2016心血管病大型临床研究汇总(最终版)
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2016年心血管大型临床研究
解放军117医院心内科 陈翔
1、PEGASUS-TIMI54研究：替格瑞洛加阿司匹林双 抗治疗获益大于风险
目 录
content
2、PIONEER AF-PCI研究： 利伐沙班显著降低PCI 后房颤患者出血风险
3、PARTNER 2研究：中危患者选择TAVR的可行性
4、HOPE-3研究：中危人群联合降脂降压的益处 5、DANISH研究：ICD预防非缺血性心衰猝死效果 6、FIRE and ICE研究：冷冻球囊消融和射频消融 治疗房颤对比研究 7、EXCEL 研究与 NOBLE 研究：无保护左主干病变 PCI和GABG之争 8、Euro-ASA研究：室间隔化学消融的长期疗效
1977退出研究（13.5%）： 509例（3.5%）因副作用 483例（3.3%）因个人意愿 844例（5.7%）因依从性不佳 141例（ 1.0%）其他原因
2007年5月启动 入选和筛选
4周活性药物 单盲洗脱期
随机分组6周后开始随访（平均5.6年），每6个月评 估依从性、副作用和合并使用药物及终点事件
TAVR组平均ICU时间和住院时间明显低于 SAVR组。急性肾衰、出血和房颤的发生率也 明显低于SAVR组。 TAVR组血管并发症和瓣周漏高于外科手术组。
结论
目前包括PARTNER、COREVALVE等多项临床研究 证实了TAVR在中低危患者中应用仍然具有良好 效果。 随着操作技术的进步和器械的不断完善，TAVR 治疗必将改写主动脉瓣狭窄的传统治疗方案， 使瓣膜病的治疗进入一个新的时代。
三、PARTNER 2研究： 中危患者选择TAVR的可行性
研究方案
2032例严重主动脉狭窄、手术风险中危的患 者随机分为TAVR组和外科AVR治疗组。 TAVR 组采用Edwards公司的第二代瓣膜SAPIEN XT。 TAVR组根据患者临床特征及成像检查将其分 为经股动脉（76.3%）或经胸腔入路组 （23.7%）。
•直系亲属早发CHD家族史（男性<55岁，女性<65 岁）
•
•
采用环孢素或贝特类药物治疗
其他干扰研究进行的严重情况或参与其他实 验用药治疗
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
研究流程
瑞舒伐他汀 10mg(n=3181)
HOPE-3研究：对中国更有参考价值
HOPE-3中纳入了3691例中国受试者（占研究人
在无CVD病史的中危个 体中，评估低剂量瑞舒 伐他汀+ARB/利尿剂复 方制剂的临床疗效
既往他汀研究的局限性：主要集中在LDL-C、CRP水平升高，或合并糖尿病、高血压的白人群体
研究目的和方法
• 在既往无CVD的中危人群中，评价各项治疗
方案降低心血管事件的临床效果：
1. 采用固定剂量坎地沙坦16mg + 氢氯噻嗪12.5mg/天进行降
研究方案
研究纳入2124例置入支架的房颤患者，按照1:1:1 随机分为三组：
– 试验1组：患者接受利伐沙班15mg qd+氯吡格雷75mg/d 治疗12个月； – 试验2组：患者接受口服利伐沙班2.5mg bid+氯吡格雷 75mg/d+阿司匹林75~100mg qd；
– 对照组：患者口服华法林（INR控制在2.0~3.0）+氯吡格 雷75mg/d+阿司匹林75~100mg qd（经典的三联治疗）。
NNT=63
年
年
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
降脂/降压联合方案：相较于单一安慰剂组， 卒中与心梗发生率显著降低
卒中累积发生率
联合组 vs 单一安慰剂组
瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氢氯噻嗪 瑞舒伐他汀 坎地沙坦+氢氯噻嗪 安慰剂
中危人群的入组、排除标准
中危人群的定义：主要心血管事件年均发生率约为1%
入组标准
排除标准
男性≥55岁，女性≥65岁 • 动脉粥样硬化CVD或高血压症状 至少合并下列一项CV风险因素： • 出现研究用药的适应症或禁忌 症 •腰臀比，女性≥0.85，男性≥0.90
•近5年内经常抽烟 •HDL-C低水平（男性< 1.0 mmol/L，女性< 1.3 mmol/L） •血糖异常（空腹血糖受损、糖耐量减低，或单 纯控制饮食治疗的早期糖尿病） •早期肾功能不全 • • • 慢性肝病（肝硬化或持续性肝炎）或肝功能 异常（ALT或AST＞3 ULN） 炎性肌病（如皮肌炎或多发性肌炎）或肌酸 激酶> 3 ULN 中度肾功能不全，定义为血清肌酐＞180 mmol/L（2.0 mg/dL）或eGFR < 45 mL/min/1.73m2
在21个国家228 个研究中心筛选 CV中危人群
入选者 （n=15469） 合格者 （n= 14682）
接受两个活性 研究药物治疗
随机分组 （n=12705）
坎地沙坦 16/HCTZ 12.5mg (n=3176) 瑞舒伐他汀 10mg+ 坎地沙坦 16/HCTZ 12.5mg (n=3180) 安慰剂(n=3168)
HR (95% CI) = 0.72 (0.57-0.89)
联合组 vs 单一安慰剂组
P=0.0054
瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氢氯噻嗪 瑞舒伐他汀 坎地沙坦+氢氯噻嗪 安慰剂
P=0.003
瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氢氯噻嗪 瑞舒伐他汀 坎地沙坦+氢氯噻嗪 安慰剂
NNT=72
HR (95% CI) = 0.71 (0.560.90)
主要心血管事件下降比例
LDL-C下降0.9mmol/L 主要心血管事件*下降25%
*第二主要复合终点
LDL-C下降（mmol/L）
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
心梗累积发生率
联合组 vs 单一安慰剂组
P=0.009
P=0.03
年
年
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
结论
• 联合方案可显著降低中危患者的心血管终点事
件 • 中危患者一级预防的获益主要源于瑞舒伐他汀 降LDL-C
– – 90mg组 vs. 安慰剂，风险比0.85；95%CI 0.75-0.பைடு நூலகம்6； P=0.008 60mg组 vs. 安慰剂，风险比0.84； 95%CI 0.74-0.95；P=0.004
心血管死亡、心梗、卒中复合终点发生率
发生率（%）
随机后时间（月）
Bonaca MP, et al. NEJM. 2015 Mar 14. [Epub ahead of print]
– 仅有约1/3轻度高血压人群可能从降压治疗获益 – 其他多数人群仅从瑞舒伐他汀降LDL-C实现临床获 益
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
HOPE-3再次佐证胆固醇学说
3691例来自中国
参与本项研究的国家：阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、厄瓜多尔、匈牙利、 印度、以色列、韩国、马来西亚、荷兰、菲律宾、俄罗斯、斯洛伐克、南非、瑞典、英国，乌克兰 Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
结果
相比安慰剂，两种剂量的替格瑞洛显著降低心梗发生率；替格瑞洛 60mg bid可降低任一卒 中发生率；替格瑞洛并未显著降低全因死亡率 Bonaca MP, et al. NEJM. 2015 Mar 14. [Epub ahead of print]
结果
TIMI大出血 TIMI轻微出血 需要输血的出血 出血导致研究中断 致命出血或非致命颅内出血 颅内出血 出血性卒中 致命出血
二、PIONEER AF-PCI研究： 利伐沙班显著降低PCI后房颤患者出血风险
PIONEER AF-PCI的研究目的
旨在回答AF患者接受PCI治疗后有效抗栓和抗凝的最佳 治疗方案。
对于PCI术后房颤患者，传统以华法林为基础的三联抗 栓方案出血并发症较多。
利伐沙班联合DAPT的三联抗栓方案是否优于华法林为基 础的三联抗栓方案？ 利伐沙班联合P2Y12受体抑制剂的双联抗栓方案是否更 安全有效？
•
研究设计：
–
1. Bonaca MP, et al. Am Heart J 2014;167:437-444.e5. 2. Bonaca MP, et al. NEJM. 2015 Mar 14. [Epub ahead of print]
结果
• 3年时，替格瑞洛90mg组，60mg组心血管死亡、心梗、卒中复合终点发 生率较安慰剂组显著降低（7.85%：7.77%：9.04%）
压治疗
2. 瑞舒伐他汀10mg /天进行降脂治疗
3. 降压/降脂联合方案
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
HOPE-3全球入组29%来自中国
21个国家 228家中心 12705例研究对象
四、HOPE-3研究：
CVD 中危人群应接受他汀和降压治疗吗？
HOPE-3研究的理论依据
降LDL-C治疗在所有 类型，即使是中低 危人群中均可有效 降低CVD事件
2007年启动HOPE-3研究：
降LDL-C联合降 压治疗能更有 效降低主要 CVD终点事件
降压治疗在高危人 群和高血压患者中 有效降低CVD事件
研究方案
结果
一、从疗效角度而言，三种治疗方案的心血管死亡、心肌梗死和卒中事件无显 著统计学差异。 二、较之华法林组，利伐沙班低剂量组与高剂量组显著降低了主要终点 TIMI 大 出血/小出血和需要临床关注的出血事件。
结论
与标准三联抗栓治疗相比。两个利伐沙班治疗方案显 著降低了全因死亡和再住院复合终点 特别是显著降低出血及心血管原因所致再住院风险， 降低了相关费用。 有望取代以华法林联合双联抗血小板的标准三联抗栓 治疗。
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
降脂/降压联合方案：相较于单一安慰剂组， 主要复合终点发生率显著降低
第一主要复合终点累积发生率
联合组 vs 单一安慰剂组
第二主要复合终点累积发生率
3年时，两种剂量的替格瑞洛TIMI大出血及轻微出血、需要输血的出血、出血导致研究中断的发生率显著升高； 致命出血或非致命颅内出血未显著升高
Bonaca MP, et al. NEJM. 2015 Mar 14. [Epub ahead of print]
结论和建议
对于出血风险较小的既往心梗的稳定性冠心病患 者，应延长新型抗血小板药物替格瑞洛的使用期 限。双联抗血小板药物治疗时长可长达3年。 从剂量的角度，60 mg作为替格瑞洛的一个新的 剂量类型，有望在更多人群中应用并带来获益。
PARTNER 2A是第一个比较中危患者TAVR和 SAVR的大规模随机对照、非劣性研究。
研究方案
研究的主要终点：2年全因死亡和致残性脑 卒中。
次要终点：包括血管并发症、瓣周漏、出血、 住院时间急性肾功能衰竭等
结果
两组主要终点发生率分别为18.9%与21%（非 劣效性P < 0.001）。 TAVR组的经股动脉路径组主要事件发生率明 显低于SAVR组(16.8%对20.4%，P=0.05)。
一、PEGASUS-TIMI54研究： 替格瑞洛加阿司匹林双抗治疗获益大于风险
PEGASUS-TIMI54研究方案
• 研究目的：
– – 双联抗血小板治疗在患者心梗发作后长期（超过1年）二级预防的作用尚未明确 本研究旨在评估，对于既往心梗患者，阿司匹林+替格瑞洛治疗超过1年的疗效及安全性
事件驱动、随机、双盲、安慰剂对照、平行、国际多中心研究
解放军117医院心内科 陈翔
1、PEGASUS-TIMI54研究：替格瑞洛加阿司匹林双 抗治疗获益大于风险
目 录
content
2、PIONEER AF-PCI研究： 利伐沙班显著降低PCI 后房颤患者出血风险
3、PARTNER 2研究：中危患者选择TAVR的可行性
4、HOPE-3研究：中危人群联合降脂降压的益处 5、DANISH研究：ICD预防非缺血性心衰猝死效果 6、FIRE and ICE研究：冷冻球囊消融和射频消融 治疗房颤对比研究 7、EXCEL 研究与 NOBLE 研究：无保护左主干病变 PCI和GABG之争 8、Euro-ASA研究：室间隔化学消融的长期疗效
1977退出研究（13.5%）： 509例（3.5%）因副作用 483例（3.3%）因个人意愿 844例（5.7%）因依从性不佳 141例（ 1.0%）其他原因
2007年5月启动 入选和筛选
4周活性药物 单盲洗脱期
随机分组6周后开始随访（平均5.6年），每6个月评 估依从性、副作用和合并使用药物及终点事件
TAVR组平均ICU时间和住院时间明显低于 SAVR组。急性肾衰、出血和房颤的发生率也 明显低于SAVR组。 TAVR组血管并发症和瓣周漏高于外科手术组。
结论
目前包括PARTNER、COREVALVE等多项临床研究 证实了TAVR在中低危患者中应用仍然具有良好 效果。 随着操作技术的进步和器械的不断完善，TAVR 治疗必将改写主动脉瓣狭窄的传统治疗方案， 使瓣膜病的治疗进入一个新的时代。
三、PARTNER 2研究： 中危患者选择TAVR的可行性
研究方案
2032例严重主动脉狭窄、手术风险中危的患 者随机分为TAVR组和外科AVR治疗组。 TAVR 组采用Edwards公司的第二代瓣膜SAPIEN XT。 TAVR组根据患者临床特征及成像检查将其分 为经股动脉（76.3%）或经胸腔入路组 （23.7%）。
•直系亲属早发CHD家族史（男性<55岁，女性<65 岁）
•
•
采用环孢素或贝特类药物治疗
其他干扰研究进行的严重情况或参与其他实 验用药治疗
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
研究流程
瑞舒伐他汀 10mg(n=3181)
HOPE-3研究：对中国更有参考价值
HOPE-3中纳入了3691例中国受试者（占研究人
在无CVD病史的中危个 体中，评估低剂量瑞舒 伐他汀+ARB/利尿剂复 方制剂的临床疗效
既往他汀研究的局限性：主要集中在LDL-C、CRP水平升高，或合并糖尿病、高血压的白人群体
研究目的和方法
• 在既往无CVD的中危人群中，评价各项治疗
方案降低心血管事件的临床效果：
1. 采用固定剂量坎地沙坦16mg + 氢氯噻嗪12.5mg/天进行降
研究方案
研究纳入2124例置入支架的房颤患者，按照1:1:1 随机分为三组：
– 试验1组：患者接受利伐沙班15mg qd+氯吡格雷75mg/d 治疗12个月； – 试验2组：患者接受口服利伐沙班2.5mg bid+氯吡格雷 75mg/d+阿司匹林75~100mg qd；
– 对照组：患者口服华法林（INR控制在2.0~3.0）+氯吡格 雷75mg/d+阿司匹林75~100mg qd（经典的三联治疗）。
NNT=63
年
年
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
降脂/降压联合方案：相较于单一安慰剂组， 卒中与心梗发生率显著降低
卒中累积发生率
联合组 vs 单一安慰剂组
瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氢氯噻嗪 瑞舒伐他汀 坎地沙坦+氢氯噻嗪 安慰剂
中危人群的入组、排除标准
中危人群的定义：主要心血管事件年均发生率约为1%
入组标准
排除标准
男性≥55岁，女性≥65岁 • 动脉粥样硬化CVD或高血压症状 至少合并下列一项CV风险因素： • 出现研究用药的适应症或禁忌 症 •腰臀比，女性≥0.85，男性≥0.90
•近5年内经常抽烟 •HDL-C低水平（男性< 1.0 mmol/L，女性< 1.3 mmol/L） •血糖异常（空腹血糖受损、糖耐量减低，或单 纯控制饮食治疗的早期糖尿病） •早期肾功能不全 • • • 慢性肝病（肝硬化或持续性肝炎）或肝功能 异常（ALT或AST＞3 ULN） 炎性肌病（如皮肌炎或多发性肌炎）或肌酸 激酶> 3 ULN 中度肾功能不全，定义为血清肌酐＞180 mmol/L（2.0 mg/dL）或eGFR < 45 mL/min/1.73m2
在21个国家228 个研究中心筛选 CV中危人群
入选者 （n=15469） 合格者 （n= 14682）
接受两个活性 研究药物治疗
随机分组 （n=12705）
坎地沙坦 16/HCTZ 12.5mg (n=3176) 瑞舒伐他汀 10mg+ 坎地沙坦 16/HCTZ 12.5mg (n=3180) 安慰剂(n=3168)
HR (95% CI) = 0.72 (0.57-0.89)
联合组 vs 单一安慰剂组
P=0.0054
瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氢氯噻嗪 瑞舒伐他汀 坎地沙坦+氢氯噻嗪 安慰剂
P=0.003
瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氢氯噻嗪 瑞舒伐他汀 坎地沙坦+氢氯噻嗪 安慰剂
NNT=72
HR (95% CI) = 0.71 (0.560.90)
主要心血管事件下降比例
LDL-C下降0.9mmol/L 主要心血管事件*下降25%
*第二主要复合终点
LDL-C下降（mmol/L）
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
心梗累积发生率
联合组 vs 单一安慰剂组
P=0.009
P=0.03
年
年
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
结论
• 联合方案可显著降低中危患者的心血管终点事
件 • 中危患者一级预防的获益主要源于瑞舒伐他汀 降LDL-C
– – 90mg组 vs. 安慰剂，风险比0.85；95%CI 0.75-0.பைடு நூலகம்6； P=0.008 60mg组 vs. 安慰剂，风险比0.84； 95%CI 0.74-0.95；P=0.004
心血管死亡、心梗、卒中复合终点发生率
发生率（%）
随机后时间（月）
Bonaca MP, et al. NEJM. 2015 Mar 14. [Epub ahead of print]
– 仅有约1/3轻度高血压人群可能从降压治疗获益 – 其他多数人群仅从瑞舒伐他汀降LDL-C实现临床获 益
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
HOPE-3再次佐证胆固醇学说
3691例来自中国
参与本项研究的国家：阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、厄瓜多尔、匈牙利、 印度、以色列、韩国、马来西亚、荷兰、菲律宾、俄罗斯、斯洛伐克、南非、瑞典、英国，乌克兰 Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
结果
相比安慰剂，两种剂量的替格瑞洛显著降低心梗发生率；替格瑞洛 60mg bid可降低任一卒 中发生率；替格瑞洛并未显著降低全因死亡率 Bonaca MP, et al. NEJM. 2015 Mar 14. [Epub ahead of print]
结果
TIMI大出血 TIMI轻微出血 需要输血的出血 出血导致研究中断 致命出血或非致命颅内出血 颅内出血 出血性卒中 致命出血
二、PIONEER AF-PCI研究： 利伐沙班显著降低PCI后房颤患者出血风险
PIONEER AF-PCI的研究目的
旨在回答AF患者接受PCI治疗后有效抗栓和抗凝的最佳 治疗方案。
对于PCI术后房颤患者，传统以华法林为基础的三联抗 栓方案出血并发症较多。
利伐沙班联合DAPT的三联抗栓方案是否优于华法林为基 础的三联抗栓方案？ 利伐沙班联合P2Y12受体抑制剂的双联抗栓方案是否更 安全有效？
•
研究设计：
–
1. Bonaca MP, et al. Am Heart J 2014;167:437-444.e5. 2. Bonaca MP, et al. NEJM. 2015 Mar 14. [Epub ahead of print]
结果
• 3年时，替格瑞洛90mg组，60mg组心血管死亡、心梗、卒中复合终点发 生率较安慰剂组显著降低（7.85%：7.77%：9.04%）
压治疗
2. 瑞舒伐他汀10mg /天进行降脂治疗
3. 降压/降脂联合方案
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
HOPE-3全球入组29%来自中国
21个国家 228家中心 12705例研究对象
四、HOPE-3研究：
CVD 中危人群应接受他汀和降压治疗吗？
HOPE-3研究的理论依据
降LDL-C治疗在所有 类型，即使是中低 危人群中均可有效 降低CVD事件
2007年启动HOPE-3研究：
降LDL-C联合降 压治疗能更有 效降低主要 CVD终点事件
降压治疗在高危人 群和高血压患者中 有效降低CVD事件
研究方案
结果
一、从疗效角度而言，三种治疗方案的心血管死亡、心肌梗死和卒中事件无显 著统计学差异。 二、较之华法林组，利伐沙班低剂量组与高剂量组显著降低了主要终点 TIMI 大 出血/小出血和需要临床关注的出血事件。
结论
与标准三联抗栓治疗相比。两个利伐沙班治疗方案显 著降低了全因死亡和再住院复合终点 特别是显著降低出血及心血管原因所致再住院风险， 降低了相关费用。 有望取代以华法林联合双联抗血小板的标准三联抗栓 治疗。
Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
降脂/降压联合方案：相较于单一安慰剂组， 主要复合终点发生率显著降低
第一主要复合终点累积发生率
联合组 vs 单一安慰剂组
第二主要复合终点累积发生率
3年时，两种剂量的替格瑞洛TIMI大出血及轻微出血、需要输血的出血、出血导致研究中断的发生率显著升高； 致命出血或非致命颅内出血未显著升高
Bonaca MP, et al. NEJM. 2015 Mar 14. [Epub ahead of print]
结论和建议
对于出血风险较小的既往心梗的稳定性冠心病患 者，应延长新型抗血小板药物替格瑞洛的使用期 限。双联抗血小板药物治疗时长可长达3年。 从剂量的角度，60 mg作为替格瑞洛的一个新的 剂量类型，有望在更多人群中应用并带来获益。
PARTNER 2A是第一个比较中危患者TAVR和 SAVR的大规模随机对照、非劣性研究。
研究方案
研究的主要终点：2年全因死亡和致残性脑 卒中。
次要终点：包括血管并发症、瓣周漏、出血、 住院时间急性肾功能衰竭等
结果
两组主要终点发生率分别为18.9%与21%（非 劣效性P < 0.001）。 TAVR组的经股动脉路径组主要事件发生率明 显低于SAVR组(16.8%对20.4%，P=0.05)。
一、PEGASUS-TIMI54研究： 替格瑞洛加阿司匹林双抗治疗获益大于风险
PEGASUS-TIMI54研究方案
• 研究目的：
– – 双联抗血小板治疗在患者心梗发作后长期（超过1年）二级预防的作用尚未明确 本研究旨在评估，对于既往心梗患者，阿司匹林+替格瑞洛治疗超过1年的疗效及安全性
事件驱动、随机、双盲、安慰剂对照、平行、国际多中心研究