非甾体抗炎药资料
第八章_非甾体抗炎药
第八章非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。
临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。
此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。
抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines, PGs)的生物合成有关。
已经证明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。
前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。
另外，前列腺素也是一类炎症介质。
非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。
近年来发现环氧合酶有COX1和COX2两种亚型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找高选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物。
非甾体抗炎药按化学结构类型分为：水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。
一、水杨酸类阿司匹林（Aspirin）已在临床应用了100多年，为有效的解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、风湿痛及类风湿痛等。
近年来经研究发现阿司匹林为不可逆的环氧合酶抑制剂。
阿司匹林还能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，阿司匹林现已用于心血管系统疾病的预防和治疗。
长期服用阿司匹林有时可导致胃肠道出血，这是由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。
另外阿司匹林及水解产物水杨酸酸性较强对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。
因此，对阿司匹林进行一系列结构修饰，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基将其制成盐、酰胺、酯类以降低羧酸对胃肠道的刺激性。
如在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（Aluminum acetyl salicylate），乙酰水杨酸赖氨酸盐--赖氨匹林（Aspirin-Lysine ），阿司匹林精氨酸盐(Aspirin-Arginine)，双水杨酯（Salsalate），贝诺酯（Benorilate）等。
非甾体抗炎药
适应症：
用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关 节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。本品可用 于对阿司匹林过敏或不能耐受的患者。本品对各种剧痛及内 脏平滑肌绞痛无效。（WHO儿童高热首选-不诱发溃疡、瑞 士综合征）
不良反应：
1、常规剂量下，乙酰氨基酚的不良反应很少，偶尔可引起 恶心、呕吐、出汗、腹痛、皮肤苍白等，少数病例可发生过 敏性皮炎（皮疹、皮肤瘙痒等）、粒细胞缺乏、血小板减少、 贫血、肝功能损害等，很少引起胃肠道出血。
• 体内的水杨酸，25%在肝内氧化代谢，约25%以原形由肾脏排泄，其 余的和葡萄糖醛酸结合后随尿排出。
• 本品酸性，在碱性尿液排泄85%，在酸性5%。（酸酸碱碱促吸收， 酸碱碱酸促排泄）
• 口服1g/次以下剂量，按一级动力学消除，T1/2=2-3h； • 口服1g/次以上剂量，按零级消除，T1/2=15-30h；增加剂量易中毒。
2、过量中毒造成肝坏死，使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸预 防肝损伤
吲哚美辛
• 最强的COX抑制剂之一，适用于解热、缓解炎性疼痛作用明显，故可 用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛（西药类癌痛 药）；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等；能抗血小板聚集，故 可防止血栓形成，但疗效不如乙酰水杨酸；用于胆绞痛、输尿管结石 引起的绞痛有效；对偏头痛也有一定疗效，也可用于月经痛，也可用 于其他不易控制的发热。
按作用机制
1. COX-2高度选择性：塞来昔布、罗非昔布 等
2. COX-2一定的选择性：尼美舒利、双氯芬 酸、依托度酸、美洛昔康等
3. 非选择性：吲哚美辛、对乙酰氨基酚、布 洛芬等。
按“代”数分类
• 一代：阿司匹林、吲哚美辛 • 二代：布洛芬、尼美舒利 • 三代：塞来昔布 • 很少用--略
第三章 非甾体抗炎药
• 人体的适宜体温约 37°C; • 解热机制：是由于选择性地抑制了中枢 花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少 了前列腺素在丘脑下部的生物合成。治 标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消 炎药使用； • 镇痛机制：主要是抑制受损伤或发炎组 织细胞内前列腺素的合成
解热镇痛药的作用
• 解热 –使发热的体温降至正常 • 镇痛 –对慢性钝痛有良好的作用 –常见的牙痛、头痛、神经痛、肌 肉痛、关节痛等
作用靶点
• 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑 制剂 • 抑制血小板中血栓素A2（TXA2 的合成 • –具有强效的抗血小板凝聚作用
作用
• 百年来的临床应用，证明为有 效的解热镇痛药 • 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、 头痛、神经痛、关节痛、急性 和慢性风湿痛及类风湿痛等
老药新用途
• 用于心血管系统疾病的预防和 治疗 • 最近研究还表明：对结肠癌有 预防作用 • 其应用范围不断被拓展
O (» Æ É « ) O O » ò O COOH COOH COOH O
HO
COOH OH
HO HO O COOH
(À ¶ Ö Á º Ú É « )
Aspirin的鉴别
• Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化 铁溶液反应，呈紫堇色；
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀 硫酸反应，析出白色沉淀，并放出醋酸 臭气。
阿司匹林（Aspirin）
COOH OCOCH3
2-（乙酰氧基）苯甲酸
又名乙酰水杨酸.
1898年德国Bayer公司化学家 霍夫曼（Hoffmann）合成，临 床应用至今。
• 1860年Kolbe合成 • 开辟了一条工业生产的道路
杂质
• 未反应的原料 • 产品储存水解产生Salicylic Acid • 检查法 –用铁盐产生紫堇色，检查游离 Salicylic Acid的存在 HO O
非甾体抗炎药
非甾抗炎药的作用靶点
COX-1和COX-2是结构不同蛋白质，两者的区别在于：
COX-1是原生型的酶，是一个组成酶，主要位于内质网附 近，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞 的生理活动，如对消化道粘膜起保护作用，改变血管张力 等。 COX-2为其同工酶，是诱导型的酶，简称诱导酶。COX-2 存在于内质网膜和核周围，作为酶的诱导形式，当细胞受 炎症等刺激时，在炎症细胞中高度表达，使炎症组织中前 列腺素含量增加。COX-2在炎症部位可促使PGE2,PGI2和 PGE1含量增加，产生红肿、水肿、痛觉和发热，故COX2在炎症过程中起重要作用。
解热镇痛药
解热镇痛药有水杨酸类，如阿司匹林(水杨酸)； 乙酰苯胺类，如对乙酰氨基酚；吡唑酮类，如安 乃近。
其中，仅乙酰苯胺类药物只有解热镇痛作用，而无抗炎 作用。
苯胺具有一定的解热镇痛作用，但毒性太大不能 药用。1886年将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，称 为退热冰，曾用于临床。由于它在体内容易水解 生成苯胺，故毒性仍很大，已被淘汰。 后来在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢过程时，
非甾抗炎药的作用靶点
总结：非甾抗炎药的作用机理和靶点。
从作用机理上分析，非甾抗炎药的作用靶点与甾体抗炎药 不同，后者的作用是阻断花生四烯酸的生成，而前者的作 用是阻断花生四烯酸继续代谢的过程。
环氧合酶与脂氧化酶催化的代谢产物间存在着一定 平衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起 花生四烯酸进入其他代谢途径，从而造成炎症的进 一步发展。 经典的非甾抗炎药和目前的抗炎药：
解热镇痛药
发现两者均被氧化生成毒性较低的对氨基酚。将 对氨基酚的羟基醚化，得到非那西丁，它的解热 镇痛作用增强，曾广泛用于临床，由于对肾的毒 性极大，目前已停用。 1948年Brodie发现非那西丁的代谢产物对乙酰氨 基酚（扑热息痛）毒性及副作用都较低，临床上 用于镇痛和退烧。 对乙酰氨基酚有较强的解热镇痛作用，但无抗炎 作用及抗风湿作用，这可能是由于不同组织中的 环氧合酶对药物的敏感性不同的结果。
非甾体抗炎药
33
实战案例
毒性：大剂量下比较致死率和毒性反应
The effects on Toxicity of aspirin, 5a and 5b
Number of mice Aspirin 5a 5b 16 12 12 Toxicity Dose (mmol/kg) Mortality a 4 4 4 3/16 0 0 Toxicity response b 16 2 1
34
a: Dead/total. b: Including listless and sluggish.
2、苯胺类
z z
Anilines
解热镇痛，无抗炎作用。 乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商 品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良 好，但不久就发现其毒性较大（高铁血红蛋白症） ，后退 出了使用。
11
O OH
1. 水杨酸类（Salicylic Acids）
z
OH
植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早 在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。 1838年，人们从植物中提取得到水杨酸。1860年 Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨 酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。
将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药 物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒 副作用,求得二者作用的联合效应。
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贝诺酯 Benorilate (扑炎痛)
实战案例：Aspirin的结构修饰
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实战案例
课题设计
天然酚酸： 抗氧化； 自由基清除； 抗炎； 胃肠道刺激。
化学药物： 解热/镇痛/抗炎； 胃肠道刺激。
非甾体抗炎药ppt课件
侧链上双键数目用下标的阿拉伯数字表示如PGF2
9-位取代基的立体化学，用α1、β标示，如PGE2α
8
COOH
前列烷酸 prostanoic acid
10
12
CH3 PPT学习交流 20
5
13
第一节 非甾体抗炎药的作用机制 二、PGs及相关物质的生物合成和作用
2、前列腺素的生物合成和作用
花生四烯酸(AA)
血栓素(TXs)
TXA2具有提高血管张力和血小板聚集能力。可降低血小 板内cAMP水平，导致炎症发展。
白三烯(LTs)
白三烯能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症反应的扩
大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。而对
许多过敏炎症的发生起重要作用的是LTC4和LTD4。
PPT学习交流
14
第一节 非甾体抗炎药的作用机制
前列腺素(PGs) 血栓素(TXs) 前列环素(PGI2) 白三烯(LTs)
前列腺素(PGs) 绝大多数结合在细胞膜的磷脂中。
当细胞膜接受某种刺激时PPT(学如习交炎流性刺激)，由磷脂酶A2和磷
6
第一节 非甾体抗炎药的作用机制 二、PGs及相关物质的生物合成和作用
释出的AA经两条途径氧化成不同的代谢产物。 环氧合酶(COX)途径合成PGs和TXs 脂氧化酶(LO)途径合成LTs。
第十三章 非甾体抗炎药
（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）
PPT学习交流
1
非甾体抗炎药（NSAIDs）兼有抗炎、镇痛和解 热作用。
什么是炎症，其发生的机理和顺序又是什么呢？
PPT学习交流
2
第一节 非甾体抗炎药的作用机制
非甾体抗炎药
第十章
非甾体抗炎药及抗痛风药
第一节 概述
一、病变原因： 1.发热：当人体受到病原体及病毒的侵袭，刺激中 性细胞产生与释放内热源，它进入体温调节中枢后， 引起前列腺素的合成与释放增加，前列腺素作用于 体温调节中枢，使体温定点升高，引起发热。 解热药：通过抑制体温调节中枢部位的环氧酶， 使前列腺素合成减少。
O
9 8 2 12 15 20 1
O OH O HO
OH
HO O HO
OH
HO
HO
HO
HO
PGE1
O O O
PGE2
OH O OH
PGF2α
OH
O
HO
HO
HO
PGA
PGB
PGC
PGD
PGE
PGFα
PGFβ
三、环氧化酶的亚型
解热镇痛药主要的共同作用机制是抑制 花生四烯酸代谢过程的环氧化酶，减少前列 腺素的合成。 环氧化酶有COX-1和COX-2两种亚型。
COX-1与COX-2
COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能 – 保持胃粘膜的完整性和稳定性
COX-2是一个诱导酶
–在正常生理状态下，COX-2的水平很低或
无；
–但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，
COX-2可大量产生 表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位 的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进 了炎症反应和组织损伤。
3
O
非甾体抗炎药(NSAIDs)
NSAIDs可能与其他药物发生相互作用，使用时应告知医生其他用 药情况。
NSAIDs与其他药物的相互作用
1 2
与抗凝药相互作用
NSAIDs可能增强抗凝药的作用，导致出血风险 增加。
与利尿药相互作用
NSAIDs可能减弱利尿药的效果，影响血压控制。
3
与降压药相互作用
NSAIDs可能增强降压药的作用，导致血压过低。
NSAIDs等，适用于多种疼痛和炎症性疾病的治疗。
02
1. 非选择性COX抑制剂
这类药物同时抑制COX-1和COX-2，具有抗炎、镇痛和解热作用。常
见的非选择性COX抑制剂包括阿司匹林、吲哚美辛等。
03
2. 选择性COX-2抑制剂
这类药物主要抑制COX-2，减少前列腺素的合成，减轻炎症和疼痛。选
择性COX-2抑制剂包括塞来昔布、依托考昔等。
NSAIDs通过抑制前列腺素等炎症介 质的合成，达到镇痛效果。与传统的 麻醉性镇痛药相比，NSAIDs具有更 好的安全性和耐受性。
抗炎治疗
非甾体抗炎药具有抗炎作用，可以用于治疗各种炎症性疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、溃 疡性结肠炎等。
NSAIDs通过抑制炎症反应过程中的酶和细胞因子，减轻炎症症状，改善病情。在抗炎治疗 中，NSAIDs通常与其他药物联合使用，以提高治疗效果。
非甾体抗炎药(NSAIDs)
• 引言 • NSAIDs的药理作用 • NSAIDs的临床应用 • NSAIDs的不良反应和风险 • NSAIDs的选用和注意事项 • NSAIDs的研究进展和未来展望
01
引言
什么是非甾体抗炎药(NSAIDs)？
总结词
非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类具有抗炎、镇痛和退热作用的非类固醇药物，常用 于缓解轻至中度疼痛、治疗关节炎等炎症性疾病。
第二节_非甾体抗炎药
COOH NH R
Mefenamic Acid, Chlofenamic Acid, Flufenamic Acid,
R=2,3-di-Me R=m-Cl R=m-CF3
Meclofenamic Acid, R=2,6-di-Cl, 3-Me
5. 昔康类(Oxicams) 昔康类(Oxicams) 多数半衰期较长， 多数半衰期较长，属长效药 物。美洛昔康属于选择性COX-2抑制 美洛昔康属于选择性COX COX剂。
F COOH Me
Fluprofen 氟比洛芬(Flubiprofen)
O
COOH Me
酮洛芬(Ketoprofen)
H
Me COOH
MeO
萘普生(Naproxen)
是一个具有光学活性的药物。 是一个具有光学活性的药物。为S（+） 异构体。在抑制PG的生物合成方面， PG的生物合成方面 （+）异构体。在抑制PG的生物合成方面， aspirin的12倍 phenylbutazone的 是aspirin的12倍，phenylbutazone的10 ibuprofen的 但比indomethacin 倍，ibuprofen的4倍，但比indomethacin 低大约300 300倍 低大约300倍。 甲氧基移至其他位置， 6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用 减弱，如以较小的基团取代活性保留， 减弱，如以较小的基团取代活性保留，基 团较大活性降低，羧基部分如换成醇， 团较大活性降低，羧基部分如换成醇，醛， 酮抗炎作用仍保留。 酮抗炎作用仍保留。
SAR: a. 都有一个羧基或相当于羧基的结构； 都有一个羧基或相当于羧基的结构； b. 羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子， 羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子， 若碳链延长，作用下降； 若碳链延长，作用下降； c. 羧基的a-位引入甲基，限制了单键的 羧基的a 位引入甲基， 旋转，使其构象更适合与受体作用,活 旋转，使其构象更适合与受体作用, 性增强; 性增强;
非甾体抗炎药
本品的镇痛、消炎和解热作用与乙酰水杨酸、吲哚美辛和萘普生相似，口服吸收迅速而完全，优点为半衰期长，t1/2为35-45小时。尚有促尿酸排泄作用。主要经肝脏代谢，代谢产物为吡啶环上的羟基化合物，无抗炎活性，以葡萄糖醛酸结合物形式自尿排泄。
本品呈弱酸性，可溶于氢氧化碱或碳酸钠溶液中，可与赖氨酸成盐。本品性质稳定。有一对对映异构体，，临床用其消旋体。
本品口服后迅速吸收，1-2小时后血药浓度达峰值。血浆t1/2为2小时。排泄迅速，吸收量的90%以上主要以羟基化合物和羧基化合物形式从尿中排泄。
本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎。对急性痛风有一定的疗效。还可用于缓解术后轻、中度疼痛、软组织损伤、腰背痛、痛经等。
（四）芳基烷酸类
苯丙酸类：是在乙酸类的基础上发展起来的。将乙酸变为丙酸，不但消炎镇痛作用增强，且毒性下降。60年代末期，布洛芬(异丁苯丙酸, brufen,ibuprofen)上市，使非甾类抗炎药的发展又有了一个突破性的进展。长期的临床使用证明：它的毒副作用很少，比乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚还小，它的抗炎作用虽略逊于后起之秀，但它具有很好的解热、镇痛作用。加上专利期已过，生产工艺又有新的改变，价格低廉，慢慢地已成为最有潜在竞争力的解热镇痛药。萘普生(naproxen)作用很强，副作用很少，1993年它的专利到期。现和布洛芬一样为非处方解热抗炎镇痛药，临床用其S(+)异构体。酮洛芬(酮基布洛芬，ketoprofen)作用优于布洛芬,且毒性更小。氟比洛芬（苯氟布洛芬，flurbiprofen）1976年研制成功，已载入B.P，经临床观察，未见明显的毒副作用，其作用与酮基布洛芬相似，市场上已有片剂、控释片、与可待因的复方和儿童用栓剂。非诺洛芬钙（苯氧布洛芬钙，fenoprofen calcium）对类风湿，风湿性关节炎有效率近90%，对发热、术后疼痛、牙痛等总有效率97.8%。
非甾体抗炎药综述
一．简介非甾体抗炎药( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。
临床应用极为广泛, 是仅次于抗感染药的第二大类药物1。
非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物, 具有抗炎、止痛和解热等作用, 主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗, 能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等, 广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗, 且无成瘾性和依赖性的特点。
据不完全统计, 全世界大约有1亿多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。
每天约有3 0 0 0 万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500 万OA患者和4 2 0 万R A 患者在服用N S A I D s 。
在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/ 5~ 1/ 4, 因此, 可以说N SA ID s 是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一2。
随着此类药物的研究进展, 其临床使用范围在不断扩展。
二．发展简史以阿司匹林为代表的N S A I D s ，具有神奇的、源远流长的历史。
追溯到公元前约460 年至377 年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英国传教士爱德蒙特·斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828 年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（Johann Buchner）提取出柳树皮中的有效成分水杨苷，次年汉立·里劳西（Henri Leroux）获得其结晶；水杨酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（Raffaele Piria）首次从水杨苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼·柯比（Hermann Kolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1 8 7 4 年水杨酸开始生产；鉴于水杨酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1 8 9 7 年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水杨酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（H e i n r i c hDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水杨酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899 年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。
非甾体抗炎药(NSAIDs)的现状与进展
目录
• 非甾体抗炎药(nsaids)概述 • 非甾体抗炎药(nsaids)的市场现状 • 非甾体抗炎药(nsaids)的研究进展
目录
• 非甾体抗炎药(nsaids)的未来趋势 • 非甾体抗炎药(nsaids)的挑战与对策
01
非甾体抗炎药(nsaids)概 述
药品生产质量管理
企业需确保药品生产过程中的质量控制和合 规性，确保药品安全有效。
应对策略
加强法规学习和培训，建立完善的质量管理 体系，加强与监管部门的沟通与合作。
知识产权保护与侵权问题
专利保护
部分非甾体抗炎药受到专 利保护，其他企业无法生 产和销售。
仿制药竞争
仿制药企业的竞争对原研 药的销量和市场占有率造 成影响。
研究将NSAIDs与其他药物组合，以提高疗效或减少副作用。
临床试验进展
临床试验的多样性和广泛性
目前正在进行大量的临床试验，以评估新型NSAIDs在各种炎症和疼痛情况下的疗效和 安全性。
长期疗效和安全性评估
许多临床试验正在关注NSAIDs的长期疗效和安全性，包括对心血管、胃肠道和肾功能 的影响。
最新研究成果
竞争格局受专利到期、仿制药上市、新药研发 等因素影响，不断发生变化。
法规环境分析
各国政府对非甾体抗炎药的 监管政策存在差异，但总体
上趋于严格。
美国食品药品监督管理局 （FDA）和欧洲药品管理局 （EMA）是非甾体抗炎药的主 要监管机构，对药品的安全性
和有效性进行严格审查。
法规环境的变化对非甾体抗 炎药市场的发展具有重要影 响，制药企业需要密切关注 相关法规的动态，以便及时 调整市场策略。
计算机辅助药物设计
药物化学-非甾体抗炎药
非甾体抗炎药的发展膜磷脂花生四烯酸磷脂酶血栓素合成酶(血小板)前列环素合成酶(血管内皮)PGH 2羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团O 水溶性大解热镇痛作用比阿司匹林倍吸收好对胃肠道刺激小大5倍，几乎无胃肠道的副作用13口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用。
抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍代表药物：阿司匹林2(阿司匹林的合成2-(乙酰氧基)苯甲酸；2-(Acetyloxy)benzoic acid 。
阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。
OCOCH OCOCH乙酰水杨酸酐3乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯阿司匹林的代谢21代表药物：对乙酰氨基酚(4-Hydroxyphenyl)acetamide22良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。
对乙酰氨基酚是儿科最常用的退热剂，也是世界卫生组织(WHO)推荐的儿童高热首选退热药。
对乙酰氨基酚是一种比较安全的退热药，退热效果迅时最为稳定，其21.8水解性：本品在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产23鉴别反应：本品结构中有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。
可服用解毒药N -乙酰半胱氨酸来对抗。
N 乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。
轭蓝色与铁氰化钠试液呈色三、吡唑酮类在研究奎宁类似物时偶然发现了具有解热镇痛药安替比林（Antipyrine 安替比林在年应用于临床。
但由于毒性大，又被淘汰。
CH 3CH 3N ON CH 3CH 3 氨基比林（Aminopyrine 解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。
但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等安替比林氨基比林CH 细胞缺乏症等，后退出了临床。
我国已于1982安乃近异丙安替比林烟酰氨基安替比林将氨基比林的二甲胺基中一个甲基换成亚甲基磺酸钠基团得到解热镇痛作用较好基换成亚甲基磺酸钠基团，得到水溶性的安乃近，可注射给药其解热镇痛作用强而迅速但仍会引起粒细胞减少，对造血系统毒性较大，美国FDA等已禁止毒性较小保泰松羟布宗‐酮基保泰松1949年发现保泰松具有较强的消炎作用具有消炎抗风湿具有较强的消炎作用，解热镇O34酸性与活性的关系该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，抗炎活性，代表药物：羟布宗化学名：化学名：4丁基丁基--1-（羟基苯基）--2-苯基苯基-，5-吡唑烷二酮-butylbutyl---（hydroxyphenylhydroxyphenyl））-2-phenylphenyl-，-pyrazolidinedione芳基乙酸类, 芳基丙酸类羟色胺色氨酸吲哚美辛对吲哚乙酸类衍生物进行了研究抗炎活性比可的松强5倍，H3CONOCH41舒林酸的代谢42吲哚美辛合成2017‐12‐5代表药物：吲哚美辛H3COOHO CH3 N O吲哚美辛（消炎痛） IndometacinCl化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸43吲哚美辛的代谢11吲哚美辛的结构与活性关系H3CO ClOHO CH3 N O 3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强 度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团， 则抗炎活性消失。
非甾体抗炎药
– 可被强酸或碱水解，水溶液在pH 2-8时较稳定 – 室温空气中稳定，但对光敏感
O O N O Cl
14
OH
2.4 体内过程
口服吸收迅速完全
– Log P: 3.58，tPSA: 66.84，MW:357
代谢失活
– 约50%为去甲基衍生物（芳香醚氧脱甲基） – 10%与葡萄糖醛酸结合
酸性
– pKa 4.5 ，次甲基 –抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，甲基取代 后活性消失 –易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液
H N O N OH O
9
1.3 保泰松的体内代谢
O O N N OH 羟布宗 Oxy phenbutazone OH O O N N O N N O O 保泰松 pheny lbutazone - 羟基保泰松 -hy dropheny lbutazone OH O N N O N N O N N O O N N OGlu OH O O N N OH O
• 甾体抗炎药
O HO OH
HO O
OH
O OH
O
F
O
O
4
• 分类
吡唑酮类 -羟布宗 邻氨基苯甲酸类 -甲芬那酸 吲哚乙酸类 -吲哚美辛 芳基烷酸类 -布洛芬 其它 -吡罗昔康
O O N O Cl OH
O N O N OH
O OH H N
O OH
5
1.羟布宗
Oxyphenbutazone，羟基保泰松 4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3，5-吡唑烷二 酮 4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3， 5-pyrazolidinedione
O 2 NH N
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白三烯LT
花生四烯酸可通过脂氧化酶（LOX）途径代谢，生 成一系列白三烯（LT）类物质。 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出 液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的 释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的 最强的白细胞趋化剂。 抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成， 可治疗过敏和炎症等疾病。
第12章 非甾体抗炎药
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs
目的要求
1. 掌握非甾体抗炎药的作用机制 2. 掌握解热镇痛药的主要类型的分类、 结构、作用机制及典型药物 3. 掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结 构、作用机制及典型药物 4. 了解改善病情的抗风湿药及痛风治疗药物
环内过氧化物
PGI2合成酶
血栓素A2合酶
最近研究表明对结肠癌有预防作用。 PGI2
第一节 非甾体抗炎药
的作用机制
一、炎症的机制
发炎是机体对感染等刺激的一种防御体制，主要 表现为红肿、疼痛等。
机制：抗原进入患者体内，与关节中的组织结合 ，激活了补体程序，产生抗原-补体-抗体免疫复 合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生 大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激 肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎 症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合 体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞核关节细 胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的 作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏 ，胶原蛋白解聚，进而使结蹄组织和关节丧失其 生理功能。
葡萄糖醛酸
氧化
水杨酸羟化物
临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等，是 风湿热及活动型风湿关节炎的首选药物。
为不可逆环氧合酶抑制剂
抑制血小板中血栓素A2的合成 -具有强效的抗血小板凝聚作用
阿司匹林抑制
花生四烯酸 环氧酶 环内过氧化物
老药新用途，现用于心血管系统疾病
过氧化物酶
的预防和治疗。
疗。
水杨酸胆碱：解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收
比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小
赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增
大，可以制成注射剂使用。
Aspirin
2-乙酰氧基苯甲酸
乙酰水杨酸
1
2-Acetoxy benzoic acid
2
水杨酸
催化
醋酐
乙酰化
阿司匹林
合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成
三、非甾体抗炎药的作用机制
抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素 类或白三烯类化合物的合成与释放，从而 发挥解热、镇痛和抗炎作用。 大都具有胃肠道刺激的副作用 导致肾的损害，诸如急性肾炎、水潴留或 稀释性低钠血症等。
Antipyretic Analgesics
Antipyretic analgesics
解热镇痛 减充血剂 镇咳 缓解过敏
泰诺酚麻美敏片（感冒）具有解热镇痛，消 除鼻部充血、镇咳和抗过敏作用
二、水杨酸类（Salicylic Acids）
水杨酰胺 水杨酸 乙酰水杨酸
双水杨酸酯
贝诺酯
赖氨匹林
二氟尼柳
阿司匹林铝盐
水杨酸胆碱
二氟尼柳, 抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，胃肠道的
刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治
转化成
谷胱甘肽
结合
结合
（活性） 结合
含巯基化合物对对乙酰氨 基酚产生毒性有解救作用
（无活性）
共价加成物
临床应用
环氧合酶抑制剂，具有较强的解热镇 痛作用。 在治疗剂量无抗炎作用 临床上用于发热、头痛、神经痛、痛 经等 本品还是多种抗感冒复方制剂的活性 成分
泰诺
• 扑热息痛 • 盐酸伪麻黄碱 • 氢溴酸右美沙酚 • 马来酸氯苯那敏
非那西丁
肾及膀胱有致癌 作用，对血红蛋 白与视网膜有毒 性
Paracetamol 扑热息痛，醋氨酚
4
N-（4-羟基苯基）乙酰胺 N-(4Hydroxyphenyl)acetamide
成人
络合
磺化
儿童
代谢 羟化
氧化 代谢
小部分由P450氧化酶
衍生物
N羟基衍生物
产生肝肾毒性主要原因
• PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、 缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。
• 致热源引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。抑制下 丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。
血栓素TX
TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在 Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低 血小板内cAMP水平，导致炎症发展。 TXA2也与血栓的相关疾病有关。 一些非甾体类药物有抗血栓聚集的作用与 此有关。
解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同
-作用部位主要在外周抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用 -对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好 -对创伤性剧痛和内脏痛无效 -不易产生耐受性及成瘾性
作用部位 作用靶点 止痛效果 成瘾性
外周 环氧酶 慢性钝痛 无成瘾性
中枢 阿片受体 任何剧痛 有成瘾性
二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用
谷胱甘肽S-转移酶
PGD2
前列腺素 内过氧化物酶 E异构酶
PGE2
前列腺素 内过氧化物酶 还原酶
PGF2α
前列腺素E
• PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提 高血管通透性，增强其他炎症介质（如缓激肽、组胺等） 引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在 花生四烯酸代谢过程中，生成PGS的同时产生各种氧自由 基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等 ，它们都能引起组织的损伤。
-可引起过敏反应 -含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响
阿司匹林
醋酐
脱水缩合
乙酰水杨酸酐
水杨酸
空气
空气 醌型有色物质
水杨酸
继续氧化 缩合
醌型有色物质
醌氢醌结构
脱水
碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。
代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。
体内代谢 去酰化
甘氨酸
水杨酸类 （阿司匹林） 副作用低,应用较广 苯胺类 （对乙酰氨基酚, 无抗炎作用） 吡唑酮类 （安乃近） 毒副作用大应用
不如水杨酸广泛
这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久
阿司匹林
对乙酰氨基酚
一、苯胺类
退热冰
退热效果良好， 毒性较大，易引起 虚脱，长期服用可 导致贫血
具有解热镇痛 作用，但毒性 仍较大