药品上市后安全性评价的真实世界研究
药品上市后安全性研究方法学进展
Adjusted for socioeconomic status
Ann Intern Med 2002;137;290
25
BMJ 2004:329;869
研究设计和分析方法—信号检验
Do the results of well-designed observational studies systematically differ from results of RCT?
• 相对比值比(Relative Rate, RR) --FDA
眼葡萄膜炎与利福布丁
信号的挖掘
眼葡萄膜炎 所有其他事件 合计
利福布丁
41
所有其他药物 754
14 591 958
55 592 712
• 比例报告比(PRR)=
(41/55)/(754/ 592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740 ,P＝0.0000
“Higher socioeconomic status is associated with lower rates of cardiovascular disease and higher rates of HRT.”
药品上市后研究方案
药品上市后研究方案
药品上市后的研究方案包括以下几个方面：
1. 药物的安全性评价：在药品上市后，需要继续监测和评估药物的安全性。
这可能包括对严重不良事件的监测、药物与其他药物的相互作用研究，以及针对特定患者群体的安全性评估。
2. 药物的疗效评价：药品上市后，研究人员可能需要开展疗效评价研究，以验证药物的治疗效果。
这可能是通过临床试验或观察性研究进行的。
3. 药物的使用评价：药品上市后，需要对药物在实际临床应用中的使用情况进行评估。
这可能包括药物的合理使用评价、药物的不良反应监测，以及对患者的治疗效果进行追踪和评估。
4. 药物的新适应症研究：在药品上市后，研究人员可能会开展对药物新适应症的研究，以扩大药物的适应症范围。
需要注意的是，药品上市后的研究方案需要遵循相关的法规和伦理要求，确保研究的科学性和道德性。
此外，药品上市后的研究方案还需要根据具体药物和市场需求进行制定，因此可能因药物特性和市场环境而有所不同。
詹思延-上市后药品安全性研究
常用研究方法
原始研究
研究方法
二次研究
对于药物安全性 的判断是个人和/ 或社会对某种风 险可接受性的价 值判断
观察性研究
实验研究 Meta-分析 系统综述 非系统综述 评论 指南 决策分析 经济学分析 随机对照试验 非随机对照试 验
描述性研究
分析性研究
横断面研究 病例报告，病例系 列 生态学研究 监测
看不到的： •人群使用 •人群疗效 •生命质量 •合并症,并发症 •药物经济学 •新适应症 •新ADR,尤其C型 •合并用药 •长期使用的效果及ADR.
上市后风险评估 药物上市后监测和药物流行病学研究
组织机构的诞生标志学科的形成
药物流行病学 pharmacoepidemiology
1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国 际药品不良反应监测试验计划，并于1970年 正式成立WHO药品不良反应监测中心。 由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人 群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80 年代应运而生。 国际药物流行病学学会（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于 1989年正式成立。 我国也于1995年成立了中国药学会药物流行 病学分会。
3. 总体贡献
(1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务
进行药物流行病学研究的理由（Strom)
3 法律层面 未雨绸缪，应对将来可能发生的产品责任诉讼 4 临床层面 (1) 验证假设 A 验证与药物结构相关的问题 B 验证源于上市前或临床前人体数据有关的问题 C 验证源于自发报告的有关问题 D 为了更好地确定不良反应发生的频率 (2) 产生假设---依赖于: A 是否为新的化合物 B 该类别的安全谱 C 在同类别中该药物的相对安全性 D 处方组成 E 所治疗的疾病,包括: (a)持续时间 (b)患病率 (c)严重性 (d)是否有其它治疗方法
国内外药品上市后安全性研究的报告规范要求比较
国内外药品上市后安全性研究的报告规范要求比较国内外药品上市后安全性研究的报告规范要求比较随着医药技术的不断发展和药物研发的日益完善，越来越多的新药品被引入市场。
然而，药物的安全性和有效性一直是一个重要的研究方向。
为了确保药物在上市后的使用安全，各国都对药品上市后的安全性进行研究，并制定了相应的报告规范要求。
本文将比较国内外药品上市后安全性研究的报告规范要求，探讨它们的异同之处。
首先，我们来看国内药品上市后安全性研究的报告规范要求。
在我国，药品上市后的安全性研究主要由中国食品药品监督管理局（CFDA）负责监管。
根据2015年颁布的《药品上市许可证申报与批准技术导则》，药品上市后需要进行不同阶段的临床研究和监测，以评估药物的安全性和有效性。
研究者需要提交严格的研究计划和报告，包括药物的研究设计、样本容量、监测方法和数据分析等方面的详细信息。
此外，CFDA还要求研究者将研究结果及时向监管机构报告，并定期进行安全性评估和报告更新。
相比之下，国外的药品安全性研究报告规范要求在一定程度上更加细致和严谨。
例如，美国食品药品管理局（FDA）发布的《药物开发过程中安全性评价指南》对药品上市后的安全性研究提出了更为具体的要求。
根据该指南，药品的上市后安全性评估应包括对药物的不良事件报告、药物剂量反应关系、药物相互作用、特殊人群（如儿童、孕妇、老年人等）的使用适应性等方面的研究。
FDA要求研究者提供更为详细的报告，包括研究方法、研究结果、数据分析和统计学处理等方面的信息。
与国内外的药品安全性研究报告规范要求相比，有一些共同的特点。
首先，规范要求研究者提供详细的研究计划和报告，包括样本容量、研究设计、监测方法等方面的信息。
其次，对于不同人群的安全性评估也是一个重要内容，包括特殊人群（如儿童、孕妇等）和患有特定疾病的患者。
此外，规范要求研究者及时向监管机构报告研究结果，并进行定期的安全性评估和报告更新。
尽管国内外药品上市后安全性研究的报告规范要求在细节上存在一些差异，但其核心目标都是确保药品的安全使用。
药品上市后的临床试验安全评价研究
药品上市后的临床试验安全评价研究随着医学技术的不断创新和提高，越来越多的新药品被研制出来并上市。
在上市前的临床试验中，药品的疗效和安全性已经得到了初步验证。
然而，随着药品上市后的使用范围扩大，有些药品的不良反应和副作用可能会在更广泛的人群中出现。
因此，药品上市后的安全评价也变得十分重要。
本文将探讨药品上市后的临床试验安全评价研究。
一、药品上市后的安全评价概述药品上市后的安全评价主要是针对药品的不良反应和副作用进行评价。
根据药品的使用情况和疗效效果，对其可能产生的不良反应和副作用进行评估，并做出风险分析。
如果发现药品安全性存在问题，需要及时采取措施进行修正或撤掉上市资格。
药品上市后的安全评价通常需要进行多个环节的评估和监测。
具体包括：1. 监测药品的不良反应和副作用：医药部门会设立相应的监测系统，对药品的使用情况进行跟踪和记录，发现不良反应和副作用及时报告。
2. 研究药物的安全性：通过对药品的化学成分、剂量、使用频率等进行分析，评估药品的安全系数和风险性。
3. 评估药物与其他药品的相互作用：有些药品在与其他药品同时使用时会产生相互作用，可能会导致严重的不良反应和副作用，因此需要进行相应的评估和监测。
二、药品上市后的临床试验安全评价药品上市后的临床试验安全评价是药品安全性评价的重要环节之一。
临床试验是在药品上市前进行的，而药品上市后的临床试验是在药品正式上市后的使用中进行的。
通常包括以下几个方面：1. 现场监测：现场监测是指对药品实际使用情况的现场观察和监测。
通过与患者的交流和询问，了解药品使用的情况和可能的不良反应和副作用。
2. 回顾性研究：回顾性研究是指对过去使用过某种药品的患者进行回顾性的评估和分析，以了解药品的安全性和不良反应。
3. 随机化对照研究：随机化对照研究是指将使用药品的患者与不使用药品的患者进行随机对照，以比较不同组别之间的疗效和安全性。
4. 人群研究：人群研究是指对某个特定人群（如儿童、老年人、孕妇等）使用某种药品的情况进行研究和分析，以了解该药品在不同人群中的安全性和不良反应。
碟脉灵苦碟子注射液上市后安全性监测：一项30 233例真实世界注册登记研究
碟脉灵苦碟子注射液上市后安全性监测：一项30 233例真实世界注册登记研究旨在獲得碟脉灵苦碟子注射液（DML）不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生率及其特征和影响因素以及DML真实世界中的使用情况。
采用前瞻性单队列研究，历时4年在25家医院（包括中医院和西医院）观察使用该药的住院患者。
通过采用频数描述方法分析病例的一般信息，用关联规则方法分析合并疾病之间以及合并用药之间的相关性，用交叉列联方法、卡方检验初步筛选不良反应的影响因素，再用Group LASSAO方法做进一步分析。
结果显示，一共观察到30 233例患者，发生54例ADE，其中30例ADR。
总体不良反应发生率为0099%[95%CI（006%，013%）]。
ADR发生为“一般”的27例，“严重”的1例（过敏性休克），“新发”2例。
ADR在用药30 min以内发生较多，共计16例。
ADR 多表现为心悸11例次，呕吐7例次，寒战、皮肤瘙痒、皮疹均为6例次。
碟脉灵苦碟子注射液总体不良反应发生率属罕见不良反应，其安全性较好。
该研究仍可能低估ADR的真实发生率，且未获取ADR患者血样，需进一步开展机制研究。
标签：医院集中监测；碟脉灵苦碟子注射液；上市后监测；不良反应；真实世界Postmarketing safety surveillance of Diemailing Kudiezi injection：real world study in 30 233 casesLIAO Xing1，YU Dandan1，XIE Yanming1*，ZHANG Yunling2，HE Yan3，ZHANG Yin1，LIU Yan4，YI Danhui4，WANG Yongyan1（1Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；2 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China；3Affiliated Hospital of Chengdu University of Taditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，China；4 School of Statistics，Renmin University of China，Beijing 100872，China）[Abstract]This study was aimed to obtain the incidence of adverse drug reaction （ADR）of Diemailing Kudiezi injection，explore its characteristics，related risk factors and application in real world A prospective single cohort study was conducted from 25 hospitals （including Chinese medicine hospitals and Western medicinehospitals）for 4 years 30 233 consecutive inpatients using Diemailing Kudiezi injection were observed Their general information was analyzed by using statistic frequency description Association rules were used to analyze the correlation between comorbidities or drug combinations；the influential factors for ADRs were initially screened by using cross contingency method and Chisquare test，and then Group LASSAO method was used for further analysis 54 patients with adverse drug events and 30 patients with ADRs were reported among 30 233 patients，with a total ADR incidence of 0099%[95%CI （006%，013%）] There were 27 patients identified as the “general” ADR，one patients with “severe” ADR （anaphylactic shock）and two patients with new ADRs ADR occurred most in 30 min after using Diemailing Kudiezi injection，in a total of 16 patients The most ADRs were palpitation，vomiting，chills，pruritus and rash，6 times for each symptom Diemailing Kudiezi injection was well tolerated in the general population The overall incidence of adverse reactions was rare，with high safety However，the real incidence of ADRs may be underestimated in this study，and the blood samples were not obtained for the patients，so further mechanism studies shall be conducted[Key words]hospital based intensive monitoring；Diemailing Kudiezi injection；postmarketing safety surveillance；ADR；real world苦碟子為菊科二年苦荬菜属植物，学名抱茎苦荬菜Ixeris sonchifolia（Bge）Hance，收录于《内蒙古中草药》。
药品上市后安全性评价的真实世界研究
药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测 产品注册登记研究
被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
真实世界研究（Real World Study，RWS）
真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文 中使用
运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无 偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如 预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不 局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。
Clin Ther, 1993, 15(5):810-818
解释性随机对照试验
实用性随机对照试验
真实世界研究
（ERCT）
（PRCT）
（RWS）
研究目的 适用范围 纳入排除标准
理想的效力
实际的效果
上市前后临床研究
上市前后临床研究
严格，排除特殊人群、复杂病例， 较宽泛，通常不作严格限制
导致代表性局限
实际的效果 上市后临床研究 宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性 较好
注册登记研究的目的
描述疾病的自然史 确定临床实践效果 测量或监测安全性 评估医疗服务质量
注册登记研究分类
主动监测
产品注册登记（product registry）
药品
药品
医疗器械
产品注册登记
医疗服务注册登记（health service registry）
药物的安全性评价与理学研究
药物的安全性评价与理学研究近年来，药物的安全性评价与理学研究日益受到人们的关注。
随着新药的不断推出，保证药物的安全性和有效性成为了制药行业和医疗健康领域的重要任务。
本文将探讨药物的安全性评价和理学研究，并分析其重要性和方法。
一、药物的安全性评价药物的安全性评价是指对药物在使用过程中可能产生的不良反应进行系统评估和监测的过程。
其目的是为了确保患者使用药物的安全和有效性，并及时发现和处理潜在的药物安全问题。
药物的安全性评价通常包括以下几个方面：1. 药物的毒理学评价：通过实验室测试和动物实验，评估药物对机体的毒性和潜在的不良反应。
这些评价结果可以提供药物的安全性基础数据，判断其在临床应用中是否会对患者产生不良反应。
2. 临床试验：通过在人群中进行药物的试验，收集使用药物后的不良反应和效果，了解药物在真实使用环境中的安全性和有效性。
临床试验通常包括三个阶段：I期试验、II期试验和III期试验，每个阶段的试验规模和范围逐渐增大。
3. 不良事件监测和报告：在药物上市后，医生和患者可以通过临床试验阶段积累的数据来监测和报告药物的不良反应和不良事件。
这些报告可以帮助监管机构和制药公司更好地了解药物的安全性。
二、药物的理学研究药物的理学研究是指对药物的药理学、药代动力学、药物相互作用和药物筛选等方面的研究。
理学研究可以帮助我们更好地理解药物在机体内的作用和影响，从而提高药物的疗效和减少药物的不良反应。
药物的理学研究主要包括以下几个方面：1. 药理学研究：药理学研究是指对药物在机体内的作用机理和药效学进行研究。
通过药理学研究，可以了解药物与靶标的结合和作用方式，从而预测药物的疗效和不良反应。
2. 药代动力学研究：药代动力学研究是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程。
药代动力学研究可以帮助我们了解药物在体内的浓度变化和作用时间，从而合理调整药物的剂量和给药方式。
3. 药物相互作用研究：药物相互作用研究是指药物在体内与其他药物或食物等物质之间的相互作用。
真实世界研究概述
� 大样本研究，易于对药品安全性进 行研究，并建立相应风险控制措施
� 小样本研究，不易发现药品安 全性问题
真实世界研究(RWS)：Real World Study（一）
真实世界研究 RWS
VS
标准世界研究 SWS
� 评价疾病疗效与安全性的实际效 � 评价疾病疗效与安全性的内在
益（effectiveness）
� 对ACS及院内及出院后6个月转归事件标准的独立 界定，不依赖于当地医院的解释
� 研究的设计及实施有独立的指导委员会，数据的 收集和分析由专门的数据分析专家完成
� 严格的质量控制及监督机制
GRACE研究的局限性
� 患者的选择没有偏倚，但仅选择了每个国家的部 分医院
� 尽管不同疾病谱的ACS患者均有，但不是随机抽样 � 大约只有85%的患者完成了6个月的随访 � 院内事件的发生可准确记录，出院后6个月的事件
� 我国的创新药物研究一般仅研究至Ⅳ期临床试验 ，但随着药品上市后大规模的使用，其罕见的不 良事件、说明书外用法可能才会被逐渐暴露，对 此我国除了不良反应监测和药物警戒外，仍缺乏 系统有效的研究方法对药品上市后的真实使用情 况进行研究。
开展GPP-RWS的意义
� 药品上市前的1~4期临床试验纳入排除标准严格， 属于标准世界的研究，无法发现药品真实世界中的 实际应用情况（超说明书用药、不良反应、相互作 用、特殊人群用药等）。
� 中国许多地方不具备独立开展此项工作的能力，每年有 200万的新发心肌梗死，冠脉介入包括稳定性心绞痛每年 只有10多万患者，仅有不到1/10的患者进行了介入治疗。 这与卫生部没能扩大准入管理的范围及患者经济情况有关
GRACE结果的思考
� GRACE/GRACE2，那么结果将会 有更好的改善，包括减少死亡率、心肌梗死再发 率、心力衰竭发生率，出血率也会下降。根据循 证医学证据来处理的话，会有更多获益
药物毒性评估与安全性研究——了解药物的毒性和安全性评价方法
1 2 3
药物代谢与肝脏损伤
研究药物在肝脏内的代谢过程，分析代谢产物对 肝脏细胞的毒性作用，探讨药物引起肝损伤的机 制。
肾脏排泄与肾损伤
分析药物在肾脏的排泄过程，研究药物对肾脏小 管上皮细胞、肾小球等结构的损伤作用，探讨药 物导致肾损伤的机制。
氧化应激与器官损伤
研究药物引起的氧化应激反应，分析氧化应激对 肝脏、肾脏等器官的损伤作用，探讨氧化应激在 药物毒性中的作用机制。
02
药物安全性评价方法 与技术
体外试验方法及原理介绍
细胞毒性试验
通过观察药物对细胞生长 、代谢、凋亡等的影响， 评估药物的毒性。
酶活性测定
检测药物对特定酶的活性 影响，以预测药物可能产 生的生物效应。
基因毒性试验
检测药物对基因结构和表 达的影响，以评估药物的 遗传毒性。
体内试验设计原则和实施步骤
加强医药监管，严格 控制药品质量和安全 ，保障公众用药安全 。
完善药物安全性评价 方法和标准，提高评 价结果的准确性和可 靠性。
未来研究方向和合作机会探讨
探索新的药物安全性评价技术和方法，提高评价效率 和准确性。
深入研究药物毒性的机制和影响因素，为药物设计和 优化提供依据。
加强国际合作与交流，共同应对药物安全性挑战，促 进医药行业的健康发展。
随着医药行业的快速发展，药物品种和数量不断增加，药物安全性问题 日益突出。
未来药物研发将更加注重安全性评价，加强对药物毒性的研究和控制。
药物安全性评价将面临更多挑战，如评价方法的标准化、评价结果的可 靠性等。
提高药物安全性策略建议
加强药物研发过程中 的安全性评价，尽早 发现和解决潜在的安 全性问题。
案例分析：成功与失败药物毒性评估对比
真实世界研究的方法学进展
【摘要】近年来，如何利用真实世界数据辅助临床试验评价药物的有效性和安全性，已经成为全球相关 监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具挑战性的热点问题。本文简要介绍了国际主要监管机构发 布的指南，并结合实例讨论该领域的难点和关注点。从统计学和流行病学角度，介绍了国内外监管机构、 工业界和学术界成立的各项真实世界数据研究工作组及其在方法学研究的最新进展，以及真实世界数据 / 证据使用现况和存在的难点，为真实世界数据工作者提供启发和讨论的基础，以期更加科学、客观地使 用合适的真实世界数据。
RWD 数据源和特定要素的相关性和可靠 分的申请人以简单、统一的格式提供他们
性，以确定 RWD 支持监管决策的适用性。 使 用 RWE 的 信 息， 包 括 使 用 RWE 的
该指南还提供了 RWD 数据来源和潜在 目的、使用 RWE 的临床研究设计、用于
应用的示例 [2]。
生成 RWE 的 RWD 数据来源 [5]。
来评价药物的有效性和安全性，已成为全 RWE 收集和分析的适当标准和方法的指
球相关监管机构、制药工业界和学术界共 南草案 [1]。
同关注且具挑战性的热点问题。本文从
2017 年 8 月，FDA 发 布 了《 使 用
统计学和流行病学角度，对国内外有关 真实世界证据以支持医疗器械监管决策》
RWE 和真实世界研究的方法学进展作简 （Use of Real-World Evidence to Support
2018 年 7 月发布的《临床研究中使用
2. 欧洲药品管理局（European
电子健康档案数据指南》（Use of Electronic Medicines Agency，EMA）
药品上市后安全性研究管理规定
1 目的加强上市后药品安全性监测与评价工作，规范重点控制药品的风险信号监测工作。
2 范围适用于公司上市药品的风险评估工作。
3 职责药物警戒部联合研发部门负责公司药品上市后安全性研究工作的管理。
负责本文件的编制和换版工作。
4 术语上市后安全性研究：5 内容5.1 启动条件5.2 研究内容主要是研究上市后药品在广泛人群使用情况下的不良反应，具体内容包括：1）研究已知不良反应的发生率。
2）观察新的不良反应的发生情况3）研究靶向不良反应/事件的关联性、发生率、严重程度、风险因素等。
靶向不良反应/事件包括：a.临床前研究、临床研究、常规监测中发现的药品安全性信号；b. 严重不良反应，其严重程度、发生率、风险因素等仍不明确的；c. 同类产品（相同活性成份/组方、相同作用机理）存在的严重类反应，且研究药品也可能存在的；d. 山东省药品不良反应监测中心、国家药品不良反应监测中心或不良反应管理中心关注的其他不良反应/事件。
4）特殊人群用药的不良反应发生情况。
特殊人群包括孕妇、儿童、老年人、肝肾功能损害患者、特殊种族/有基因倾向或某种合并症的患者，以及上市前临床试验缺乏安全性数据的其他人群。
5）观察到的可能与药品使用、包装、质量等相关的其他安全性问题。
6）对于药品监督管理部门要求开展的。
5.3 职责分工技术要求药品安全委员会确定监测责任部门，不良反应管理中心组织监测责任部门采用主动监测的方法，即通过制定系统的监测方案和信息收集计划，主动收集与研究药品的使用相关的安全性信息，并对收集的信息进行统计分析和评述的方法。
重点监测一般在不干预诊疗的情况下进行。
5.3.1 研究对象在中国境内人群使用药品数据的基础上。
根据监测对像的不同，又可分为：1）普遍人群：监测对象为使用重点监测药品的患者，对患者基本无筛选条件。
2）特定人群：监测对象为具有某些特定条件的用药人群，如老人、儿童、孕妇、肝肾功能损害患者、长期用药患者。
在无特殊原因（如药品监督管理部门要求或许可）的情况下，采用普遍人群监测。
丹红注射液上市后第一期安全性再评价研究
53 Journal of China Prescription Drug Vol.15 No.8·安全评价·近年来，随着中药注射液应用日益广泛，其不良反应报告亦越来越多，引起了医药工作者的高度关注。
中药注射液是指从药材中提取的有效物质制成的可供注入人体内的灭菌溶液或乳状液、混悬液。
为有效的调研、分析、评价中药注射液的使用安全性，实施上市后再评价可使该药品在临床上得以更加合理的应用[1-2]。
丹红注射液为菏泽步长制药有限公司生产，所含成分主要有丹参、红花以及注射用水。
此注射液所具备的疗效有：清淤活血、疏通经络，主治瘀血闭阻引发的中风与胸痹。
丹红主要含丹参和红花两种药效成分，具有扩张脑动脉，降低血管阻力，降低血粘度，活血通络，祛瘀止痛的作用[3-4]。
临床主要用于冠心病、高血压、脑梗死，脑供血不足等心脑血管疾病的治疗。
本文对丹红注射液上市后第一期安全性进行再评价研究。
1 资料与方法1.1患者及研究团队资料①患者资料：观察对象为符合项目入组标准和排除标准；医院于2015年5月1日～2016年5月31日使用丹红注射液的住院患者。
②研究团队资料：药剂科，老年病科，神经内科，中西医结合科，心内科，呼吸科，内分泌科等在调查期内使用丹红注射液的全部科室。
③制定干预措施：护士严格按照说明书要求为患者输液，尽量减少配液时间，即配即用。
要求医生严格按照说明书要求的适应证、用法用量、药物相互作用等注意事项进行用药。
1.2 方法1.2.1纳入标准①病例组（同时满足以下条件）：患者原患疾病在丹红注射液所针对的适应证范围内，在采取丹红注射液疗法后，发生疑似同丹红注射液存在关联的不良反应。
②对照组（同时满足以下条件）：与病例组同期（±7 d）采取丹红注射液疗法的住院患者；没有发生药品不良反应；在原发疾病方面，同病例组相似（或相同）。
排除标准：病例组排除已知的其他原因导致该不良反应/事件的患者。
样本量不少于500份。
药品上市后安全性评价的真实世界研究ppt课件
多种注册登记结合
Gliklich R, Dreyer N, Leavy M, eds. Outcomes: A User’s Guide. Third
Registries for Evaluating edition. Two volumes.
Patie5nt
注册登记研究的策划与实施
研究策划
研究实施 ①明确注册登记的目的；②
2006 • FDA再次批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗药物
8
药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测 产品注册登记研究
9
被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
报告积极性较高
数据质量一致，数据标准化程度 较好 花费较高
Heart, Lung and Circulation (201150)xx,1–4
药品注册登记研究特点
研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。
短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品
企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究 以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等 进行的注册登记
内部效度与外部效度 ①潜在偏倚评估（选择偏倚、通道偏倚、混杂偏倚） ②结果外推需考虑问题（患者的来源、失访等）
13
14
2010
2009
• 随访结束
真实世界研究、GCP和风险最小化
真实世界研究、GCP和风险最小化药物安全性研究分为3个阶段：实验室毒性试验（toxicity tools in laboratory）、临床试验（clinical trial）和上市后临床研究（clinical study）。
药物实验室毒性试验实质是对人体安全性风险的预测。
1969年世界卫生组织颁布急毒、长毒和三致试验规范，不久又提出GCP要求，此后30年中从肝、肾毒性到眼睛、皮肤毒性，从心血管研究毒性到神经、呼吸、内分泌系统毒性以及免疫毒性、遗传毒性等，形成了整套毒性试验方法、技术和规范。
近10年来又从整体动物试验向体外试验转化，从器官组织水平向分子基因水平深化。
实验室毒性试验日臻优化，全面。
大量化学物质在毒性试验中被淘汰，避免了许多不安全新物质上人体临床试验的盲目性。
现平均每100个有生物活性意义的新物质，只有一个能通过系列毒性试验达到可申报人体临床试验。
但是，虽然诸多规范成熟毒性试验结果与人体不良反应相关性强，可也有不少相关性弱。
如过敏反应，动物不过敏却常常人体会过敏。
目前药审中心受理1个生物技术药物，在一期临床试验时明确呈现剂量依赖性室性心律失常。
而在动物试验中，特别是之后进行的3个月猕猴试验中都找不出相关异常，说明室性心律不齐，即使是灵长类动物毒性试验结果与人体临床相关性仍差。
这是以动物体毒性作为人体不良反应风险预测，先天存在的局限性。
毕竟动物是动物，人是人。
更有许多人体不良反应如头晕、忧郁、恶心、夜尿、失眠等尚无法进行动物试验预测。
总之，一个药物的人体不良反应归根结底还得由人体临床揭示确认。
人体临床试验为了科学揭示药物有效性，必须按规范标准进行。
正是这种标准状态临床决定了临床试验揭示药物安全性风险的局限性，主要以发现与药物剂量相关的A类不良反应为主。
这类不良反应率高，但少有死亡风险。
临床试验对受试者有纳入标准。
一般选择成年人，且只患对应有效性验证单一疾病。
儿童、老人、孕妇、哺乳期妇女以及体弱多病者，病情危重和有并发症者等，都排除在外。
药品上市后安全性监测现状与发展
种类/部门
外科 妇科 内科 所有住院病人 预防用药 儿内科 儿外科 所有部门 儿科住院病人 使用万古霉素的病人 所有部门 妇科住院病人 无使用限制的抗生素 所有部门 外科预防用药 资料记载的感染
联合用药与ADR发生率
并用药数 2～5 6～10 11～15 16～20 ＞21
不良相互作用发生率（%） 4.2 7.4 24.2 40.0 45.0
应用人群广泛: 年龄、性别、种族、患病情况、病情、 合并用药等均有较大差异
发现ADR需统计学样本数
预计 ADR 发生率 1/100 1/200 1/1,000 1/2,000 1/10,000
观察到 ADR 所需样本数
1例
2例
3例
300
480
650
600
900
11,300
3,000 4,800 6,500
• 2002年还有发现苯甲醇（注射溶媒）由于 可能导致儿童臀肌挛缩症，经进一步评价 后决定限制其使用范围，以避免严重不良 反应的重复发生;（湖北、鹤峰 300多儿童）
• 2005年，又进一步明确规定，所有含苯甲 醇注射液，都禁止用于儿童肌肉注射，并 要求进一步完善药品说明书。
我省监测信息平台开始搭建
（三）药品上市后应用的风险
1.药品自身带来的风险
• 低发生率的ADR/重症 • 非常规受试者（老,幼,孕,乳,经,多种病……） • 连续用药、长潜伏期、撤药反应…… • 相互作用 • 注射液配伍禁忌
2. 不合理用药的风险
• 违规扩大适应症/违反禁忌症 • 非首选药/指征不明确 • 误诊（27.8%）误治 • 忽略伴随症（禁忌/慎用） • 随意加大剂量/延长疗程 • 用药差错（姓名，病人，剂量，途径） • 滥用针剂/输液 • 盲目的中西药结合 • 用药品种过多/相互作用复杂
药品上市后临床研究与再评价
药品上市后临床研究与再评价药品上市后，临床研究和再评价是非常重要的环节，用于验证和评估药品的疗效和安全性，保障患者的用药安全和有效治疗。
临床研究和再评价可以帮助发现新的药物疗效，明确用药适应症和禁忌证，并能及时发现药物的不良反应和药物的有效性与安全性的问题。
本文将详细介绍药品上市后临床研究和再评价的重要性及其具体内容。
1.评价药品的疗效和安全性：临床研究可以通过大规模的临床实验验证药品的疗效和安全性，确定其在临床应用中的优劣势，为患者提供安全有效的治疗方案。
2.发现新的适应症和禁忌证：临床研究可以发现药物的新适应症和禁忌证，为临床医生提供更准确的用药指导。
3.提供信息支持：临床研究可以获取到更多的临床实践数据，为医生和患者提供用药指导和决策依据，增加患者治疗的成功率和药物的应用前景。
4.完善药物的疗效和安全性信息：临床研究可以继续完善药物的疗效和安全性信息，对药物的临床应用具有重要意义。
5.监测不良反应和效果：临床研究可以监测药物的不良反应和疗效，及时发现和纠正药品的安全性和有效性问题。
1.监测和评估药品的不良反应：临床研究要通过监测和评估药品的不良反应，了解药品使用中可能出现的安全问题。
可以通过随访、观察、实验室检测等手段进行监测。
2.评估药品的有效性：临床研究要评估药品的临床疗效，包括主要疗效、次要疗效和相对疗效等。
可以通过比较试验、随机对照试验等方法进行评估。
3.发现新的适应症和禁忌证：临床研究要研究和评估药品的适应症和禁忌证，确定药品的适用范围和用药禁忌。
可以通过前瞻性研究、回顾性研究等方法进行确定。
4.评估用药方案和剂量：临床研究要评估药物的使用方案和剂量，确定药物的最佳使用方案和个体化剂量。
可以通过临床试验、实验室检测、观察等手段进行评估。
5.比较不同药物的疗效和安全性：临床研究要拟定研究方案，比较不同药物的疗效和安全性，确定药物的优劣势和应用前景。
1.制定合理的研究方案和研究目标，确保研究的科学性和可行性。
药品安全性问题研究
药品安全性问题研究一、引言药品作为特殊商品，其安全性问题直接关系到公众的健康与生命安全。
近年来，随着医药行业的快速发展，新型药品的不断涌现，药品安全性问题也日益凸显。
本篇文章将针对药品安全性问题进行深入研究，旨在提高公众对于药品安全性的认识，为保障公众健康提供参考。
二、背景介绍药品安全性问题涉及面广，既包括药品制备、审评、上市等环节的安全性，又涉及药品使用过程中的合理性和有效性。
在这个背景下，国内外政府和相关机构均采取了一系列措施来加强药品安全性的监管。
例如，我国国家药品监督管理局（NMPA）建立了药品审评审批制度，严格把控药品上市前的安全性评价，并对已上市药品进行持续监测。
三、研究现状分析目前，针对药品安全性问题的研究主要集中在以下几个方面：1、药品制备过程中的安全性问题：药品制备过程中的原料质量、工艺控制、污染物排放等都直接影响到药品的安全性。
研究指出，部分药品生产过程中使用的原料和辅料存在一定的问题，如非法添加、假冒伪劣等，这些问题严重影响到了药品的安全性和有效性。
2、药品审评审批制度的问题：虽然我国已经建立了较为完善的药品审评审批制度，但在实际操作过程中，仍存在一些问题，如审评标准不统一、审批流程过长等，这些问题也间接影响了药品的安全性。
3、药品使用过程中的安全性问题：不合理用药、药物剂量不当、药物相互作用等是药品使用过程中经常出现的安全性问题。
以抗生素滥用为例，由于公众对于抗生素的认识不足，往往出现滥用的情况，导致了耐药性的产生，严重影响了抗生素的治疗效果。
四、问题阐述在药品安全性问题研究中，仍存在以下几方面的问题：1、药品安全性监测体系不够完善：虽然现有监测体系可以发现部分药品的安全性问题，但仍存在监测不到位、信息反馈不及时等问题。
2、药品安全性评价标准不统一：不同地区、不同机构对于药品安全性的评价标准可能存在差异，导致评价结果不尽相同。
3、药品安全信息披露不足：公众对于药品安全信息的知情权得不到保障，部分机构对于药品安全问题的信息披露存在延迟或不彻底的情况。
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Registries for Evaluating edition. Two volumes.
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药品注册登记研究的设计要点思考-1
研究问题要明确 安全性评估？处方行为？有效性评价？
药品暴露要清楚 药品的药代动力学——吸收、分布、代谢、排泄？半衰期？ 峰浓度？AUC？代谢物？
研究资源可及性 考虑可获得的资源（经费、场地、医护人员、药师、患者等）
导致代表性局限
较好
RCT等各种实验流行病学方法
RCT等各种实验流行病学方法
横断面研究、队列研究等各种观察流 行病学方法
通常较小
相对较大
通常较大
随机分配确定干预措施，要求干预 随机分配确定干预措施，但允许干预流程 医生根据患者意愿选用干预措施，允
流程标准化
个体化
许干预流程个体化
对照组 随访时间 评价指标
内部效度与外部效度 ①潜在偏倚评估（选择偏倚、通道偏倚、混杂偏倚） ②结果外推需考虑问题（患者的来源、失访等）
A
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A
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A
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ห้องสมุดไป่ตู้
提纲
注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施 药品安全性研究与药品注册登记研究 药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究
以及相关行业标准的制定
A
16
真实世界研究（Real World Study，RWS）
有，可能涉及多方面 结论外推性较差
混杂因素相对较少，较为简单
混杂因素较多，相对复杂，常用到多
因素分析、倾向评分等
有，可能涉及多方面
无，易满足伦理要求
药品上市后安全性评价的真实世界研究
A
1
提纲
注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施 药品安全性研究与药品注册登记研究 药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究
以及相关行业标准的制定
A
2
注册登记研究
注册登记研究（Registry study）是一个有组织的系统，为 达到一种或更多预定的科学、临床或政策目的，利用观 察性研究方法收集统一的数据（临床或其他的）来评估 某一特定疾病、状况或暴露人群的特定结局。
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
可捕捉罕见不良事件
依赖于临床医师对不良反应的非系 统化辨认 受限于临床医师向药企和政府相关 部门报告的积极性
数据的质量和标化程度之间存在较 大差异
花费低 覆盖面较广
A
主动监测 处方-事件监测 哨点计划 注册登记研究 得到分母数据，能够提供不良反 应及其发生率的系统数据 一般不良事件 系统、严格的设计实施
研究设计可回归 回归传统的流行病学设计（队列、病例-对照、病例-队列等）
A
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药品注册登记研究的设计要点思考-2
研究人群 ①入组人群：特殊人群？ 患者疾病：潜在的说明书外用法？ ②是否需要对照组
研究规模与期限 ①样本量计算（药物不良反应/事件发生率？多组比较？） ②随访期限受所需样本量大小、药物特征影响
解释性随机对照试验
实用性随机对照试验
真实世界研究
（ERCT）
（PRCT）
（RWS）
研究目的 适用范围 纳入排除标准
可选设计
样本量 干预措施
理想的效力
实际的效果
实际的效果
上市前后临床研究
上市前后临床研究
上市后临床研究
严格，排除特殊人群、复杂病例， 较宽泛，通常不作严格限制
宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性
真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文 中使用
运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无 偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如 预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不 局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。
A
Clin Ther, 1993, 15(5):810-81817
报告积极性较高
数据质量一致，数据标准化程度 较好 花费较高
Heart, Lung and Circulation (201150)xx,1–4
药品注册登记研究特点
研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。
短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品
企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究 以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等 进行的注册登记
特殊情况1: 妊娠注册登记，其为前瞻性的观察性研究，主动收集孕期 医疗产品的暴露和相关的怀孕结局，美国FDA已制定了专门指南
特殊情况2: 孤儿药，注册登记研究可能是唯一取得其长期安全性资料
的方法
GOluiktcliAochmRes,:DAreUyseerrN’,sLeGauvidyeM. ,Tehdirsd.
多种注册登记结合
GOluiktcliAochmRes,:DAreUyseerrN’,sLeGauvidyeM. ,Tehdirsd.
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注册登记研究的策划与实施
A
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提纲
注册登记研究的定义、目的、分类和实施步骤 药品安全性研究与药品注册登记研究 药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究
数据采集管理
常选择安慰剂
常选择公认有效的干预措施
通常较短
相对较长
常局限于中间终点，如特定的病症 更注重健康相关的结局
或体征的增减
一手数据为主
一手数据为主
常选择公认有效的干预措施 通常较长 常选择更具临床意义的临床终点指标， 如治愈、病死、生活质量等 多整合一手数据和二手数据
统计分析
伦理问题 局限性
混杂因素较少，相对简单
A
3
注册登记研究的目的
描述疾病的自然史 确定临床实践效果 测量或监测安全性 评估医疗服务质量
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注册登记研究分类
主动监测
产品注册登记（product registry）
药品
药品
医疗器械
产品注册登记
医疗服务注册登记（health service registry）
疾病或健康状况注册登记（disease registry）
以及相关行业标准的制定
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沙利度胺
Spontaneous Reporting System
风险如何控制？
A
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药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测
A
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被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系