J=7.6Hz,3H)。