癌基因、抑癌基因与糖尿病
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
· 74 ·
西南军医 2013 年 1 月 第 15 卷 第 1 期 Journal of Military Surgeon in Southwest China, Vol. 15, No. 1, Jan., 2013
癌基因、抑癌基因与糖尿病
Hale Waihona Puke Baidu
周 莹 综述，赵春妮 审校
［摘要］ 目前我国糖尿病及恶性肿瘤的发病率都在逐年增加，同时有资料显示糖尿病患者的恶性肿瘤发
西南军医 2013 年 1 月 第 15 卷 第 1 期 Journal of Military Surgeon in Southwest China, Vol. 15, No. 1, Jan., 2013
· 75 ·
中起重要作用。例如细胞内 bax 与 bcl-2 的比例与凋 亡的发生相关，即 bcl-2／bax 比值增加，细胞凋亡减 少；反之，则诱发细胞凋亡机制的启动。Maedler 等［13］ 证实饱和脂肪酸能诱导人胰岛细胞线粒体释放细胞 色素 c,而葡萄糖和单不饱和脂肪酸均不能诱导细胞 色素 c 释放。这可能与软脂酸降低 Bcl-2 的表达有 关, 单不饱和脂肪酸通过诱导 Bcl-2 的表达稳定线粒 体而抑制软脂酸诱导的凋亡,进一步说明线粒体是脂 肪酸诱导胰岛β细胞凋亡的重要靶点。Piro 等［14］实验 证 明 在 游 离 脂 肪 酸 孵 育 7d 的 正 常 大 鼠 胰 岛 中 用 RT-PCR 检测发现 bax 基因表达增加，bcl-2 基因表达 降低，bcl-2/bax 比值下降，该比值决定细胞对引起凋 亡的刺激的反应。Lupi 等 发 ［15］ 现长期暴露于高水平 的游离脂肪酸下的胰岛中 bcl-2mRNA 显著下降，而 baxmRNA 无明显变化，因此认为在胰岛β细胞凋亡的 过程中 bcl-2 的作用较 bax 更为重要。何庆等［16］研究 结果示：高浓度细胞因子 TNFα和 IFNγ培养后在增加 胰岛细胞凋亡的同时伴有 bcl-2 水平明显下降，bax 水 平明显升高，致使 bcl-2/bax 比值下降，提示 bcl-2/bax 比值可能在胰岛细胞凋亡中起重要作用。综上所述， bcl-2 基因在促进胰岛β细胞凋亡的机制在于其抑制 细胞凋亡的功能下降或失去作用，其 bcl-2/bax 比值下 降，促进胰岛β细胞凋亡。 2.2 抑癌基因 p53 与胰岛β细胞凋亡 在细胞凋亡的 信号转导途径中相对于癌基因 bcl-2 来说，抑癌基因 p53 既通过死亡受体介导的途径又通过线粒体途径 促进细胞凋亡［10］。p53 基因位于人类染色体 17q13.1, 其细胞内活性作用是介导 DNA 损伤后的细胞应急反 应，避免 DNA 受损的堆积，维持遗传的稳定性，这主 要体现在对细胞周期的阻滞、促进细胞凋亡和 DNA 修复。此外，p53 还参与细胞分化、衰老的调节，以及 抑制血管生成，这些功能的完成均依赖于 p53 与 DNA 相互作用［17］。当 p53 基因被激活时，其编码的 p53 蛋 白水平增加，阻止细胞增殖，修复 DNA［18］。由此说 明，野生型 p53 能诱导细胞凋亡, 当 p53 基因突变时, 失去对细胞的监视作用,导致损伤的 DNA 进入 S 期使 细胞发生恶性转化。因此突变型 p53 不但不能诱导 细胞凋亡, 相反能抑制细胞凋亡。在体内 p53 基因表 达广泛，其中常见的 Fas、TRAIL-R2、Bax、Bid 等可能 都是 p53 作用的靶基因位点。因此, p53 在机体内既 通过死亡受体介导的途径又通过线粒体途径促进细 胞凋亡, 还可直接转位到线粒体外膜上促进细胞色素 c 的释放而诱导线粒体介导的凋亡［10］。高血糖所致的 氧化应激可通过使 p53 移位到线粒体外膜诱导 B 细
病率比非糖尿病患者的发病率更高。而恶性肿瘤的发生本质上是由于原癌基因的激活和抑癌基因的失活所
致。本文就目前国内外对癌基因与抑癌基因参与糖尿病的发病机制的相关研究进展进行综述。
［关键词］ 癌基因；抑癌基因；糖尿病
［中图分类号］ R 587.1
［文献标识码］ A
［文章编号］ 1672-7193（2013）01-0074-04
1 癌基因与抑癌基因
原癌基因存在正常细胞,在细胞的生长、分化中 起重要作用。癌基因为原癌基因的突变型，当外界致 癌物在一定条件下使原癌基因激活后转变为癌基因 后才具有致癌活性，它与肿瘤的形成有密切关系［7］。 癌基因编码的蛋白多数参与细胞内信号转导通路,有 许多癌基因本身就具有激酶或转录因子活性,它们在 基因水平的改变（包括点突变、染色体易位、基因扩增 等）导致其功能异常活化,促使细胞持续生长增殖使 细胞发生转化。相关的癌基因有：ras、c-Myc、MDM2、 c-Jun、c-Fos、bcl-2、c-Abl 等。抑癌基因是一大类与癌 基因相对应的、可抑制细胞生长并能潜在抑制癌变作 用的基因。它们在基因水平的缺失或突变和因此导 致其编码蛋白质功能的丧失是癌症细胞生长失控的
Doi：10.3969/j.issn.1672-7193.2013.01.030
近年来，我国糖尿病和恶性肿瘤的发病率都在逐 年增加，2007~2008 年由中华医学会糖尿病分会发起 的流行病学调查资料显示［1］，我国 20 岁以上的成人糖 尿病患病率已经达到 9.7％。流行病学调查还表明， 糖尿病和癌症之间存在着联系，即糖尿病患者的肿瘤 发病率比非糖尿病人群的发病率更高［2］。一些研究 发现［3-5］糖尿病是恶性肿瘤的高危因素，糖尿病致多 种恶性肿瘤的发生风险增高，如大肠癌、肝癌、绝经后 乳腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌等，并且有糖尿 病的癌症患者病死率增加［6］。目前关于糖尿病如何 导致恶性肿瘤发生的确切机制尚不清楚，有报道认为 其中高血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、糖尿病的药物 治疗及亚临床炎症等多个因素构成的复杂因素可能 是糖尿病致肿瘤发生的基础［6］。众所周知，恶性肿瘤 的发生本质上是由于原癌基因的激活和抑癌基因的 失活所致，本文就目前国内外对有关糖尿病患者的癌 基因与抑癌基因的研究进展进行综述。
作者单位：646000 四川 泸州，泸州医学院（周 莹、赵春妮） 通信作者：赵春妮，E-mail:12093985@qq.com
重 要 原 因［8］。 例 如 ：p53、PTEN、Rb、APC、ATM、 FHIT、bcl-2 等。
2 癌基因、抑癌基因与糖尿病相关的作用机制
1997 年 ADA（American Diabetes Association，美 国糖尿病协会）/WHO 将糖尿病分为 1 型糖尿病及 2 型糖尿病，其中 1 型糖尿病的特征性改变是胰岛β细 胞破坏所致胰岛素分泌不足，2 型糖尿病的特征性改 变是胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌障碍。其中胰岛β 细胞凋亡都是导致胰岛β细胞数目逐渐减少的主要原 因［9］，因此癌基因、抑癌基因参与糖尿病的发病机制 主要在于是如何促进胰岛β细胞凋亡及其参与胰岛素 抵抗过程。其中代表基因有 PTEN（第 10 号染色体缺 失 的 磷 酸 酶 和 张 力 蛋 白 同 源 基 因,phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten）、p53、 MDM2（小鼠双微体基因 2,murine doubleminute2）、 bcl-2、c-myc 基因等。 2.1 癌基因 bcl-2 与胰岛β细胞凋亡 细胞凋亡的信 号转导途径主要包括死亡受体介导的信号途径（外源 性途径）、线粒体途径（内源性途径）以及颗粒酶 B 途 径［10］，胰岛β细胞凋亡亦是如此。而 bcl-2 参与胰岛β 细胞凋亡的线粒体途径，bcl-2 为一原癌基因, 具有抑 制细胞凋亡的功能。而线粒体途径参与胰岛β细胞凋 亡是由于抗凋亡蛋白（如 Bcl-2）与促凋亡蛋白（如 Bax 是 bcl-2 家族成员之一）的异常改变导致线粒体外膜 通透性改变, 内膜中的细胞色素 c 释放入胞质, 与凋 亡蛋白酶激活因子形成凋亡体从而导致凋亡［11］。细 胞内线粒体是细胞供能的主要场所，机体内葡萄糖刺 激胰岛素分泌的过程需要胰岛β细胞具有正常的线粒 体功能，而线粒体功能失常可能是引起 2 型糖尿病的 重要原因［12］。Bcl-2 家族成员可通过改变线粒体外膜 通透性而调控线粒体活化, 在线粒体诱导的凋亡途径
西南军医 2013 年 1 月 第 15 卷 第 1 期 Journal of Military Surgeon in Southwest China, Vol. 15, No. 1, Jan., 2013
癌基因、抑癌基因与糖尿病
Hale Waihona Puke Baidu
周 莹 综述，赵春妮 审校
［摘要］ 目前我国糖尿病及恶性肿瘤的发病率都在逐年增加，同时有资料显示糖尿病患者的恶性肿瘤发
西南军医 2013 年 1 月 第 15 卷 第 1 期 Journal of Military Surgeon in Southwest China, Vol. 15, No. 1, Jan., 2013
· 75 ·
中起重要作用。例如细胞内 bax 与 bcl-2 的比例与凋 亡的发生相关，即 bcl-2／bax 比值增加，细胞凋亡减 少；反之，则诱发细胞凋亡机制的启动。Maedler 等［13］ 证实饱和脂肪酸能诱导人胰岛细胞线粒体释放细胞 色素 c,而葡萄糖和单不饱和脂肪酸均不能诱导细胞 色素 c 释放。这可能与软脂酸降低 Bcl-2 的表达有 关, 单不饱和脂肪酸通过诱导 Bcl-2 的表达稳定线粒 体而抑制软脂酸诱导的凋亡,进一步说明线粒体是脂 肪酸诱导胰岛β细胞凋亡的重要靶点。Piro 等［14］实验 证 明 在 游 离 脂 肪 酸 孵 育 7d 的 正 常 大 鼠 胰 岛 中 用 RT-PCR 检测发现 bax 基因表达增加，bcl-2 基因表达 降低，bcl-2/bax 比值下降，该比值决定细胞对引起凋 亡的刺激的反应。Lupi 等 发 ［15］ 现长期暴露于高水平 的游离脂肪酸下的胰岛中 bcl-2mRNA 显著下降，而 baxmRNA 无明显变化，因此认为在胰岛β细胞凋亡的 过程中 bcl-2 的作用较 bax 更为重要。何庆等［16］研究 结果示：高浓度细胞因子 TNFα和 IFNγ培养后在增加 胰岛细胞凋亡的同时伴有 bcl-2 水平明显下降，bax 水 平明显升高，致使 bcl-2/bax 比值下降，提示 bcl-2/bax 比值可能在胰岛细胞凋亡中起重要作用。综上所述， bcl-2 基因在促进胰岛β细胞凋亡的机制在于其抑制 细胞凋亡的功能下降或失去作用，其 bcl-2/bax 比值下 降，促进胰岛β细胞凋亡。 2.2 抑癌基因 p53 与胰岛β细胞凋亡 在细胞凋亡的 信号转导途径中相对于癌基因 bcl-2 来说，抑癌基因 p53 既通过死亡受体介导的途径又通过线粒体途径 促进细胞凋亡［10］。p53 基因位于人类染色体 17q13.1, 其细胞内活性作用是介导 DNA 损伤后的细胞应急反 应，避免 DNA 受损的堆积，维持遗传的稳定性，这主 要体现在对细胞周期的阻滞、促进细胞凋亡和 DNA 修复。此外，p53 还参与细胞分化、衰老的调节，以及 抑制血管生成，这些功能的完成均依赖于 p53 与 DNA 相互作用［17］。当 p53 基因被激活时，其编码的 p53 蛋 白水平增加，阻止细胞增殖，修复 DNA［18］。由此说 明，野生型 p53 能诱导细胞凋亡, 当 p53 基因突变时, 失去对细胞的监视作用,导致损伤的 DNA 进入 S 期使 细胞发生恶性转化。因此突变型 p53 不但不能诱导 细胞凋亡, 相反能抑制细胞凋亡。在体内 p53 基因表 达广泛，其中常见的 Fas、TRAIL-R2、Bax、Bid 等可能 都是 p53 作用的靶基因位点。因此, p53 在机体内既 通过死亡受体介导的途径又通过线粒体途径促进细 胞凋亡, 还可直接转位到线粒体外膜上促进细胞色素 c 的释放而诱导线粒体介导的凋亡［10］。高血糖所致的 氧化应激可通过使 p53 移位到线粒体外膜诱导 B 细
病率比非糖尿病患者的发病率更高。而恶性肿瘤的发生本质上是由于原癌基因的激活和抑癌基因的失活所
致。本文就目前国内外对癌基因与抑癌基因参与糖尿病的发病机制的相关研究进展进行综述。
［关键词］ 癌基因；抑癌基因；糖尿病
［中图分类号］ R 587.1
［文献标识码］ A
［文章编号］ 1672-7193（2013）01-0074-04
1 癌基因与抑癌基因
原癌基因存在正常细胞,在细胞的生长、分化中 起重要作用。癌基因为原癌基因的突变型，当外界致 癌物在一定条件下使原癌基因激活后转变为癌基因 后才具有致癌活性，它与肿瘤的形成有密切关系［7］。 癌基因编码的蛋白多数参与细胞内信号转导通路,有 许多癌基因本身就具有激酶或转录因子活性,它们在 基因水平的改变（包括点突变、染色体易位、基因扩增 等）导致其功能异常活化,促使细胞持续生长增殖使 细胞发生转化。相关的癌基因有：ras、c-Myc、MDM2、 c-Jun、c-Fos、bcl-2、c-Abl 等。抑癌基因是一大类与癌 基因相对应的、可抑制细胞生长并能潜在抑制癌变作 用的基因。它们在基因水平的缺失或突变和因此导 致其编码蛋白质功能的丧失是癌症细胞生长失控的
Doi：10.3969/j.issn.1672-7193.2013.01.030
近年来，我国糖尿病和恶性肿瘤的发病率都在逐 年增加，2007~2008 年由中华医学会糖尿病分会发起 的流行病学调查资料显示［1］，我国 20 岁以上的成人糖 尿病患病率已经达到 9.7％。流行病学调查还表明， 糖尿病和癌症之间存在着联系，即糖尿病患者的肿瘤 发病率比非糖尿病人群的发病率更高［2］。一些研究 发现［3-5］糖尿病是恶性肿瘤的高危因素，糖尿病致多 种恶性肿瘤的发生风险增高，如大肠癌、肝癌、绝经后 乳腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌等，并且有糖尿 病的癌症患者病死率增加［6］。目前关于糖尿病如何 导致恶性肿瘤发生的确切机制尚不清楚，有报道认为 其中高血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、糖尿病的药物 治疗及亚临床炎症等多个因素构成的复杂因素可能 是糖尿病致肿瘤发生的基础［6］。众所周知，恶性肿瘤 的发生本质上是由于原癌基因的激活和抑癌基因的 失活所致，本文就目前国内外对有关糖尿病患者的癌 基因与抑癌基因的研究进展进行综述。
作者单位：646000 四川 泸州，泸州医学院（周 莹、赵春妮） 通信作者：赵春妮，E-mail:12093985@qq.com
重 要 原 因［8］。 例 如 ：p53、PTEN、Rb、APC、ATM、 FHIT、bcl-2 等。
2 癌基因、抑癌基因与糖尿病相关的作用机制
1997 年 ADA（American Diabetes Association，美 国糖尿病协会）/WHO 将糖尿病分为 1 型糖尿病及 2 型糖尿病，其中 1 型糖尿病的特征性改变是胰岛β细 胞破坏所致胰岛素分泌不足，2 型糖尿病的特征性改 变是胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌障碍。其中胰岛β 细胞凋亡都是导致胰岛β细胞数目逐渐减少的主要原 因［9］，因此癌基因、抑癌基因参与糖尿病的发病机制 主要在于是如何促进胰岛β细胞凋亡及其参与胰岛素 抵抗过程。其中代表基因有 PTEN（第 10 号染色体缺 失 的 磷 酸 酶 和 张 力 蛋 白 同 源 基 因,phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten）、p53、 MDM2（小鼠双微体基因 2,murine doubleminute2）、 bcl-2、c-myc 基因等。 2.1 癌基因 bcl-2 与胰岛β细胞凋亡 细胞凋亡的信 号转导途径主要包括死亡受体介导的信号途径（外源 性途径）、线粒体途径（内源性途径）以及颗粒酶 B 途 径［10］，胰岛β细胞凋亡亦是如此。而 bcl-2 参与胰岛β 细胞凋亡的线粒体途径，bcl-2 为一原癌基因, 具有抑 制细胞凋亡的功能。而线粒体途径参与胰岛β细胞凋 亡是由于抗凋亡蛋白（如 Bcl-2）与促凋亡蛋白（如 Bax 是 bcl-2 家族成员之一）的异常改变导致线粒体外膜 通透性改变, 内膜中的细胞色素 c 释放入胞质, 与凋 亡蛋白酶激活因子形成凋亡体从而导致凋亡［11］。细 胞内线粒体是细胞供能的主要场所，机体内葡萄糖刺 激胰岛素分泌的过程需要胰岛β细胞具有正常的线粒 体功能，而线粒体功能失常可能是引起 2 型糖尿病的 重要原因［12］。Bcl-2 家族成员可通过改变线粒体外膜 通透性而调控线粒体活化, 在线粒体诱导的凋亡途径