遗传与优生思考题及答案

第一个老师思考题
1、优生学的概念
是研究如何改良人的遗传素质，产生优秀后代的学科。

优生学的主要理论基础是人类遗传学。

它的措施涉及各种影响婚姻和生育的社会因素，如宗教法律、经济政策、道德观念、婚姻制度等。

优生学专门研究使一个民族未来的遗传因素在肉体和精神两方面向前进或衰退的社会因素的学科。

正优生学：重点研究如何增加能产生有利表型的等位基因频率。

负优生学：研究如何降低产生不利表型的等位基因频率。

遗传优生：是研究如何应用遗传学的原理和方法改善人类遗传素质、降低出生缺陷患儿的发生率，使人类能够获得体质健康、智力优秀的后代。

2.影响致病基因在人群中分布的因素：
（一）选型婚配（assortative mating）：选择具有某些特征的配偶的婚配。

近亲婚配（consanguimous mating）：有共同血缘关系的亲属之间的婚配。

（二）选择：群体中不同基因型个体的差别生活力和差别生殖力。

1.适合度（fitness,f）：一定环境条件下，某一基因型个体能够生存并能将基因传给后代的相对能力。

一般用相对生育率代表适合度。

2.选择系数（selection coefficient,s）：在选择作用下适合度降低的程度s=1-f
3选择效应：选择引起的群体基因频率和基因型频率在大小和方向上的改变。

4选择放松（selection relaxation）：由于某种原因使有害基因的选择压力降低，对有害基因不能进行严格淘汰，从而使致病基因频率提高的现象。

（三）突变（四）基因流：随着群体迁移两个群体混合并相互婚配，新的等位基因进入另一群体，将导致基因频率改变，这种等位基因跨越种族或地界的渐近混合称之为基因流。

（五）遗传负荷（genetic load）是由群体中导致适合度下降的所有有害基因构成，遗传负荷主要有突变负荷和分离负荷，受近亲婚配和环境因素的影响。

突变负荷是遗传负荷的主要部分，是由于基因的有害或致死突变而降低了适合度，给群体带来的负荷。

突变负荷的大小取决于突变率（μ）和突变基因的选择系数（s）
分离负荷是由于杂合子（Aa）和杂合子（Aa）之间的婚配，后代中有1/4为纯合子（aa），其适合度降低，因而导致群体适合度的降低，造成遗传负荷增加；如果纯合子（aa）的选择系数愈大，适合度降低愈明显，群体遗传负荷的增加愈显著。

（六）遗传漂变（genetic shift）在大群体中，正常适合度条件下，繁衍后代数量趋于平衡，因此基因频率保持稳定；但是在小群体中可能出现后代的某基因比例较高，在一代代传递中基因频率明显改变，破坏了Hardy-Weinberg平衡，这种现象称为随机遗传漂变。

群体越小，基因漂变的幅度越大；群体越大，基因漂变的幅度越小。

3.遗传病的类型：还有体细胞遗传病和线粒体遗传病
还有体细胞遗传病和线粒体遗传病
4.产前筛查与产前诊断的异同点，为什么会存在异同点（开放题目：可参考妇产科书57—60）
产前筛查是在孕早中期定量测定孕妇血中的某些血生化成分，结合孕妇的年龄、体重、孕周等指标，并利用专用的筛查数据软件进行风险估计，从而得出胎儿罹患遗传病（如染色体病及基因病）的风险度。

由于产前筛查只是风险度的估计，因此，产前筛查适用于所有符合筛查年龄及孕周的孕妇。

产前诊断（即宫内诊断）是细胞遗传学、分子遗传学、生物化学和临床医学实践紧密结合的一门学科，通过有创性及无创性的检查方法，获取胚胎或胎儿信息并对这些信息进行分析，最终诊断胚胎或胎儿是否患有某种疾病。

5.产前诊断中的基本概念
产前遗传学诊断（prenatal genetic diagnosis)是通过直接或间接的方法对胎儿作出是否患有某种遗传疾病的诊断，以防止患有严重遗传病的患儿出生。

6.产前遗传学诊断的目的（开放题目，要求主观、扩展回答）
1、及早发现严重的遗传病胎儿，防止其出生。

2、为有异常胎儿的父母提供胎儿异常情况，供其选择。

3、对高危胎儿进行诊断，有利消除父母的忧虑，利于胎儿保健。

4、对已生育异常胎儿的父母，提供再次妊娠检测的手段。

7.产前遗传学诊断面临的问题（开放题目，要求主观、扩展回答）
1、检测本身的技术问题
2、结果解释
3、心理影响
4、社会影响
5、伦理学问题
8.胎儿游离DNA的特点
9.利用胎儿DNA作无创基因检测的原理和21三体筛查（为了理解原理而列，并非全背）21三体产前诊断方法
1、21三体母血清标志物和筛查方法
（1）血清标志物
αFP(甲胎蛋白) ↓；μE3(游离雌三醇) ↓；HCG(绒毛膜促性腺激素) ↑(>2.5)；妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)；抑制素A等。

唐氏综合征目前缺乏有效的治疗手段，因此孕妇产前筛查唐氏综合征和羊水产前诊断是防止和降低患儿出生的有效方法。

建议唐氏综合征血清学筛查所有的孕妇都应实行。

唐氏筛查结果不能只看风险分析的风险数，还应结合单个血清学指标的中位数倍数值，单项指标异常也应考虑唐氏综合征高风险，应建议孕妇做产前诊断，以免假阴性造成唐氏儿出生。

羊水穿刺最佳时期为孕18～20周，因此，唐氏中期血清学筛查选择以孕16～18周为好，过早筛查如系高风险则会使孕妇出现较长的焦虑期，过晚则不利于提早诊断，不利于孕妇的身心健康。

（2）胎儿颈项透明带厚度(nuchal translucency，NT)11-13+6周做NT检查
是指胎儿颈背侧软组织和皮肤之间的厚度，被认为是筛查唐氏综合征和其他染色体异常的最常见最有效最敏感最特异的遗传学超声指标。

正常胚胎发育过程中，颈部淋巴管与颈静脉窦在10～14周左右相通，在颈部淋巴管与颈静脉窦相通之前，少量淋巴液积聚在颈部，出现短暂回流障碍，形成暂时性的颈部透明带，所以10～14周的正常胎儿颈部可出现正常宽度的透明带，到14周后应消退。

NT增厚除了与21-三体相关外，与其他染色体异常如18-三体综合征、三倍体也有一定关系。

（3）进一步产前诊断
❑绒毛活检术（孕10—13+6周）；
❑羊膜腔穿剌术（最佳孕18—24周）；
❑胎儿脐静脉穿剌术（孕20—28周，特殊病例可至出生前）；
取样后进行染色体核型分析、FISH、BOBs及SNP基因芯片等分析。

NIPT的科学基础–血浆游离胎盘DNA是胎盘来源，母体外周血含有的cffDNA，几乎全部来源于胎盘滋养层细胞。

检出时限：怀孕4周可检出，8周后含量上升并稳定存在。

NIPT相较临床常见产前检测技术的优势
❑无创取样- 抽血
❑孕周范围广– 12周到26周
❑不受上一胎影响
一、适用目标疾病
常见胎儿染色体非整倍体异常：21三体综合征；18三体综合征；13三体综合征
二、适用时间
✓适用检测时间12+0-26+6周
✓最佳检测时间12+0-22+6周
NIPT检测孕妇血液中的胎儿游离DNA并不是来自胎儿本身，而是来自于胎盘。

胎盘来源的DNA片段含量与孕周密切相关。

cffDNA<4% ，NIPT检测可能失败或出现假阴性➢大于12孕周，胎盘来源DNA含量可达到检测要求。

➢小于26孕周，若NIPT检测呈阳性，可预留充分时间进行产前诊断以确诊。

三、受检人群——适用人群
（一）血清学筛查、影像学检查显示为常见染色体非整倍体临界高风险
（二）有介入性产前诊断禁忌症者
（三）就诊时，患者为孕20+6周以上，错过血清学筛查最佳时间，或错过常规产前诊断时机，但要求降低21三体综合征、18三体综合征和13三体综合征风险的孕妇。

NIPT适用时间为12+0-26+6周，较血清学筛查和羊膜腔穿刺的孕周范围更广。

四、受检人群——慎用人群
（一）产前筛查高风险，预产期年龄≥35岁的高龄孕妇，以及有其他直接产前诊断指征的孕妇。

（二）孕周<12周的孕妇
（三）高体重（体重>100 千克）孕妇
体重过重的孕妇血浆cffDNA含量偏低
因怀孕而增大的血液循环体系稀释了血浆中的cffDNA，同时血液中相对增多凋亡的脂肪细胞，增加了血浆中母亲游离DNA的含量，导致cffDNA含量的降低，一旦cffDNA含量低于NIPT检测的最低极限水平4%，就存在假阴性的风险。

（四）通过体外受精-胚胎移植（以下简称IVF-EF）方式受孕的孕妇
通过IVF-EF方式受孕的孕妇，妊娠情况比较复杂，易出现双胎/多胎妊娠、“双胎一胎消失综合征”等情况，NIPT结果可能不准确。

◆同卵双胎
NIPT对于双胎的检测等同于单胎
◆异卵双胎
如果一胎为正常胎儿，一胎为染色体非整倍体高风险胎儿时，虽然总体血浆cffDNA含量上升，但单个胎儿的cffDNA含量却是相对降低的，大约10-15%的双胎cffDNA含量低于4%，存在假阴性风险。

◆发生双胎一胎早期流产
残留的cffDNA会干扰检测，结果将不准确。

（六）合并恶性肿瘤的孕妇
恶性肿瘤细胞的染色体和基因组多发生变异，可能肿瘤本身即含有T21、T18或T13的异常细胞，细胞凋亡后释放异常的基因组DNA进入母体血浆中，将导致NIPT出现假阳性。

三、受检人群——不适用人群
（一）染色体异常胎儿分娩史，夫妇一方有明确染色体异常的孕妇：均有明确介入性产前诊断指征，应直接进行介入性产前诊断。

（二）孕妇1年内接受过异体输血、移植手术、细胞治疗或接受过免疫治疗等对高通量测序产前筛查与诊断结果将造成干扰的。

如果接受的异体输血、移植手术、细胞治疗或免疫治疗的外来组织和细胞存在21-三体、18-三体、13-三体异常，细胞凋亡后的基因组DNA进入母亲外周血浆中，检测就存在假阳性风险。

（三）胎儿影像学检查怀疑胎儿有微缺失微重复综合征、基因病或其他染色体异常可能的上述疾病不在NIPT检测疾病范围内，应直接进行介入性产前诊断。

检测技术检测孕周描述
血清学筛查（唐氏筛查）
11-13+6周；
15-19周左右5%的假阳性率；20%-40%漏诊率
绒毛膜取样10-13+6周侵入性；一定的流产风险
羊水穿刺18-22+6周侵入性；一定的流产风险
脐静脉血穿刺20-28周侵入性；一定的流产风险
无创DNA产前检测12-26周非侵入性，安全；准确率99%以上
第二个老师思考题
1、遗传病的一般治疗包括哪些方法？有哪些需要注意的特殊要求？
遗传病的一般治疗包括常规治疗和基因治疗。

①常规治疗包括手术治疗和药物及饮食疗法。

手术治疗：如果遗传病已发展到各种临床症状都出现尤其是器官组织已出现了损伤，可对某些遗传病患者进行手术矫正畸形、器官和组织移植来进行治疗，胎儿宫内治疗。

药物及饮食疗法：遗传病发展到各种症状已经出现时，机体器官已造成一定损害，此时药物治疗主要是对症治疗。

或者是针对因代谢过程紊乱而造成的底物或前体物质堆积的情况，进行特殊的饮食疗法或配以药物治疗，以控制底物或前体物质的摄取量，降低代谢产生物的堆积。

药物及饮食疗法的治疗原则是禁其所忌、去其所余、补其所缺。

②基因治疗是指讲正常基因植入靶细胞代替遗传缺陷的基因，或关闭、抑制异常表达的基因，以达到预防和治疗疾病目地的一种临床治疗技术。

基因治疗遗传病的策略总的来说是基因的修饰和操作。

基因转移的具体方法包括物理法、化学法、生物学；反义核酸法包括反义RNA和反基因技术两种。

基因治疗存在的主要问题有：安全性、稳定性、导入基因的高效表达问题、免疫性和伦理问题。

2、何谓基因治疗？简要说明基因治疗的策略和方法。

基因治疗是指正常基因植入靶细胞代替遗传缺陷的基因，或关闭、抑制异常表达的基因，以达到预防和治疗疾病目地的一种临床治疗技术。

基因的策略有：
基因修复：定点修复，基因的异常部分；
基因代替：指取出整个变异基因，用有功能的正常基因取代之，使得基因得到永久的更正，目前尚无法做到。

基因抑制与失活：导入外源基因除去干扰，抑制有害基因的表达。

基因增强：是指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物可以补偿缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强。

这一方案最适合隐性单基因疾病的治疗，目前的治疗均属此类。

重新开放已关闭的基因：目的在于促使有类似功能的基因的表达，以超过或代替基因的表达。

免疫调节：将抗体、抗原或细胞因子的基因导入病人体内，改变免疫状态，达到预防和治疗疾病的目的。

如将白血球介素（IL）基因导入肿瘤患者体内，提高IL的水平，激活体内免疫系统的抗肿瘤活性，达到防治肿瘤的目的；
方法：
（1）基因转移的方法：基因的转移途径有1.直接活体转移：将含外源基因的重组病毒、脂质体或裸露的DNA直接导入体内。

2.回体转移：外源基因克隆至一个合适的载体，首先导入体外培养的自体或异体（有特定条件）的细胞，经筛选后将能表达外源基因的受体细胞重新输回受试者体内。

对于遗传病而言，理想的基因治疗是将遗传物质高效率转移到个体细胞中，并且可以整合到细胞基因中，在细胞中长久的表达，但目前还不能达到这种要求。

基因转移法包括物理，化学，生物等方法。

1）物理法：包括显微注射法，电孔穿法，DNA颗粒轰击，脂质体法。

2）生物法：包括反转录病毒载体，腺病毒载体，
3）化学法：将正常基因DNA（及其拷贝）与带电荷物质和磷酸钙、DEAE－葡萄糖或与若干脂类混合，形成沉淀的DNA微细颗粒，直接倾入培养基中与细胞接触。

存在的问题：1）稳定性2）安全性问题3）导入基因的高效表达4）免疫性5）伦理问题
（2）反义核酸疗法：包括反义RNA技术和反基因技术两种
3、适合进行遗传筛查的遗传病有哪些？遗传筛查对于遗传病的预防具有什么意义？
遗传筛查是研究群体各成员某一位点基因类型的一项普查，包括出生前筛查、新生儿筛查、携带者检测三个方面。

①出生前筛查：出生前筛查是诊断胎儿有无遗传性疾病的过程，通过筛查，可及早发现有致病基因的个体；同时，获得的数据有利于遗传病的发病规律和流行特点的研究。

可进行出生前筛查的遗传病包括以下几类：染色体病；特定酶缺陷所致的遗传代谢病；可进行DNA检测的遗传病；多基因遗传的神经管缺陷；有明显形态改变的先天畸形。

②新生儿筛查：若能在新生儿阶段明确该种疾病的诊断，在患儿出现不可逆的损伤前得到治疗前得到治疗则可能防止临床症状的出现。

新生儿筛查选择的病种应考虑下列条件：发病率较高；有致伤致残致愚的严重后果；有较准确而实用的筛查方法；筛出的疾病有办法治疗；符合经济效益。

目前我国列入筛查的疾病有苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下、G6PD缺乏症（南方）。

③携带者筛查：是指当某种遗传病在某一群体中有高发病率，为了预防该病在群体中的发生，采用经济实用、准确可靠的方法在群体中进行筛查，筛出携带者后则进行婚育指导，即可达到预期目标。

遗传携带者一般包括：带有隐性致病基因的个体；带有平衡易位染色体的个体；带有显性致病基因而暂时表达正常的顿挫型或迟发外显者。

遗传筛查对于遗传病的预防的意义：
1)近年来，我国遗传性疾病比例上升，预防遗传病性疾病发病的问题格外重要。

遗传性疾
病目前多无有效的治疗方法，因此开展好遗传病的预防十分重要。

国际上采用出生前筛查、新生儿筛查、携带者检测三结合的方法，有效地降低了遗传病的发病。

为了更好的了解各地区的遗传病种以针对它进行有效的预防，控制其在一些家庭中的发生和群体中的流行，遗传病的登记和随访、遗传保健也是遗传病预防不可缺少的方法。

2)通过筛查，可及早发现有致病基因的个体；同时，获得的数据有利于遗传病的发病规律
和流行特点的研究。

4、遗传咨询的对象有哪些？一般包括哪些步骤？通常遵循哪些步骤进行遗传咨询？
遗传咨询的对象：
①夫妇一方患有某种遗传病，需要给与生育指导；
②一对夫妇生了一个遗传病患儿，询问再发风险者；
③一对夫妇婚后多年不育或妻子出现不明原因的习惯性流产，要求从遗传角度寻找不育或流产的原因；
④婚前或婚后了解到家属中有遗传病病人，担心子代是否也会患此遗传病；
⑤近亲婚配的夫妇，要求给与生育指导；
⑥家庭成员中得了不明原因的疑难杂症，要求肯定或排除遗传病的可能性。

一般步骤:
1)认真填写病例，收集家系资料；
2)对患者作必要的体检，作出诊断；
3)遗传方式的确定，对再发风险的估计；
4)与咨询者商讨对策，对婚育的指导意见及疾病的防治措施；
5)随访和扩大咨询；
咨询医生应该注意以下问题：
a.自主决定：遗传咨询过程中，咨询医生是起主导作用的，但必须贯彻非指令性遗传咨询
的原则，决定权应属于父母；
b.尊重隐私权：遗传咨询不宜在有无关人员在场的环境下进行，个人隐私权应得到充分尊
重；
c.自愿和知情同意：遗传咨询本身应是自愿的，非指令性的，因此当咨询医师要求患者及
其家系成员进行遗传学检查时，也应贯彻自愿，及知情同意的原则，以及对患者有益无害的原则；
d.咨询医生要根据患者或患儿父母心理学上的改变进行必要的开导，使他们理智的面对现
实，才能使咨询达到良好效果。

e.咨询医师要对询问者报以热情、认真严肃的态度，取得信任与合作，才能得到可靠
的第一手资料
f.要深入细致的调查与分析，排除不可能性，慎重下结论
g.不在咨询者面前使用恶性刺激的语言，注意照顾夫妻双方感情
h.对于一些可治疗的缺陷和畸形患者，要热情的帮助提出医治意见
i.坚持知情选择原则
j.保存资料，以备复查时用。

5、何谓遗传携带者（genitic carrier）？应包括哪些类型？
遗传携带者（genetic carrier）：表型正常，但带有致病遗传物质（致病基因或染色体畸变）的个体，能传递给后代使之患病的个体。

包括：带有隐性致病基因的个体（杂合子），带有平衡易位（或倒位）染色体的个体，带有显性致病基因而暂时表现正常的顿挫型或迟发外显者
6、产前诊断的对象有哪些？染色体病的产前诊断应该怎样进行？
产前诊断对象如下：
①夫妇之一有染色体畸变，特别是平衡易位携带者，或夫妻核型正常，但曾生育过染色体病患儿的夫妇；
②35岁以上的高龄产妇；
③夫妇之一有开放性神经管畸形，或生育过这种畸形儿的孕妇；
④夫妇之一有先天性代谢缺陷，或生育过这种患儿的孕妇；
⑤X连锁遗传病基因携带者孕妇；
⑥有原因不明的习惯性流产史的孕妇；
⑦羊水过多的孕妇；
⑧夫妇之一有致畸因素接触史的孕妇；
⑨具有遗传病家族史，由系近亲婚配的孕妇。

适应征：1、染色体病2、先天性代谢缺陷3、可利用基因诊断方法诊断的遗传病4、多基因遗传的神经管缺陷
技术：1、直接观察胎儿的表型改变2、染色体检查3、生化检查4、基因诊断
（1）X线检查（2）胎儿镜检查（3）超声波检查
染色体病的产前诊断：
出生前或产前诊断是以羊膜穿刺法和绒毛膜取样法等技术为主要手段，对羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，以判断胎儿的染色体或基因是否正常。

其常用方法包括非侵袭性和侵袭性方法，非侵袭性方法包括母亲血清与尿液分离、B超
检查、X线、CT及磁共振等；侵袭性方法主要包括羊膜穿刺法、绒毛取样法、脐带穿刺法、胎儿镜检查、经皮取血法等。

7、遗传咨询和产前诊断应该遵循哪些伦理原则？（开放题目，主观回答）
遗传咨询伦理原则：尊重原则，负责原则，保密原则，知情同意原则
产前诊断伦理原则：有利母儿原则，知情同意原则，保密原则，社会公益原则，伦理监督原则
8、环境导致出生缺陷的条件有哪些？
环境有害因素的特性
胚胎发育阶段的特异性
前胚胎期：卵子受精后，经过卵裂、桑椹胚等发育阶段形成胚泡，逐渐埋入子宫内膜完成植入（着床）过程，大约在受精后2周左右。

胚胎期：指受精后的38周，胚胎各主要器官形成时期，3个胚层各自生成特定的组织和器官，也称为器官形成期。

胎儿期：指从妊娠第3个月初至胎儿娩出，在这一阶段各器官系统分化已基本完成，进入生长发育期。

环境有害因素的作用剂量或强度
母体和胎儿的遗传特性胎盘生理功能的状况等。

母体状况孕期生理状态、营养状况等。

群体遗传学（population genetics）：是研究群体的遗传结构与演变规律的遗传学分支学科。

主要研究群体中基因的分布及逐代传递中影响基因频率和基因型频率的因素，通过数学手段研究基因频率和相对应的表型在群体中的分布特征和变化规律，也是人类遗传学、人类进化和后基因组学研究的中心任务。

群体（population）：在生态学领域，指分布在某一地区的所有生物个体的总合。

在遗传学领域，指生活在一定空间范围内、能够相互交配并能产生具有生殖能力后代的许多同种个体的总合称为群体。

基因型频率（genotype frequency）：指群体中某特定基因型的个体数目占个体总数的比率。

基因频率（gene frequency）：指群体中某一座位上某特定基因出现的数目与该位点上可能出现的全部等位基因总数的比率。

Hardy-Weinberg平衡定律：在一个大群体中，如果是随机婚配，没有突变，没有自然选择，没有大规模迁移及基因流，群体中的基因频率和基因型频率在一代代传递中保持不变。

如果一个群体不平衡，只需经过一代的随机婚配就可达到平衡。

唐氏筛查是在特定孕周，通过检测孕妇血清中PAPPA、AFP、HCG、uE3和Inhibin A的含量，结合孕妇的年龄，孕周，体重，是否吸烟，患有胰岛素依赖性糖尿病等临床信息，通过风险评估软件计算的风险值。

由于人类活动而释放到环境中的许多人工合成的化学物质对生物体的内分泌功能具有干扰作用，称为环境内分泌干扰物。

出生缺陷（birth defects）是指胚胎或胎儿在发育过程中发生解剖学和功能上的异常。

包括先天畸形（胎儿形态结构的异常，大体的或细微的异常）及功能、代谢和行为的异常。

⏹T 弓形虫感染及对母婴的影响
⏹R 风疹病毒感染及对母婴的影响
⏹ C 巨细胞病毒感染及对母婴的影响
⏹H 单纯疱疹病毒感染及对母婴的影响。