复方抗高血压药物的研究现状分析
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DOI： 10. 3877 / cma． j． issn． 1674-0785． 2012． 10． 076 基金项目： 创 新药 物 筛 选 体 系 及 新 技 术 平 台 建 设 （ 2009ZX09302003） 作者单位： 100050 北京，中国医学科学院 北京协和医学院药物研 究所国家药物筛选中心 通讯作者： 杜冠华，Email： dugh@ imm． ac． cn
本文主要针对固定剂量复方抗高血压药物的研究现状予以 综述，该类药物又称为单片复方制剂，这些制剂多来源于临床上 的联合用药，但又有其特点及明显优势，它克服了多种药物联合 应用带来的负面效应，在抗高血压治疗的主角地位日渐明确［4］。
一、高血压及其并发症与复方抗高血压药物 血压增高与心血管事件等并发症密切相关。随着收缩压增 高，冠心病、脑卒中、心 力 衰 竭 的 发 生 率 都 明 显 增 加，因 此，控 制 血压非常必要。高 血 压 与 其 并 发 症 互 为 因 果，相 互 促 进。 以 血 管重构和僵硬度增加为表现的血管病变是高血压及其引发的主 要临床心血管事件的核心病理。控制血压和传统的心血管危险 因素无疑是延缓高血压进程、改善心血管预后的重要手段。但 是临床高血压病理特点和治疗实践证明，仅仅这些手段是不够 的，传统的心血管危险因素难以得到真正控制，如果既能控制血 压，又能改善动脉僵硬度和弹性将对改善心血管预后具有举足 轻重的意义。因此，近 年 来 临 床 多 采 用 两 种 或 两 种 以 上 抗 高 血 压药物的联合应用［5-8］。本文讨论的固定剂量复方制剂具有如 下特点或优势。 1． 降压疗效增强，显著保护靶器官，减少并发症，降低心血 管事件发生率： 2003 年 JNC7 指南已给出建议： 如果血压比达标 水平高 20 /10 mm Hg，初始治疗应启用两种药物联合，其中一类 为噻嗪类利尿剂［9］。2009 年加拿大一项研究（ STITCH） 表明，采 用以单片联合制剂（ ARB 或 ACEI / 氢氯噻嗪） 为核心的简化降压 疗法优于多种 药 物 联 合 应 用 的 疗 法。研 究 者 认 为，简 化 疗 法 更 有效的原因可能在于，单片联合制剂提高了患者的依从性，且药 物之间存在协同降压作用［2］。一项发表于《美国高血压杂志》的 荟萃分析显示，小剂量 ARB 联合氢氯噻嗪（ HCTZ） 与小或大剂 量 ARB 单药 相 比，降 压 有 效 率 显 著 提 高 （ 分 别 为 70% 、50% 及 55% ） 。 ［10］ 2． 简化治疗方案，改善用药依从性和安全性，降低医疗成 本，减轻社会负担： 患者依从性低、药物副作用较大和药物治疗 费用较高，也成为阻碍患者长期保持血压达标的关键因素之一。 固定剂量的复方制剂比自由联合治疗能更有效地改善患者的依
Hydrochlorothiazide
5； 12. 5
Hydrochlorothiazide；
Tablet
12. 5； 20
1989 /02 /16
Lisinopril
25； 20
12. 5； 10
Benazepril
Tablet
5； 6. 25
1992 /05 /19
Hydrochloride；
10； 12. 5
从性，可以有效保证药物的降压效果，这也是抗高血压联合用药 原则、个体化用药原则的一种补充或延伸。
3． 延长品牌药物的生命周期： 目前全球畅销的众多品牌降 压药物纷纷面临专利到期或即将到期的压力，而全新化学实体 药物的研究难度大、成本高等因素，使得多数制药企业迫切希望 通过复方制剂的开发来延长品牌药物的生命周期，降低仿制药 物带来的市场冲击。
由于具有上述几方面的优势，特别是临床疗效也获得认可， 固定剂量复方制剂正逐渐成为当前抗高血压药物生产、研究的 主要方向，成为全球高血压治疗的一种新趋势［11］。
二、国外抗高血压复方药物的研究现状及分析 目前一线抗高血压药物有以下六类： 血管紧张素转换酶抑 制剂（ A： angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI） 、血管紧张 素Ⅱ受体阻滞剂（ A： angiotensinⅡreceptor blockers，ARB） 、β 受体 阻滞 剂 （ B： beta-blockers ） 、钙 拮 抗 剂 （ C： calcium antagonists， CCB） 、利尿剂（ D： diuretics） 、α1 受体阻滞剂［12］。临床上使用最 广泛的主要是前五类，可以简单用 AB / CD 来表示。一般认为， AB / CD 五类降压药中，斜线两侧的药物联合应用是适合的。组 成复方的各 单 药 的 作 用 机 制 应 该 具 有 互 补 性，以 增 加 疗 效 和 （ 或） 降 低 不 良 反 应［13-14］。常 用 联 合 方 案 有： ACEI + 利 尿 剂， ACEI + CCB，ARB + 利尿剂，ARB + CCB，β 受体阻滞剂 + 利尿 剂，β 受体阻滞剂 + 二氢吡啶类 CCB。目前国外已上市的主要 抗高血压品牌复方药物，上述几种类型的组合占到了绝大多数。 根据 1982 ～ 2009 年 FDA 批准的抗高血压复方药物（ 表 1） 的分析，复方抗高血压药物具有以下特点。首先，体现在组方成 分的更新，早期的复方制剂大多属于 β 受体阻滞剂与利尿剂复 方制剂这一组合类型，在 20 世纪 90 年代末期，ACEI + CCB 以及 ARB + 利尿剂复方制剂迅速占据主流地位。近几年 ARB + CCB 以及肾素抑制剂 + CCB 或者利尿剂也作为新生力量而涌现出 来。值得注意的是，肾 素 抑 制 剂 作 为 一 类 前 景 看 好 的 药 物 为 组 方的多样性注入了新鲜元素。最近美国 FDA 批准诺华公司氨 氯地平 + 缬沙坦 + 氢氯噻嗪片复方制剂（ Exforge） 上市，用于治 疗高血压，更是 提 供 了 三 种 类 型 药 物 组 合 的 成 功 案 例。其 次 是 组方成分的剂 量 和 配 伍 比 例 特 点。在 剂 量 设 置 方 面，以 氢 氯 噻 嗪为例，临 床 上 单 药 治 疗 常 用 剂 量 为 12. 5 mg、25 mg、50 mg、 100 mg，而 应 用 在 复 方 制 剂 中 则 有 6. 25 mg、12. 5 mg、15 mg、 25 mg、50 mg； 以氨氯地平为例，单药治疗常用剂量 为2. 5 mg、 5 mg、10 mg，而应用在复方制剂中则使用了同等剂量。在成分 配伍比例方面，将不同剂量单药按不同比例组成多种形式的复 方，以诺华公司的氨氯地平 / 贝那普利 （ Lotrel） 为例，在 1995 ～ 2006 年 就 有 2. 5 mg /10 mg、5 mg /10 mg、5 mg /20 mg、 10 mg /20 mg、10 mg /40 mg、5 mg /40 mg 六种配方相继获得批准。 抗高血压的复方 制 剂 由 于 其 组 方 不 同、治 疗 的 目 标 人 群 不 同，往往分为两大类： （ 1） 由亚治疗剂量单药组成的复方，可用于 高血压初始治疗的患者，这种组方逐渐成为高血压药物治疗的 主流趋势； （ 2） 由治疗剂量的单药组成的复方，常用于单药治疗
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中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 5 月第 6 卷第 10 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，May 15，2012，Vol． 6，No． 10
·综述·
复方抗高血压药物的研究现状分析
王守宝 杜冠华
随着国民生活水平不断提高以及老龄化社会的到来，高血 压已经成为一 种 患 病 率 高、危 害 性 大 的 常 见 病。高 血 压 患 者 多 伴发心脑血管方面的相关疾病如脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及 慢性肾脏病等，因此，高血压被公认是心肌梗死、脑卒中及心血 管死亡 3 种主要临床心血管事件最重要的危险因素。目前，虽 然有很多种抗高血压药物，但是治疗效果一直未能达到理想水 平，临床实践证明，单一药物往往不能有效控制病程进展，多靶 点或者多向药物治疗才是具有广阔前景的选择［1-3］。
药品名称 Inderide
Aldactazide Lopressor HCT Corzide Capozide
Tenoretic Vaseretic Prinzide
Lotensin HCT
Accuretic
Ziac
表 1 1982 ～ 2009 年 FDA 批准的抗高血压品牌复方药物信息一览
活性成分
近年来，各大制药 企 业 都 纷 纷 加 快 了 固 定 剂 量 复 方 制 剂 产 品推出的步伐。特别是在 2008 年，诺华、诺和诺德、默沙东和雅 培等也都推出了全新的复方制剂药物。2010 年初诺华的 ARB + CCB 固定剂量复方制剂倍博特（ Exforge，氨氯地平 / 缬沙坦 / 氢氯 噻嗪） 在国内上市，标志着全球第一个 ARB + CCB 固定剂量复方 制剂在中国正式登 陆。目 前 由 于 国 家 相 关 药 品 注 册 程 序 的 要 求，很多跨国药企的品牌新药并未能全部在国内上市，但是中国 13 亿人的市场巨大潜力，使得国内市场已经成为各大跨国公司 的必争之地。
Hydrochlorothiazide
20； 12. 5
20； 25
Hydrochlorothiazide；
Tablet
12. 5； 10
1999 /12 /28
Quinapril Hydrochloride
12. 5； 20
25； 20
Bisoprolol Fumarate；
随着对复方制剂 研 究 的 日 益 重 视，不 单 在 剂 型 的 改 进 和 组 方的更新方面有了可喜的成果，复方制剂的组方理念已经加入 了新的元素，这体现在复方制剂的组方不再局限于单纯几种降 压药物的简单搭配，而是考虑到整个心脑血管疾病和危险事件 的综合防治。比如日本武田公司正在研制的同时治疗糖尿病的 复方制剂，该复方由已经上市的口服抗糖尿病药物吡格列酮与 正在研发中的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂剂 TAK-536 组成； 还有 辉瑞公司开发的同时治疗高胆固醇的复方制剂苯磺酸氨氯地 平 / 阿托伐他汀片（ Caduet） ，就是由钙拮抗剂氨氯地平和他汀类 降血脂药物阿托伐他汀组成。尽管这些复方制剂的效果尚需得 到循证医学的验证，但是综合控制多重的心血管病危险因素这 一理念已获得广泛认同［15-20］。
50； 50
Hydrochlorothiazide；
Tablet
25； 50
1984 /12 /31
Metoprolol Tartrate
25； 100
50； 100
Bendroflumethiazide；
Tablet
5； 40
1983 /05 /25
Nadolol
5； 80
Captopril；
Tablet
剂型
规格（ mg）
批准日期
Hydrochlorothiazide；
Tablet
25； 40
Prior to
Propranolol
来自百度文库
25； 80
1982 /01 /01
Hydrochloride
50； 80
Hydrochlorothiazide；
Tablet
25； 25
1982 /12 /30
Spironolactone
25： 15
1984 /10 /12
Hydrochlorothiazide
25； 25
50； 15
50； 25
Atenolol；
Tablet
100； 25
1984 /06 /08
Chlorthalidone
50； 25
Enalapril Maleate；
Tablet
10； 25
1986 /10 /31
中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 5 月第 6 卷第 10 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，May 15，2012，Vol． 6，No． 10
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效果不满意或对不良反应不能耐受的患者； 这往往需要依据患 者对药物的反应情况，根据剂量加倍再增加品种（ 量加倍-药加 种） 序贯原则指导下，通过不断调整找到合适的剂量和比例。
本文主要针对固定剂量复方抗高血压药物的研究现状予以 综述，该类药物又称为单片复方制剂，这些制剂多来源于临床上 的联合用药，但又有其特点及明显优势，它克服了多种药物联合 应用带来的负面效应，在抗高血压治疗的主角地位日渐明确［4］。
一、高血压及其并发症与复方抗高血压药物 血压增高与心血管事件等并发症密切相关。随着收缩压增 高，冠心病、脑卒中、心 力 衰 竭 的 发 生 率 都 明 显 增 加，因 此，控 制 血压非常必要。高 血 压 与 其 并 发 症 互 为 因 果，相 互 促 进。 以 血 管重构和僵硬度增加为表现的血管病变是高血压及其引发的主 要临床心血管事件的核心病理。控制血压和传统的心血管危险 因素无疑是延缓高血压进程、改善心血管预后的重要手段。但 是临床高血压病理特点和治疗实践证明，仅仅这些手段是不够 的，传统的心血管危险因素难以得到真正控制，如果既能控制血 压，又能改善动脉僵硬度和弹性将对改善心血管预后具有举足 轻重的意义。因此，近 年 来 临 床 多 采 用 两 种 或 两 种 以 上 抗 高 血 压药物的联合应用［5-8］。本文讨论的固定剂量复方制剂具有如 下特点或优势。 1． 降压疗效增强，显著保护靶器官，减少并发症，降低心血 管事件发生率： 2003 年 JNC7 指南已给出建议： 如果血压比达标 水平高 20 /10 mm Hg，初始治疗应启用两种药物联合，其中一类 为噻嗪类利尿剂［9］。2009 年加拿大一项研究（ STITCH） 表明，采 用以单片联合制剂（ ARB 或 ACEI / 氢氯噻嗪） 为核心的简化降压 疗法优于多种 药 物 联 合 应 用 的 疗 法。研 究 者 认 为，简 化 疗 法 更 有效的原因可能在于，单片联合制剂提高了患者的依从性，且药 物之间存在协同降压作用［2］。一项发表于《美国高血压杂志》的 荟萃分析显示，小剂量 ARB 联合氢氯噻嗪（ HCTZ） 与小或大剂 量 ARB 单药 相 比，降 压 有 效 率 显 著 提 高 （ 分 别 为 70% 、50% 及 55% ） 。 ［10］ 2． 简化治疗方案，改善用药依从性和安全性，降低医疗成 本，减轻社会负担： 患者依从性低、药物副作用较大和药物治疗 费用较高，也成为阻碍患者长期保持血压达标的关键因素之一。 固定剂量的复方制剂比自由联合治疗能更有效地改善患者的依
Hydrochlorothiazide
5； 12. 5
Hydrochlorothiazide；
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Lisinopril
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12. 5； 10
Benazepril
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Hydrochloride；
10； 12. 5
从性，可以有效保证药物的降压效果，这也是抗高血压联合用药 原则、个体化用药原则的一种补充或延伸。
3． 延长品牌药物的生命周期： 目前全球畅销的众多品牌降 压药物纷纷面临专利到期或即将到期的压力，而全新化学实体 药物的研究难度大、成本高等因素，使得多数制药企业迫切希望 通过复方制剂的开发来延长品牌药物的生命周期，降低仿制药 物带来的市场冲击。
由于具有上述几方面的优势，特别是临床疗效也获得认可， 固定剂量复方制剂正逐渐成为当前抗高血压药物生产、研究的 主要方向，成为全球高血压治疗的一种新趋势［11］。
二、国外抗高血压复方药物的研究现状及分析 目前一线抗高血压药物有以下六类： 血管紧张素转换酶抑 制剂（ A： angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI） 、血管紧张 素Ⅱ受体阻滞剂（ A： angiotensinⅡreceptor blockers，ARB） 、β 受体 阻滞 剂 （ B： beta-blockers ） 、钙 拮 抗 剂 （ C： calcium antagonists， CCB） 、利尿剂（ D： diuretics） 、α1 受体阻滞剂［12］。临床上使用最 广泛的主要是前五类，可以简单用 AB / CD 来表示。一般认为， AB / CD 五类降压药中，斜线两侧的药物联合应用是适合的。组 成复方的各 单 药 的 作 用 机 制 应 该 具 有 互 补 性，以 增 加 疗 效 和 （ 或） 降 低 不 良 反 应［13-14］。常 用 联 合 方 案 有： ACEI + 利 尿 剂， ACEI + CCB，ARB + 利尿剂，ARB + CCB，β 受体阻滞剂 + 利尿 剂，β 受体阻滞剂 + 二氢吡啶类 CCB。目前国外已上市的主要 抗高血压品牌复方药物，上述几种类型的组合占到了绝大多数。 根据 1982 ～ 2009 年 FDA 批准的抗高血压复方药物（ 表 1） 的分析，复方抗高血压药物具有以下特点。首先，体现在组方成 分的更新，早期的复方制剂大多属于 β 受体阻滞剂与利尿剂复 方制剂这一组合类型，在 20 世纪 90 年代末期，ACEI + CCB 以及 ARB + 利尿剂复方制剂迅速占据主流地位。近几年 ARB + CCB 以及肾素抑制剂 + CCB 或者利尿剂也作为新生力量而涌现出 来。值得注意的是，肾 素 抑 制 剂 作 为 一 类 前 景 看 好 的 药 物 为 组 方的多样性注入了新鲜元素。最近美国 FDA 批准诺华公司氨 氯地平 + 缬沙坦 + 氢氯噻嗪片复方制剂（ Exforge） 上市，用于治 疗高血压，更是 提 供 了 三 种 类 型 药 物 组 合 的 成 功 案 例。其 次 是 组方成分的剂 量 和 配 伍 比 例 特 点。在 剂 量 设 置 方 面，以 氢 氯 噻 嗪为例，临 床 上 单 药 治 疗 常 用 剂 量 为 12. 5 mg、25 mg、50 mg、 100 mg，而 应 用 在 复 方 制 剂 中 则 有 6. 25 mg、12. 5 mg、15 mg、 25 mg、50 mg； 以氨氯地平为例，单药治疗常用剂量 为2. 5 mg、 5 mg、10 mg，而应用在复方制剂中则使用了同等剂量。在成分 配伍比例方面，将不同剂量单药按不同比例组成多种形式的复 方，以诺华公司的氨氯地平 / 贝那普利 （ Lotrel） 为例，在 1995 ～ 2006 年 就 有 2. 5 mg /10 mg、5 mg /10 mg、5 mg /20 mg、 10 mg /20 mg、10 mg /40 mg、5 mg /40 mg 六种配方相继获得批准。 抗高血压的复方 制 剂 由 于 其 组 方 不 同、治 疗 的 目 标 人 群 不 同，往往分为两大类： （ 1） 由亚治疗剂量单药组成的复方，可用于 高血压初始治疗的患者，这种组方逐渐成为高血压药物治疗的 主流趋势； （ 2） 由治疗剂量的单药组成的复方，常用于单药治疗
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中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 5 月第 6 卷第 10 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，May 15，2012，Vol． 6，No． 10
·综述·
复方抗高血压药物的研究现状分析
王守宝 杜冠华
随着国民生活水平不断提高以及老龄化社会的到来，高血 压已经成为一 种 患 病 率 高、危 害 性 大 的 常 见 病。高 血 压 患 者 多 伴发心脑血管方面的相关疾病如脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及 慢性肾脏病等，因此，高血压被公认是心肌梗死、脑卒中及心血 管死亡 3 种主要临床心血管事件最重要的危险因素。目前，虽 然有很多种抗高血压药物，但是治疗效果一直未能达到理想水 平，临床实践证明，单一药物往往不能有效控制病程进展，多靶 点或者多向药物治疗才是具有广阔前景的选择［1-3］。
药品名称 Inderide
Aldactazide Lopressor HCT Corzide Capozide
Tenoretic Vaseretic Prinzide
Lotensin HCT
Accuretic
Ziac
表 1 1982 ～ 2009 年 FDA 批准的抗高血压品牌复方药物信息一览
活性成分
近年来，各大制药 企 业 都 纷 纷 加 快 了 固 定 剂 量 复 方 制 剂 产 品推出的步伐。特别是在 2008 年，诺华、诺和诺德、默沙东和雅 培等也都推出了全新的复方制剂药物。2010 年初诺华的 ARB + CCB 固定剂量复方制剂倍博特（ Exforge，氨氯地平 / 缬沙坦 / 氢氯 噻嗪） 在国内上市，标志着全球第一个 ARB + CCB 固定剂量复方 制剂在中国正式登 陆。目 前 由 于 国 家 相 关 药 品 注 册 程 序 的 要 求，很多跨国药企的品牌新药并未能全部在国内上市，但是中国 13 亿人的市场巨大潜力，使得国内市场已经成为各大跨国公司 的必争之地。
Hydrochlorothiazide
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Hydrochlorothiazide；
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Quinapril Hydrochloride
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Bisoprolol Fumarate；
随着对复方制剂 研 究 的 日 益 重 视，不 单 在 剂 型 的 改 进 和 组 方的更新方面有了可喜的成果，复方制剂的组方理念已经加入 了新的元素，这体现在复方制剂的组方不再局限于单纯几种降 压药物的简单搭配，而是考虑到整个心脑血管疾病和危险事件 的综合防治。比如日本武田公司正在研制的同时治疗糖尿病的 复方制剂，该复方由已经上市的口服抗糖尿病药物吡格列酮与 正在研发中的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂剂 TAK-536 组成； 还有 辉瑞公司开发的同时治疗高胆固醇的复方制剂苯磺酸氨氯地 平 / 阿托伐他汀片（ Caduet） ，就是由钙拮抗剂氨氯地平和他汀类 降血脂药物阿托伐他汀组成。尽管这些复方制剂的效果尚需得 到循证医学的验证，但是综合控制多重的心血管病危险因素这 一理念已获得广泛认同［15-20］。
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Hydrochlorothiazide；
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Metoprolol Tartrate
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批准日期
Hydrochlorothiazide；
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Hydrochlorothiazide；
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Spironolactone
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Hydrochlorothiazide
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Chlorthalidone
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Enalapril Maleate；
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中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 5 月第 6 卷第 10 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，May 15，2012，Vol． 6，No． 10
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效果不满意或对不良反应不能耐受的患者； 这往往需要依据患 者对药物的反应情况，根据剂量加倍再增加品种（ 量加倍-药加 种） 序贯原则指导下，通过不断调整找到合适的剂量和比例。