药物化学 非甾体抗炎药 邻氨基苯甲酸类

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氟比洛芬与舒洛芬 250
氟比洛芬
舒洛芬
他们的消炎痛作用比布洛芬要强，这是近年来，临床上用得比 较多，疗效比较好的α-芳基丙酸类抗炎药物，对于α-芳基丙酸 类药物不管他取代什么样的芳环，都是一个2位芳基取代的丙酸， 这样就引入了一个手性的碳原子，它有2个光学活性异构体， 一个是S构型（+），一个是R构型的（-）左旋体，通常S构型 右旋体比R构型的左旋体要强得多，如布洛芬S构型活性比R构 型强28倍，萘普生S构型比R构型活性强35倍。。 http://www.klcol.cn 38
布洛芬
251
化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯 丙酸。 有一对对应异构体，S异构体活性要比R异构体 活性要强28倍，但它不是以单纯的光学活性上市， 在体内R异构体可以转化为异构体，临床上α-芳 基丙酸类药物，只有布洛芬以外消旋体上市的， 大部分药物是以光学异构体上市的。
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非甾体抗炎药分类
非甾体抗炎药主要分为这几类： 一、吡唑烷二酮类 羟布宗 二、邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸 三、芳基烷酸类 布洛芬 1。芳基乙酸类 （1）吲哚乙酸类 吲哚美辛（2）其他类 2。芳基丙酸类 四、1，2-苯并噻嗪类 吡罗昔康
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萘普生 252
化学名：甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，它是以S构 型光学活性上市的，右旋体成为药，它有与布 洛芬相似的化学性质。
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酮洛芬与非诺洛芬 250
酮洛芬
非诺洛芬
酮洛芬是一个间位引入一个苯甲酰基的苯丙酸。 非诺洛芬，也是在间位引入一个苯氧基。
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小结 我们讲了解热镇痛药和非甾体抗炎药，解热镇 痛药是以解热镇痛作用为主，也有抗炎作用， 其中除了苯胺类药物有抗炎作用外，水杨酸类 和吡唑烷酮类药物都有抗炎作用，这类药物也 就是解热镇痛为主体药物和抗炎为主的药物， 结构类型有一些差别，这些结构类型中都有一 个酸性的基团，它主要是和环氧合酶相作用的。
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吲哚美辛(Indometacin)
246
化学名：1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基 -1H-吲哚-3-乙酸。消炎痛。
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吲哚美辛的发现
5-羟色胺（5HT）是炎症的化学致痛物质， 他的来活与色氨酸有关，因此对300多个吲哚 类衍生物中得到了吲哚美辛（其实并不抗 5HT ）。 消炎痛的发现也并不偶然，它不过是我们 大量抗炎研究工作的必然酬报罢了。 沈宗瀛
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羟基保泰松的发现
保泰松 242
羟布宗 243
1961年，发现保泰松的体内代谢产物，有消炎抗风湿作 用，毒性低，副作用小。
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羟基保泰松与安乃近比较
羟布宗 243
安乃近 242
保泰松（吡唑二酮）， 4位有丁基取代，旁边有两个吸 电子基团（酮基），所以带有酸性（4-H）。安乃静 （吡唑酮）。
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芳基乙酸类
双氯芬酸钠 248
芬布芬( fenbufen)248
带有一个苯基，连有一个乙酸，称为芳基乙酸。芬布 芬没有芳基乙酸的结构，但他在体内代谢后生成芳基 乙酸，他代谢产生联苯乙酸而发挥作用，是一个长效 药物，他的胃肠道的副作用相对来说也比较小，双氯 芬酸钠在体内的解热镇痛抗炎作用都比阿司匹林要强 25-50倍。 http://www.klcol.cn 31
非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents(Drugs) 非甾体抗炎药有解热，镇痛，抗炎作用，但 以抗炎作用为主，临床上用于风湿性，类风湿 性关节炎，红斑狼疮等症的治疗。
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体内四烯酸代谢途径
一种是环氧合酶的代谢途径，生成前列腺素，一 种是脂氧合酶的代谢途径，产生白三烯类的物质， 白三烯类的物质也是制炎物质，长时间的用非甾 体抗炎药以后，使环氧合酶得到抑制，它会代谢 性地补偿，使得脂氧合酶的活性升高，就会产生 过多的白三烯类物质，也会产生炎症，因此，开 发环氧酶和脂氧酶双重抑制剂是开发非甾体抗炎 药的发展方向之一。
依托度酸
248
有一个吲哚环，1985年在英国上市的，对风湿 性关节炎的治疗效果比阿司匹、舒林酸更有效， 在炎症部位能选择性地抑制前列腺素的全物合 成，副作用比较小，通常用于风湿性，类风湿 性骨关节炎的治疗 。 http://www.klcol.cn 29
三、芳基烷酸类
可以分为芳基乙酸类和α-芳基丙酸类， 其中α-芳基丙酸类是近几十年发展最快的 一类药物 。
吡罗昔康 254
化学名：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2苯并 噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，又名炎痛喜康。
有一个烯醇式噻嗪上有烯醇式（酸性结构），相当于 1个酚羟基，所以它与三氯化铁显红颜色。这类药物中 第一个用于临床的，是可逆的环氧合脂的抑制剂。
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羟基保泰松鉴别
用间接的仲氮化偶合反应：酸水解后重排，呈芳伯氨反 应。与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与β萘酚 偶合生成橙色沉淀。
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保泰松的构效关系
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保泰松的体内代谢
走羟布宗路线，就只有一条，肝肾负担最小，毒 作用就最小。
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羟基保泰松的发现
安替比林 242
氨基比林 242
是从安替比林开始（合成奎宁中意外得到），引入二甲 氨基得到氨基比林，因毒性大而被淘汰。
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羟基保泰松的发现
氨基比林
保泰松 242
1946年，多增加了一个苯基，解热镇痛作用弱，而抗炎 作用强。毒副作用较大。
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甲芬那酸的发现
阿斯匹林
甲芬那酸
阿斯匹林通过生物电子等排代换而来。
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生物电子等排（体）
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甲芬那酸的代谢
有羧基就有阿斯匹林类似的特点，有甲基（3`-甲基） 就可以被氧化，先成羟基再成羧基。也可能先结合葡萄 糖醛酸，再被氧化，也可能是先被氧化再结合。
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一、吡唑酮类 242
安替比林
氨基比林
吡唑酮：有甲基、苯基、酮羰基，有两个个N原 子的五元环，是研究喹啉中得到的一个产物，用 于高烧退烧和镇痛作用，但会产生过敏反应，对 造血系统有一定的影响。为增强它的镇痛活性， 在4位引入一个二甲氨基，镇痛作用增强，得到了 http://www.klcol.cn 氨基吡啉，但其水溶性不好，影响使用。 4
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二、邻氨基苯甲酸类
甲芬那酸 甲氯芬那酸 氯芬那酸
氟芬那酸
这类药物的副作用较多，主要是胃肠道副作用， 如恶心，呕吐，腹泻，食欲不振，粒细胞缺乏症 等，在临床上这类药物也很少使用。 http://www.klcol.cn 16
二、邻氨基苯甲酸类
甲芬那酸
化学名：N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸。
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吲哚美辛的鉴别(吲哚类的鉴别)
本品在氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反 应，呈紫色. 与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变 黄色。
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吲哚美辛的作用
强力的镇痛消炎药。药效为保泰松的25倍，解 热作用强于阿斯匹林和扑热息痛。镇痛作用 为阿斯匹林的10倍。 治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重。
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美洛昔康、依索昔康、替诺昔康咐254
美洛昔康
依索昔康
噻吩昔康
美洛昔康是一个甲基噻唑。依索昔康是甲基异恶唑， 替诺昔康是把苯环换成了芳香杂环。美洛昔康对环氧 酶-2的选择性比较强，噻吩昔康对环氧合酶和脂氧合 酶产生双重抑制，这是非甾体抗炎药的发展方向。 41 http://www.klcol.cn
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布洛芬与萘普生
布洛芬
251
萘普生 252
布洛芬是一个对异丁基团苯丙酸的化合物，化的发现 使非甾体抗炎药有了突破性的进展，其消炎镇静作用 强，对肝脏、肾和造血系统没有明显的影响，胃肠道 副作用低，过去被推荐为优秀的抗风湿药物，在这之 后又发现了萘普生，引入一个萘环，萘环上引入一个 丙酸基团。 http://www.klcol.cn 34
四、苯并噻嗪类
吡罗昔康 254
舒多昔康 254
是昔康类的药物（Oxicams），一类新型的非甾体抗炎 药，半衰期较长，作用较持久，副作用小，适用于类风 湿性关节炎、风湿性关节炎的治疗、骨关节炎及痛风等 的治疗。铡链上，吡罗昔康中是吡啶，舒多昔康是噻唑 类。
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安乃近 242
为了解决氨基吡啉的水溶性，引入一个甲基磺 酸钠盐，得安乃近，其水溶性好，可以做成注射 剂，解热镇痛效果好，但会造成粒细胞的缺乏症。
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安替比林、氨基比林、安乃近的比较 242
安替比林
氨基比林
安乃近
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3，5-吡唑烷二酮
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42
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43
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27
齐多美辛与舒林酸
246
齐多美辛
舒林酸
在吲哚美辛的基础上，把苯甲酰对位上的氯原子换成叠N基团 以后，得到齐多美辛，他的抗炎作用比吲哚美辛要强，毒性比较 低，还有一种修饰是把原来的N原子的酰胺基团换成C=C双键， 同时在这个C=C双键苯环的对位，改成甲硫砜基，这是一个前药 （舒林酸）。 http://www.klcol.cn 28
双氯芬酸钠 248
化学名：2-[（2，6-二氯苯基）氨基]苯乙酸钠 盐，又名双氯灭痛。
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芳基丙酸类
他是在芳基乙酸类的基础上发展起来的，在乙酸基的 α位引入甲基后，不但消炎镇痛作用增强，且毒性也 有所降低，为临床常用的消炎镇痛药，也是近年来发 展很快，进展较大的一类非甾体抗炎药，最早上市的 是布洛芬。
1946年，发现了3，5-吡唑烷二酮类药物--保泰 松。 1961年发现，保泰松在体内代谢后，氧化产生 羟基的化合物，又称为羟基保泰松。
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羟基保泰松 (Oxyphenbutazone)243
化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷 二酮。 为什么叫吡唑烷？(两个N，没有双键)
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吲哚乙酸类
这类药物的研究主要来源于5-羟色胺，最早时 期，人们认为5-羟色胺是炎症的主要介质之一， 5-羟色胺在体内代谢是由吲哚乙酸代谢来的，因 此对吲哚乙酸类衍生物进行研究，从300多个吲 哚类衍生物中发现了吲哚美辛，这是一个高效的 消炎针镇痛药，用于治疗风湿性和类风湿性关节 炎。
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吲哚美辛的代谢
去甲基主要是在甲氧基上脱去了一个甲基，生成一个 酚羟基，去酰基是在酰胺部分，酰基去除。容易与强 酸或强碱作用，水解，生成对氯苯甲酸和吲哚乙酸。
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吲哚美辛的合成(Fischer吲哚合成)
甲基醚的苯胺,1.做成肼(重氮化)；2.氨基保护 (为什么要保护);3.上对氯苯甲酰;4.去保护(水 解);5.关环.