非甾体抗炎药资料

第一节 非甾体抗炎药
的作用机制
一、炎症的机制
发炎是机体对感染等刺激的一种防御体制，主要 表现为红肿、疼痛等。
机制：抗原进入患者体内，与关节中的组织结合 ，激活了补体程序，产生抗原-补体-抗体免疫复 合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生 大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激 肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎 症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合 体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞核关节细 胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的 作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏 ，胶原蛋白解聚，进而使结蹄组织和关节丧失其 生理功能。
二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用
谷胱甘肽S-转移酶
PGD2
前列腺素 内过氧化物酶 E异构酶
PGE2
前列腺素 内过氧化物酶 还原酶
PGF2α
前列腺素E
• PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提 高血管通透性，增强其他炎症介质（如缓激肽、组胺等） 引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在 花生四烯酸代谢过程中，生成PGS的同时产生各种氧自由 基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等 ，它们都能引起组织的损伤。
转化成
谷胱甘肽
结合
结合
（活性） 结合
含巯基化合物对对乙酰氨 基酚产生毒性有解救作用
（无活性）
共价加成物
临床应用
环氧合酶抑制剂，具有较强的解热镇 痛作用。 在治疗剂量无抗炎作用 临床上用于发热、头痛、神经痛、痛 经等 本品还是多种抗感冒复方制剂的活性 成分
泰诺
• 扑热息痛 • 盐酸伪麻黄碱 • 氢溴酸右美沙酚 • 马来酸氯苯那敏
三、非甾体抗炎药的作用机制
抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素 类或白三烯类化合物的合成与释放，从而 发挥解热、镇痛和抗炎作用。 大都具有胃肠道刺激的副作用 导致肾的损害，诸如急性肾炎、水潴留或 稀释性低钠血症等。
Antipyretic Analgesics
Antipyretic analgesics
环内过氧化物
PGI2合成酶
血栓素A2合酶
最近研究表明对结肠癌有预防作用。 PGI2
-可引起过敏反应 -含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响
阿司匹林
醋酐
脱水缩合
乙酰水杨酸酐
水杨酸
空气
空气 醌型有色物质
水杨酸
继续氧化 缩合
醌型有色物质
醌氢醌结构
脱水
碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。
代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。
体内代谢 去酰化
甘氨酸
白三烯LT
花生四烯酸可通过脂氧化酶（LOX）途径代谢，生 成一系列白三烯（LT）类物质。 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出 液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的 释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的 最强的白细胞趋化剂。 抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成， 可治疗过敏和炎症等疾病。
解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同
-作用部位主要在外周抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用 -对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好 -对创伤性剧痛和内脏痛无效 -不易产生耐受性及成瘾性
作用部位 作用靶点 止痛效果 成瘾性
外周 环氧酶 慢性钝痛 无成瘾性
中枢 阿片受体 任何剧痛 有成瘾性
第12章 非甾体抗炎药
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs
目的要求
1. 掌握非甾体抗炎药的作用机制 2. 掌握解热镇痛药的主要类型的分类、 结构、作用机制及典型药物 3. 掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结 构、作用机制及典型药物 4. 了解改善病情的抗风湿药及痛风治疗药物
非那西丁
肾及膀胱有致癌 作用，对血红蛋 白与视网膜有毒 性
Paracetamol 扑热息痛，醋氨酚
4
N-（4-羟基苯基）乙酰胺 N-(4Hydroxyphenyl)acetamide
成人
络合
磺化
儿童
代谢 羟化
氧化 代谢
小部分由P450氧化酶
氧化
氧化
水解脱羧
N羟基衍生物
N羟基衍生物
产生肝肾毒性主要原因
葡萄糖醛酸
氧化
水杨酸羟化物
临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等，是 风湿热及活动型风湿关节炎的首选药物。
为不可逆环氧合酶抑制剂
抑制血小板中血栓素A2的合成 -具有强效的抗血小板凝聚作用
阿司匹林抑制
Байду номын сангаас
花生四烯酸 环氧酶 环内过氧化物
老药新用途，现用于心血管系统疾病
过氧化物酶
的预防和治疗。
水杨酸类 （阿司匹林） 副作用低,应用较广 苯胺类 （对乙酰氨基酚, 无抗炎作用） 吡唑酮类 （安乃近） 毒副作用大应用
不如水杨酸广泛
这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久
阿司匹林
对乙酰氨基酚
一、苯胺类
退热冰
退热效果良好， 毒性较大，易引起 虚脱，长期服用可 导致贫血
具有解热镇痛 作用，但毒性 仍较大
解热镇痛 减充血剂 镇咳 缓解过敏
泰诺酚麻美敏片（感冒）具有解热镇痛，消 除鼻部充血、镇咳和抗过敏作用
二、水杨酸类（Salicylic Acids）
水杨酰胺 水杨酸 乙酰水杨酸
双水杨酸酯
贝诺酯
赖氨匹林
二氟尼柳
阿司匹林铝盐
水杨酸胆碱
二氟尼柳, 抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，胃肠道的
刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治
• PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、 缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。
• 致热源引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。抑制下 丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。
血栓素TX
TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在 Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低 血小板内cAMP水平，导致炎症发展。 TXA2也与血栓的相关疾病有关。 一些非甾体类药物有抗血栓聚集的作用与 此有关。
疗。
水杨酸胆碱：解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收
比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小
赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增
大，可以制成注射剂使用。
Aspirin
2-乙酰氧基苯甲酸
乙酰水杨酸
1
2-Acetoxy benzoic acid
2
水杨酸
催化
醋酐
乙酰化
阿司匹林
合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成