生物技术及生物产品的检验方法和质量标准
生物制药技术中的质量控制及验证方法
生物制药技术中的质量控制及验证方法质量控制是生物制药技术中非常重要的环节，它确保生物治疗药物的质量和安全性。
质量控制主要包括质量特性的测定和验证方法的应用。
一、质量特性的测定1.物理性质的测定：包括药物的颜色、气味、溶解度、密度、分散性等。
这些物理性质对于药物的外观和稳定性具有重要意义。
2.化学性质的测定：包括含量测定、纯度测定、化学结构的鉴定等。
这些测定方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、核磁共振法、质谱法等，可以准确确定药物的化学性质。
3.生物学性质的测定：包括活性测定、微生物污染测定等。
活性测定主要通过体外或体内实验来确定药物的生物学活性，例如抗体相关活性，细胞增殖抑制活性等。
二、验证方法的应用1.分析方法验证：分析方法的验证是确保分析方法可靠性和准确性的过程。
常见的验证方法包括准确性、精密度、线性范围、检出限、定量限、选择性等参数的验证。
2.产品稳定性验证：稳定性验证用于评估药物在储存条件下的稳定性。
通常包括药物在不同温度条件下的降解情况、药物在不同PH值下的稳定性等。
3.清洁验证：清洁验证用于验证生物制药设备和管线在使用过程中的清洁程度，以确保产品不受到污染。
清洁验证一般通过检测设备和管线表面残留的化合物或微生物来进行。
4.过程验证：过程验证用于验证生物制药生产工艺的合理性和可行性。
包括工艺参数、原材料、操作步骤等的验证。
质量控制和验证方法在生物制药技术中占据非常关键的地位，它们不仅可以保证生物治疗药物的质量和安全性，还可以指导制药企业进行质量管理和生产流程的优化。
只有确保了质量控制和验证方法的可靠性和准确性，才能够有效地保证生物制药产品的质量和安全性。
ICH相关文件说明
人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）文件目录ICH官方主页以《ICH 药品注册的国际要求》一书为参考，花费了点时间，对人用药品注册技术要求国际协调会（ICH)指导原则的目录进行了整理，这样有需要的话，去ICH网站上查询也就简便得多了。
一、ICH.质量部分稳定性1.Q1A（R2）新原料药和制剂的稳定性试验2.Q1B新原料药和制剂的光稳定性试验3.Q1C新剂型的稳定性试验分析方法的验证4.Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法5.Q1E稳定性数据的评价6.Q1F气候带Ⅲ和Ⅳ注册用稳定性数据分析方法的验证7.Q2A分析方法验证的术语8.Q2B分析方法的论证：方法学杂质9.Q3A（R）新原料药中的杂质10.Q3B（R）新制剂中的杂质11.Q3C杂质：残留溶剂的指导原则12.Q3C（M）杂质：残留溶剂（修订）N-甲基吡咯烷酮（NMP）的日允许接触剂量（PDE）13.Q3C（M）杂质：残留溶剂（修订）四氢呋喃的日允许接触剂量（PDE）药典14.Q4药典15.Q4A药典的协调16.Q4B药典可互换性的法规认同生物技术产品的质量17.Q5A生物技术产品的病毒安全性评价18.Q5B对用于生产rDNA来源蛋白质产品的细胞的表达构建体分析（遗传稳定性）19.Q5C生物技术/生物制品质量：生物技术/生物制品稳定性试验20.Q5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定21.Q5E生产工艺变更后生物技术产品/生物制品的可比性质量标准22.Q6A规范：新原料药和新制剂的测试方法和认可标准：化学物质23.Q6B规范：生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准良好的生产质量管理规范（GMP）24.Q7A药物活性成分的GMP指南药物开发25.Q8药物开发风险管理26.Q9质量风险管理二、ICH.安全性部分致癌试验1.S1A药物致癌试验的必要性2.S1B药物致癌试验3.S1C药物致癌试验的剂量选择4.S1C’ 药物致癌试验的剂量选择的附件：补充剂量限度和有关注释遗传毒性5.S2A药物审评遗传毒性试验的特殊性指导原则6.S2B遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合药代7.S3A毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露的评价8.S3B药代动力学：重复给药的组织分布研究指导原则慢性毒性9.S4动物慢性毒性试验的周期（啮齿类和非啮齿类）生殖毒性10.S5A药品的生殖毒性检测11.S5B雄性生育力毒性其他12.S6生物技术药品的临床前安全性试验13.S7A人类药品的安全性药理研究14.S7B人用药延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则15.S8人类药品的免疫毒性研究三、ICH.临床部分1.E1评价临床安全性的给药方案2.E2A加速报告的定义和标准3.E2B/M个体病例安全性报告传递的数据要素4.E2C上市药品定期安全性更新报告5.E2D批准后安全性数据管理：快速报告的定义和标准6.E2E药物警戒计划7.E2B传送不良反应报告的资料要求8.E3临床研究报告的结构与内容9.E4新药注册所需量效关系的资料10.E5对国外临床研究资料的种族因素的可接受性11.E6药品临床研究规范（GCP）统一的指导原则12.E7老年人群的临床研究13.E8临床研究总则14.E9统计原则15.E10对照组的选择16.E11儿童人群的临床研究17.E12按治疗分类的各类药物临床评价18.E14非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在心律失常作用的临床评价四、ICH.综合部分1.M1医学术语MedDRA2.M2注册资料传递所需的电子代码3.M3与临床研究有关的临床前研究的时间安排4.M4 CTD（common technical document）（包括CTD、CTD-Q、CTD-S、CTD-E和eCTD）5.药品词汇的数据要素和标准ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：1. “Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。
Q6A：质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准：化学药物
ICHQ6A现行第4阶段版本1999年10月6日按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和美国的药品监管机构采纳。
Q6A原编码历史日期新编码2005年11月Q6A 指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。
1997年7月18日Q6A现行第4版本Q6A 指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的药品监管机构采纳。
1999年10月6日Q6AICH1999年10月6日在ICH指导委员会进入ICH进程第四阶段，推荐给ICH三方药品监管机构采纳。
1. 前言 (1)1.1 指导原则的目的 (1)1.2 背景 (1)1.3 指导原则的范围 (2)2．一般概念 (3)2.1 定期检测或跳检 (3)2.2 放行与货架期可接受标准的比较 (3)2.3 过程检测 (4)2.4 设计和开发中应考虑的问题 (4)2.5 有限的申报数据 (5)2.6 参数放行 (5)2.7 可替代的方法 (6)2.8 药典方法和可接受标准 (6)2.9 技术进展 (7)2.10 原料药对其制剂质量标准的影响 (7)2.11 对照品 (7)3. 指导原则 (8)3.1 质量标准：定义和论证 (8)3.1.1 质量标准的定义 (8)3.1.2 质量标准的论证 (8)3.2 常规检测/标准 (9)3.2.1 新原料药 (10)3.2.2 新药制剂 (11)3.3 特定检测/标准 (12)3.3.1 新原料药 (13)3.3.2 新药制剂 (16)4. 术语 (28)5. 参考资料 (31)6. 附件 (31)1. 前言1.1 指导原则的目的本指导原则旨在尽可能建立起一套全球性的新原料药和新药制剂的质量标准。
它为化学合成的新原料药及其制剂检测方法的选择、可接受标准的制订和论证提供了指导，这些新药尚未在美国、欧盟、日本注册。
1.2 背景质量标准由一系列的检测项目、相应的分析方法和合理的可接受标准组成，可接受标准以限度值、范围或其他描述来表示。
ICH指导原则-术语
ICH指导原则为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了药品的注册制度。
但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。
因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。
ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：1. “Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。
2. “S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。
3. “E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。
4. “M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。
同时M又细分为5个小类M1: 常用医学名词（MedDRA）M2: 药政信息传递之电子标准M3: 与临床试验相关的临床前研究时间的安排M4: 常规技术文件(CTD)M5: 药物词典的数据要素和标准2005年11月ICH执行委员会接受了一套用于ICH指导原则的新编码法则，并与当月正式执行。
Quality质量：Q1: Stability稳定性Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的稳定性试验Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新剂型的稳定性试验Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E: Evaluation of Stability Data稳定性数据的评估Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据Q2: Analytical Validation分析验证Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology分析程序的验证：正文及方法论Q3: Impurities 杂质Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances新原料药中的杂质Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质Q3C(R3): Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance) 杂质：残留溶剂指南(保留)PDE for Tetrahydrofuran (in Q3C(R3)) 四氢呋喃的PDEPDE for N-Methylpyrrolidone (in Q3C(R3)) N-甲基吡咯烷酮的PDEQ4: Pharmacopoeias药典Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions药典内容的评估及推荐为用于ICH地区Q4B Annex1 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter附录1 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于灼烧残渣/灰分常规篇Q4B Annex2 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions on Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter 附录2 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于注射剂可提取容量测试常规篇Q4B Annex3 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions on Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter 附录3 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于颗粒污染物测试:不溶性微粒常规篇Q5: Quality of Biotechnological Products 生物技术制品质量Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or AnimalOrigin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used forProduction of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production ofBiotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their ManufacturingProcess基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性Q6: Specifications 规格Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (including decision trees)质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质(包括决定过程)Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products 质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices （GMP）Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development药物研发Annex to Q8Q8附录Q9: Quality Risk Management质量风险管理Q10: Pharmaceutical Quality System 药物质量体系。
微生物检验流程及操作标准
微生物检验流程及操作标准全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：微生物检验是一种重要的实验室技术，用于检测食品、水质、环境等样品中的微生物存在情况。
微生物检验需要严格遵守一系列操作标准和流程，以确保检验结果的准确性和可靠性。
下面我们将介绍一下微生物检验的流程及操作标准。
一、样品采集1. 样品的采集需要采用无菌工具，并保持样品在采集过程中不受到外界环境的污染。
2. 样品的采集过程应尽量避免接触到任何可能引入外源微生物的物质，比如皮肤、空气等。
3. 采集的样品应标明正确的标识信息，包括样品名称、采集地点、采集日期等。
二、样品处理1. 样品收到实验室后，需要尽快进行处理，避免样品内的微生物增殖或死亡。
2. 样品处理过程需要保持在无菌条件下进行，使用无菌工具进行操作。
3. 样品处理过程中需要按照检验要求进行适当的稀释，以确保实验得出准确的结果。
三、培养基准备1. 培养基的制备需要按照标准的配方和步骤进行，以确保培养基的质量符合要求。
2. 制备培养基时需要严格遵守无菌操作规范，避免细菌、真菌等外源微生物的污染。
3. 制备好的培养基需要在适当的条件下保存，确保培养基的稳定性和有效性。
四、接种操作1. 在进行微生物检验之前，需要准备好无菌的接种环、移液器等工具。
2. 采取适当的方法将处理好的样品接种到培养基上，避免接种时引入外源微生物。
3. 接种操作需要在无菌条件下进行，避免培养物受到任何污染。
五、培养与观察1. 接种后的培养基需要置于适当的温度和湿度条件下进行培养，促使样品中的微生物生长。
2. 定期观察培养基上的生长情况，记录生长的数量和形态，用于后续的分析和鉴定。
3. 在观察过程中需要注意反复进行无菌操作，避免细菌、真菌等外源微生物的污染。
六、鉴定与结果解读1. 当样品中的微生物生长到一定程度时，需要进行鉴定和分析，确定其种属和数量。
2. 鉴定过程需要参考相关的鉴定手册和标准，进行适当的试验和测试。
3. 根据鉴定结果进行结果解读，判断样品中微生物的种类和数量是否符合标准要求。
生物技术行业质量控制要点
生物技术行业质量控制要点生物技术行业是一个具有高风险性和复杂性的领域，质量控制是确保产品安全性和可靠性的重要环节。
本文将介绍生物技术行业质量控制的要点，以帮助企业更好地管理质量。
1. 质量管理体系建立生物技术企业应该建立完善的质量管理体系，包括制定质量方针和目标，明确质量责任与权限，建立质量经理和质量团队，并制定相关的质量管理程序和标准。
2. 原材料和样品控制在生物技术产品的生产过程中，原材料和样品的质量是影响最终产品质量的关键因素。
企业应该建立严格的原材料采购和检验制度，确保原材料符合规定的质量标准，并对样品进行仔细检测和记录。
3. 生产过程控制生物技术产品的生产过程需要进行全面的控制，确保工艺参数的稳定性和产品质量的一致性。
企业应该制定详细的生产工艺和作业规程，实施严格的过程监控和记录，及时修正可能的偏差和异常情况。
4. 环境控制生物技术行业的生产环境要求较高，需要保持洁净、无菌和温湿度适宜的条件。
企业应该对生产区域进行合理的划分和隔离，建立适当的环境监测和控制措施，严格按照标准操作程序进行操作，确保生产环境符合要求。
5. 设备验证和维护在生物技术行业中，各类设备的验证和维护对产品质量至关重要。
企业应该对所有关键设备进行验证，确保其在正常操作范围内，并制定相应的维护计划和程序，定期对设备进行检修和保养，以确保其正常运行和可靠性。
6. 检测方法和标准生物技术产品的质量检测是保证产品安全性和可靠性的重要环节。
企业应该选择合适的检测方法，并建立相应的检测标准和规范，进行全面的检测和验证，并保留相关的检测文档和记录。
7. 不良事件和投诉处理生物技术产品可能存在不良事件和客户投诉的情况，企业应该建立相应的处理机制和流程，及时调查和分析事件原因，并采取措施防止再次发生。
对于投诉，企业应该积极回应客户，并及时处理和解决问题。
8. 培训和教育为了确保质量控制的有效实施，企业应该对员工进行充分的培训和教育，使其熟悉质量管理体系、操作规程和相关法规要求，提高员工的质量意识和技术水平。
生物药物的工厂生产工艺流程及产品检验方法
生物药物的工厂生产工艺流程及产品检验方法
生物药物的工厂生产工艺流程：
1.细胞培养：生物药物的制备需要使用细胞培养技术，以生产出大量的生物制品。
生物药物的细胞培养过程需要使用一系列的培养基，培养条件严格，必须采用高洁净度的设备。
2.细胞培养液处理：细胞培养液中的生物制品经过过滤、蛋白质纯化等一系列的处理，用以提高产品的纯度和含量。
3.检测：对生产过程中的产物进行检测，以确保产品的质量合格。
包括重金属检测、微生物检测、生物化学检测等。
4.灭菌：将产物进行高压灭菌，以杀灭其中的微生物，保证药品的安全性。
5.包装：将灭菌后的产品进行包装，以确保其在使用中不受到污染。
生物药物的产品检验方法：
1.质量控制：通过对产品的物理性质、化学性质和生物学活性等指标进行测试，以保证产品的质量控制。
2.重金属检测：检测产品中是否存在重金属，以确保产品对人体的毒性达标。
3.微生物检测：对产品中的微生物进行检测，以确保不会对人体产生任何危害。
4.抗原检测：检测产品中是否存在抗原，以及是否存在潜在的过敏原。
5.稳定性检测：检测产品在不同温度下的稳定性情况，以确保产品的质量稳定，并且在使用过程中不会发生变化。
ICHQ6B生物技术产品和生物制品的检验方法和可接受标准
ICH Q6B 生物技术产品和生物制品的检验方法和可接受标准Q6B 生物技术产品和生物制品的检验方法和可接受标准1( 绪论1(1目的本指南尽可能地提供了一套统一的制定和进行生物技术产品和生物制品的国际规格合理性评价的基本指南，以支持新的上市申请。
1(2背景规格定义为由一系列检查项目、引用的分析方法和相应的可接受标准组成，可接受标准可以是数值限度、范围或其它检查项目描述的标准。
规格制订了一套与其用途相适应的原料药、制剂和在生产其它阶段所用物料应遵循的标准。
“符合规格”是指原料药和制剂，按所列分析方法进行检查，会符合可接受标准。
规格是关键的质量标准，由生产商提出并做合理性评价，作为批准(药品)的条件，由药政管理机构批准。
规格是保证产品质量和一致性总控制策略的组成部分。
总控制策略的其它方面包括在开发阶段依据标准对产品进行全面的特征化、坚持按GMP要求生产、验证的生产工艺、原料检验、生产过程检验和稳定性试验等。
规格用以确保原料药和制剂质量，而不是确定产品的全面特性。
因此，规格的制定应着重研究在保证产品的安全性和有效性方面有意义的分子结构和生物学特性。
1(3适用范围本指南采纳和解释的基本原则将适用于蛋白质、多肽及其衍生物和含有这些成分的产品(如结合物)。
这些蛋白质和多肽是由基因重组或非重组的细胞培养表达系统生产，能被高度纯化，并用一套合适的检验规程进行鉴定。
本指南概括的基本原则也可能适用于从动物组织或体液中分离的蛋白质和多肽。
为了确定它的适用性，生产商应与有关的管理机构协商。
本指南未包括抗生素、合成的肽和多肽、肝素、维生素、细胞代谢物、DNA产品、过敏源提取物、常规疫苗、细胞制品、全血和血细胞成分。
对于化学物质，在ICH的另一指南“Q6A规格:新原料药和制剂的检验方法和可接受标准:化学物质”中有专门介绍。
本指南不介绍具体的检验方法和可接受标准，也不适应于临床前和/或临床研究的样品。
2( 制定质量规格应考虑的原则2(1鉴定采用适宜的技术，生物技术产品和生物制品的鉴定，包括物理化学性质、生物活性、免疫化学性质、纯度和杂质测定，需要制定相关的标准。
ICH Q6B 中文版
Q6b人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则|1999年3月10日由ICH指导委员会推荐（ICH进程第四阶段）按照ICH程序，本指导原则由相应的ICH专家工作小组制定，并已通过向各监管部门的咨询。
本指导原则处于为欧盟、日本和美国监管机构所采用的最终草案进程的第四个阶段。
Q6B 文件历史质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和验收标准目录1. 引言 (218)1.1 目的 (218)1.2 背景 (218)1.3 范围 (219)2. 制订质量标准的原则 (219)2.1 质量特性分析 (219)2.1.1 物理化学性质 (220)2.1.2 生物活性测定 (220)2.1.3 免疫化学性质 (222)2.1.4 纯度、杂质和污染物 (222)2.1.5 含量 (224)2.2 分析方法的有关问题 (224)2.2.1 参比标准品和参考物质 (224)2.2.2 分析方法的验证 (224)2.3 工艺控制 (225)2.3.1 与工艺有关的问题 (225)2.3.2 过程控制验收标准和行动限 (225)2.3.3 原材料和赋形剂规范 (226)2.4 药典质量标准 (226)2.5 放行限度与货架期限度 (226)2.6 统计学概念 (226)3. 质量标准制订的依据 (227)4. 规范 (228)4.1 原液质量标准 (228)4.1.1 外观和性状 (228)4.1.2 鉴别 (228)4.1.3 纯度和杂质 (229)4.1.4 效价 (229)4.1.5 含量 (229)4.2 成品质量标准 (230)4.2.1 外观和性状 (230)4.2.2 鉴别 (230)4.2.3 纯度和杂质 (230)4.2.4 效价 (231)4.2.5 含量 (231)4.2.6 一般检验 (231)4.2.7 特殊剂型的附加测试 (231)5. 术语 (231)6. 附录 (233)6.1 理化结构确证附录 (233)6.1.1 结构鉴定和确证 (234)6.1.2 物理化学性质 (235)6.2 杂质附录 (235)6.2.1 生产工艺相关杂质和污染物 (236)6.2.2 包括降解物在内的产品相关杂质 (236)质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和验收标准1.引言1.1 目的本指导原则尽可能为生物技术产品和生物制品统一国际质量标准的制定及制定依据提供基本原则，以支持新制品的上市申请。
生物制品质量控制
生物制品质量控制一、引言生物制品是指通过生物技术手段制备的药品、疫苗、血液制品等，对人类健康具有重要意义。
为了确保生物制品的质量和安全性，需要进行严格的质量控制。
本文将详细介绍生物制品质量控制的标准格式，包括质量控制的目的、方法、指标等内容。
二、质量控制的目的1. 确保生物制品的纯度和活性：生物制品的纯度和活性是其药效的关键因素，通过质量控制可以保证产品的一致性和稳定性。
2. 防止污染和变质：生物制品在制备和储存过程中容易受到微生物污染和氧化等因素的影响，质量控制可以有效防止产品的污染和变质。
3. 确保产品的安全性：生物制品在应用过程中必须保证安全性，质量控制可以排除有害物质和致病微生物的存在，保障患者的用药安全。
三、质量控制的方法1. 原料检验：生物制品的原料是制备过程中的关键环节，需要对原料进行严格的检验。
常用的原料检验方法包括质量指标检测、微生物检验、重金属检测等。
2. 中间过程控制：生物制品的制备过程通常包括发酵、提取、纯化等多个步骤，需要对每个步骤进行中间过程控制。
常用的中间过程控制方法包括温度、pH值、浓度等参数的监测和调控。
3. 成品检验：生物制品的成品检验是确保产品质量的最后一道关卡。
常用的成品检验方法包括质量指标检测、微生物检验、活性测定等。
4. 稳定性研究：生物制品的稳定性研究是评估产品质量的重要手段。
通过对产品在不同温度、湿度等条件下的稳定性研究，可以确定产品的保存条件和有效期限。
四、质量控制的指标1. 质量指标：生物制品的质量指标是评估产品质量的关键指标，包括纯度、含量、溶解度等。
质量指标的制定应参考相关国家和行业的标准，确保产品符合规定要求。
2. 微生物指标：生物制品的微生物指标是评估产品是否受到微生物污染的重要指标，包括细菌、真菌、病毒等的检测。
微生物指标的制定应参考相关国家和行业的标准，确保产品符合规定要求。
3. 活性指标：生物制品的活性指标是评估产品药效的重要指标，包括抗体效价、酶活性等。
生物制药技术的质控与质量保证措施
生物制药技术的质控与质量保证措施随着生物制药技术的快速发展和广泛应用，质量控制和质量保证成为确保药物安全和有效性的关键环节。
生物制药技术涉及复杂的生物过程和高度纯化的生物制剂，因此需要严格的质控措施和质量保证体系。
本文将详细介绍生物制药技术的质控与质量保证措施。
首先，生物制药技术的质控措施主要包括原材料的质量控制、生产过程的监控和产品的检验检测。
原材料的质量控制是确保药物质量的基础，包括对细胞培养基、培养动物、培养细胞等的选择和检验。
培养基是生物制药工艺中的重要组成部分，必须保证其无菌、无毒和适宜细胞生长。
培养动物的品种、来源和健康状况都对产品质量有重要影响，因此选择合适的动物源很关键。
此外，培养细胞的纯度和活力也是质量控制的重点。
生产过程的监控是确保产品一贯性和可复制性的重要环节。
生物制药技术的生产过程通常采用发酵、提取、纯化等步骤，每个步骤都需要严格控制和监测。
发酵过程中，温度、pH值、氧含量、营养物质等参数的控制对细胞生长和产物合成起着重要作用，必须精确控制。
提取和纯化过程需要采用适当的工艺和技术，保证产品的纯度和活性。
同时，生产过程中要采取适当的清洁措施和消毒操作，防止污染和交叉感染。
产品的检验检测对于确保药物质量和安全性至关重要。
生物制药产品的检验检测主要包括物理化学性质分析、生物活性测定和微生物检查等。
物理化学性质分析用于确定产品的理化特性，包括溶解度、PH值、外观、含水量等。
生物活性测定是判断产品功效和活性的重要方法，例如细胞生长抑制实验、酶活性测定等。
而微生物检查则用于检测产品是否存在细菌、真菌和病毒等污染物。
除了质控措施，质量保证措施也是生物制药技术不可或缺的一部分。
质量保证是指在整个生产流程中保证产品质量的各项措施和方法。
其中包括质量管理体系建立、员工培训和认证、设备设施的验证和维护等。
质量管理体系建立包括制定质量方针、质量手册和相关程序文件，确保质量控制和质量保证的有效实施。
生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则
【S】GPH1-1生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则药品审评中心2005年12月目 录一、概述 (2)二、生物学测定常用方法 (3)三、方法的来源（种类） (4)四、分析方法 (5)五、分析方法的验证 (7)（一）专属性（二）准确性（三）精密度（四）线性（五）范围（六）耐用性（七）检测限度（八）定量限度六、综合分析 (13)七、名词解释 (13)八、参考文献 (14)九、附录（推荐的验证方案） (15)十、起草说明 (16)十一、著者 (21)一、概述质控分析方法验证就是证明采用的方法适合于相应检测要求，具有相当的准确性和可靠性，进而可以达到控制产品质量的目的。
只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量，因此方法验证是制定质量标准的基础。
一般情况下，需验证的分析项目有：鉴别试验、杂质检查、原液或制剂中有效成分的含量测定及生物活性测定。
其它质控方法，如必要时也应加以验证。
生物制品质控中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法。
生物制品的理化分析方法验证原则与化学药品基本相同，可参照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》进行，同时需结合生物制品的特点考虑。
本技术审评一般原则主要针对生物学测定方法的验证进行讨论。
生物学测定方法可广泛用于各种检测目的，包括鉴别、生物活性和杂质检测等，其中最主要的是生物活性（或效价、效力）测定。
相对于理化分析方法而言，生物学测定具有更大的可变性，一般要使用动物、细胞或生物分子，因此对于生物学测定的判断标准可适当灵活掌握，但是对于定量测定方法应尽可能减少方法的变异，验证的结果仍应能证明该方法具有相当的准确性和可靠性，并应以能够有效控制产品质量为基本标准。
如未经必要的质控分析方法验证或由拟定质控分析方法构成的制造及检定规程难以控制产品质量，则对于所申报品种的质量可控性将无法评价。
本文在某些关键参数上提出一些原则性的建议或要求，拟作为技术审评的一般原则，同时也可供申报单位在进行相关研究工作时参考。
生物医药产品的质量标准及检验方法
生物医药产品的质量标准及检验方法随着生物医药领域的快速发展，生物医药产品的质量标准和检验方法也越来越重要。
生物医药产品是指通过生物技术生产的具有疗效的医药产品，包括生物药物、基因工程药物、血液制品、疫苗等。
这些产品的质量标准和检验方法的确立对于确保产品的安全性、有效性以及一致性非常重要。
生物医药产品的质量标准是指产品应满足的一系列要求，包括物质的纯度、活性、稳定性、有效成分的含量、微生物污染等。
质量标准的制定需要综合考虑产品的特性、制造工艺和运输储存等因素。
以下是质量标准中的几个重要指标：1. 成分含量：生物医药产品的有效成分是产品的核心。
质量标准中必须明确指出产品中有效成分的含量范围，确保每个批次的产品都能满足治疗要求。
2. 活性：生物医药产品通常是通过对特定生物分子的作用来实现治疗效果的。
因此，质量标准中必须包括对产品活性的评估和要求。
常用的评价方法包括生物学活性实验、酶活性测定等。
3. 纯度：生物制品的纯度是指除有效成分外其他杂质的含量。
质量标准中应明确要求产品的纯度，包括有机杂质、无机杂质、重金属、溶剂残留等。
4. 微生物污染：生物药物、血液制品等容易受到微生物污染。
因此，质量标准中必须包括对微生物污染的评价和要求，包括菌落总数、大肠菌群、真菌和细菌的检测方法和限度。
检验方法是对生物医药产品质量的评估和监控的手段，确保产品能够达到质量标准要求。
以下是几种常用的检验方法：1. 高效液相色谱法（HPLC）：HPLC是一种常用的化学分析方法，可用于测定生物医药产品中有效成分的含量，同时还可以检测杂质的含量。
HPLC具有灵敏度高、分离效果好的特点。
2. 免疫学方法：免疫学方法包括酶联免疫吸附试验（ELISA）、放射免疫测定法等，可以用于测定生物医药产品中特定抗原或抗体的含量。
这些方法通常具有高灵敏度和高特异性。
3. 细胞培养方法：细胞培养方法可以用于评估生物医药产品的生物活性，通过监测细胞增殖、细胞毒性等指标来评估产品的效果和安全性。
Q5c生物技术／生物制品质量：生物技术／生物制品稳定性试验
生物技术／生物制品质量：生物技术／生物制品稳定性试验1．引言由ICH 三方协调制定的“新药原料及制剂稳定性试验”(1993 年10 月27 日)的指导原则总体上适用于生物技术产品及生物制品。
然而，生物技术产品及生物制品确有其明显的特点，因此，在设计实验方案，确证在预期的贮藏期内制品的稳定性时，需要考虑这些特点。
由于这类制品的活性成分一般是蛋白质和/ 或多肽，因此，维持其分子构型，从而保持其生物活性取决于共价键和非共价键的作用力。
这些制剂对诸如温度变化、氧化、光照、离子含量及切割力等环境因素较为敏感，为保持其生物活性，避免降解，必须严格规定其贮藏条件。
稳定性的评价可能需要采用复杂的分析方法。
生物活性测定是稳定性研究的关键内容之一。
在制品纯度和分子特性允许的情况下，用适当的理化、生化和免疫化学的方法分析分子实体及定量检测降解产物也是稳定性研究的一部分。
申报者应根据以上所述的这些概念，提供能支持生物技术产品及生物制品稳定性的数据，同时还应考虑到许多外部条例亦会影响产品的效价、纯度和质量。
应根据长期、真实时间、真实条件的稳定性研究的初步数据制定原材料和制剂的贮藏期。
由此可见，合适的长期稳定性研究是成功开发上市产品的关键。
本文旨在指导申报者在产品上市申请时应提供的各类稳定性研究资料。
申报者还应认识到，稳定性数据在审评过程中需不断更新。
2 ．附件的范围本附件适用于明确的蛋白质、多肤及其衍生物和含有这些衍生物的制剂以及从组织、体液、细胞培养物中分离或是用DNA重组技术生产的产品。
因此，该文件涵盖了以下品种的稳定性资料的研究和申报：细胞因子类(干扰素、白介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子)、促红细胞生成素、纤溶酶原激活素、血浆因子、生长激素和生长因子、胰岛素、单克隆抗体和由明确的蛋白质和多肤构成的疫苗。
本指导原则的下列章节，在与药品管理机构协商后，还可用于其他类制品，如传统疫苗；但不包括抗生素、变态原提取物、肝素、维生素、全血或血细胞成分。
药品生物检定技术
二、样品供试液的制备
《中国药典》现行版附录中提供了液体供试品、固体 、半固体或黏稠性供试品以及需用特殊方法制备供试 液的供试品的供试液制备方法。 需用特殊方法制备供试液的供试品有：非水溶性供试 品、膜剂供试品、肠溶及结肠溶制剂供试品、气雾剂 、喷雾剂供试品及具抑菌活性的供试品。
无菌检查法 系用于检查药典要求无菌的药品、医疗器具、原料、辅料及 其他品种是否无菌的一种方法。 将药品或材料，在严格的无菌操作条件下，接种于适合各种 微生物生长的不同培养基中，置于不同的适宜温度下培养一 定的时间，逐日观察微生物的生长情况，并结合阳性和阴性 对照试验的结果，判断供试品是否无菌。 包括薄膜过滤法和直接接种法两种方法
四、无菌检查法
（二）对照试验 2.阴性对照 不得长菌，用以检查试验过程中使用的溶剂、稀释液 、冲洗液等对微生物生长及存活无影响
四、无菌检查法
（三）检查方法 1.薄膜过滤法 通过滤膜过滤，将供试品中可能存在的微生物富集于 滤膜上，再冲洗掉滤膜上的抑菌成分后，在薄膜过滤 器滤筒内加入培养基，在所需温度下培养，观察是否 有菌生长
一、常规技术要求
食品微生物检验及国标
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我国食品微生物检验标准的制定与发布
1
我国食品微生物检验标准的制定由国家卫生健康 委员会负责，制定过程中会充分征求相关行业协 会、企业和专家的意见。
2
标准制定完成后，会经过严格的审查和验证，并 由国家卫生健康委员会发布实施。
3
标准的发布实施后，会根据实际情况进行修订和 完善，以适应食品安全形势的变化和科学技术的 发展。
基因组学技术在食品微生物检验中的应用前景
总结词
基因组学技术在食品微生物检验中具有广泛的应用前 景，能够提供更全面、准确的微生物鉴定和溯源信息 。
详细描述
基因组学技术可以利用高通量测序技术对食品中的微生 物进行全基因组测序，全面了解微生物的基因组结构和 功能。通过基因组学技术，可以更准确地鉴定食品中的 病原菌、指示菌等微生物，了解其遗传特性和变异情况 ，为食品安全风险评估和溯源提供更全面的信息。同时 ，基因组学技术还可以应用于食品中微生物的生态研究 和功能分析等方面，为食品微生物检验提供更深入的科 学依据。
我国食品微生物检验标准的实施与监督
我国食品微生物检验标准的实施由各级卫生监督部门负责，对食品生产、加工、储 存、运输等环节进行监督检查。
监督检查过程中，会按照标准规定的检测方法对食品中的微生物进行检测，并对不 符合标准要求的食品进行处罚和公示。
同时，我国还建立了食品安全风险评估制度，对食品中的微生物进行风险评估，以 确定食品安全的风险等级，为制定更科学合理的标准提供依据。
利用抗原抗体反应的快速 检测技术，如酶联免疫法 、荧光抗体法等。
分子生物学方法
基于DNA或RNA的检测技 术，如PCR、基因芯片等 。
生物传感器技术
利用生物传感器对微生物 代谢产物进行快速检测。
生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则
生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则生物制品是一类由生物学及生物技术方法生产的药品、疫苗、血液制品和基因工程产品等。
生物制品的质量控制非常重要，它直接关系到药品的安全性和有效性。
为了确保生物制品质量符合规定的标准，需要对质量控制分析方法进行验证。
本文将介绍生物制品质量控制分析方法验证的技术审评一般原则。
首先，生物制品质量控制分析方法验证的目的是确定方法的可靠性和适用性。
可靠性指的是方法的精确性、准确性、重复性和稳定性等。
适用性则是指方法是否能够对样品中的目标物质进行准确测定。
验证方法可以通过对已知含量的标准物质进行测定，或者通过与已验证方法的对比来确定方法的准确性和精确性。
其次，生物制品质量控制分析方法验证包括以下方面：准确性、精密度、线性关系、灵敏度、特异性和稳定性等。
1.准确性：验证方法的准确性需要通过与已验证方法的对比来确定。
如果两种方法结果一致，则说明待验证方法具有准确性。
2.精密度：验证方法的精密度需要通过多次重复测定同一样品来确定。
可以计算出相对标准偏差（RSD）或方差（SD）。
3.线性关系：验证方法的线性关系需要通过在一定的浓度范围内制备不同含量的标准溶液，然后进行测定。
根据测定结果，可以绘制出标准曲线来确定方法的线性关系。
4.灵敏度：验证方法的灵敏度可以通过连续测定一系列不同浓度的标准品来确定。
然后可以计算出最小检测限和最小可量化限。
5.特异性：验证方法的特异性需要通过与样品中其他成分进行干扰试验来确定。
如果样品中的其他成分不会对目标物质的测定结果产生干扰，则说明方法具有良好的特异性。
6.稳定性：验证方法的稳定性需要通过在一定时间内反复测定同一样品来确定。
可以评估方法对温度、湿度和时间等因素的稳定性。
最后，生物制品质量控制分析方法验证还需要考虑方法的合理性和适用性。
方法的合理性是指方法是否符合生物制品质量控制的要求和标准。
方法的适用性则是指方法是否适用于实际样品的测定。
为了确保方法的合理性和适用性，验证还需要制定验证方案、收集和分析数据，并进行结果评价。
生物制药技术中的微生物检测与控制方法
生物制药技术中的微生物检测与控制方法生物制药技术是利用生物体或其产物制备药物的技术方法，它已经成为现代医药领域的重要组成部分。
然而，由于生物制药过程中的微生物污染常常会导致产品质量下降甚至完全失效，因此，微生物检测与控制方法在生物制药中显得尤为重要。
本文旨在探讨生物制药技术中常用的微生物检测与控制方法。
一、微生物检测方法1. 基于培养的方法：传统的微生物检测方法之一是培养方法，通过将样品分配到适当的培养基上，利用培养箱和培养基温度以及环境等条件，使微生物在特定时间内进行繁殖，然后观察和计数微生物的生长状况。
此方法常用于菌落计数、营养物质需求和抑制试验等。
2. 分子生物学方法：分子生物学方法是近年来在微生物检测中得到广泛应用的新技术，它利用DNA或RNA等核酸分子进行微生物的快速检测和鉴定。
常用的分子生物学方法包括聚合酶链反应(PCR)、实时荧光PCR、基因测序等，这些方法具有高灵敏度、高特异性和高速度的优势。
3. 流式细胞术：流式细胞术是一种通过检测细胞中的荧光染料或特定抗体结合来实现细胞计数和检测的技术。
它可以快速准确地识别和计数微生物，同时可以对不同种类的微生物进行分类和鉴定。
这种方法在生物制药中被广泛用于检测和筛选产品中的有害微生物。
二、微生物控制方法1. 管理与设计控制：首先，合理的管理和设计是微生物控制中至关重要的一步。
通过良好的设计和管理，可以减少微生物的滋生和繁殖环境，从而降低微生物对生物制药过程的污染风险。
这包括对设备和物料的合理选择，以及对生产环境的严格控制与维护。
2. 分离与过滤控制：在生物制药过程中，为了避免微生物的传染和传播，常常采用分离与过滤控制方法。
这种方法通过使用过滤器和隔离设备来阻止微生物的进入和传播，确保产品的纯度和质量。
3. 清洁和消毒控制：生物制药过程中的清洁和消毒控制对微生物的控制尤为重要。
通过定期对生产设备、工作环境以及原料的彻底清洁和消毒处理，可以有效杀灭和去除潜在的微生物污染源，保证生物制药产品的卫生安全。
生物制药生产质量标准
生物制药生产质量标准在现代医药领域中，生物制药生产质量标准是确保产品质量和安全性的重要保证。
生物制药是利用生物技术手段生产的药物，产品包括蛋白质药物、基因工程药物和细胞治疗产品等。
为了确保这些药物的品质，各国纷纷制定了一系列严格的生产质量标准，旨在确保药物的有效性和安全性。
首先，生物制药生产质量标准要求制造商遵循严格的质量管理体系。
这些体系包括Good Manufacturing Practice (GMP) 和Good Laboratory Practice (GLP)等。
GMP是一套确保药物质量一致性和可追溯性的标准。
它要求制造商实施严格的控制措施，确保所有生产过程都符合预定的质量标准。
GLP则适用于药物研发过程中的实验室工作，确保试验结果可信可靠。
这些质量管理体系为生物制药企业提供了明确的指导，确保产品符合标准。
其次，生物制药生产质量标准还包括对原材料的要求。
生物制药的原材料包括细胞培养基、蛋白质表达系统、基因片段等。
这些原材料对于产品质量至关重要。
生物制药生产质量标准要求制造商对原材料来源进行严格的选择和审核，确保其符合质量要求。
同时，制造商还需要对原材料进行适当的质量控制，包括检测和验证原材料的纯度、可靠性和一致性。
只有确保原材料质量可靠，才能保证最终产品的质量。
生物制药生产质量标准还要求制造商对生产过程进行严格的监控和控制。
根据药物类型的不同，制造商需要建立相应的生产工艺，并确保工艺能够稳定产出符合质量要求的产品。
同时，制造商需要建立适当的生产记录和文件，确保产品质量可追溯。
在生产过程中，制造商还需要对关键工艺参数进行监测和控制，以确保产品的一致性和一致性。
生物制药生产质量标准要求制造商建立完善的质量控制系统，确保产品在生产过程中始终符合质量标准。
最后，生物制药生产质量标准还要求制造商对最终产品进行严格的质量检测。
制造商需要建立适当的检测方法和流程，以检验产品的质量和完整性。
这些检测方法可以包括常规的物理化学检测、生物学活性检测和微生物检测等。
生物制药产品质量检验流程与技术要求
生物制药产品质量检验流程与技术要求生物制药产品质量检验流程与技术要求生物制药产品质量检验是确保产品质量和安全性的重要环节，其流程和技术要求对于保证产品质量至关重要。
下面将详细介绍生物制药产品质量检验的流程和技术要求。
一、生物制药产品质量检验流程1. 样品收集和标识：收集样品时需要注意保持样品的完整性和代表性，对不同类型的产品采用相应的样品收集方法，并正确标识样品来源和采样时间。
2. 样品制备：根据不同产品的特点，对样品进行处理和制备。
这可能涉及到溶解、制作稀释液等处理过程，确保样品能够被后续的检验方法准确检测。
3. 检验项目选择：根据产品的特性和相关法规要求，选择合适的检验项目。
一般包括外观检查、物理性质检测、化学成分检测、微生物检测等。
4. 样品检验：根据所选择的检验项目，采用相应的方法进行样品检测。
这可能包括各种物理化学测定方法、高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）、质谱（MS）等仪器分析方法。
5. 数据分析和结果判定：对检验得到的数据进行统计和分析，根据相关标准和指标判定检验结果是否合格。
6. 结果报告和存档：将检验结果进行记录和整理，并生成相应的报告。
报告中应包含样品信息、检验方法、检验数据和结果等内容，并存档备查。
二、生物制药产品质量检验技术要求1. 检验设备要求：根据不同的检验项目，选择和采购合适的检验设备和仪器。
确保设备能够满足检验的要求，具有良好的精确度和可重复性。
2. 检验方法要求：根据产品特性和要求，选择和优化合适的检验方法。
检验方法应具有良好的准确性、可靠性和准确性，并符合相关法规要求。
3. 校准和验证要求：定期对检验设备进行校准，确保其准确性和可靠性。
同时，对所采用的检验方法进行验证，评估方法的适用性。
4. 样品保存和管理要求：对收集到的样品进行妥善保存并进行严格的管理。
样品的保存条件应符合相关要求，避免样品发生质量变化。
5. 分析数据记录和管理要求：对检验过程中得到的数据进行准确记录和管理。
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生产过程的测试应考虑原料药或制剂生产过程中起关键作用的步骤及确定工艺一致性 数据的步骤及生产过程检测的结果可作为内控限值或认可标准。生产过程测试过的项目，在 以后原料药或制剂的质控时就可免做(2．3．1 节)。例如，在细胞培养末期，根据建立的认 可标准，对生产过程的外源因子检测。
2．1．5 含量
含量一般用蛋白质测定表示，它对生物技术产品及生物制品至关重要。通常选择合适的 物理化学方法测定。有时还要证明所得量值直接与生物测定值相关。如已证实相关性，在生 产过程中可测定含量而不测定生物活性。
2．2 分析方法的有关问题
2．2．1 参比标准品和参考物质
新的分子实体作为药品申报，一般不可能获得国际标准品或国家标准品作对比。申报考 应建立经鉴定的内部一级参考品，该参考品应用产品的代表性批次釉临床样品作为原料制备 而成。用于产品批检验的内部工作参考品应用一统参考品标化。如能获得国际标准品或国家 标准品，则应尽可能用其标化参考物质。进行生物学测定和物理化学检测用一种参考品是比 较理想的，但有时也需要用各自的参考品。另外，对产品相关物质、产品相关杂质和工艺相
·纯度 测定绝对纯度和相对纯度对于分析方法是有一定挑战性的，且其结果与所用方法密切相 关。以往生物制品的相对纯度是用特定活性(每毫克生物制品的生物活性单位)表示的，但其 结果亦与所用方法有关。因此，原料药和制剂的纯度一般是用几种方法合并估计的。 由于生物技术产品及生物制品的分子特征和独特的生物合成过程，产品可含有几种分子 实体或变异体。如这些分子实体来源于所预期的翻译后修饰品，则应作为预期产品的一部分。 预期产品在生产和/或储存过程中形成的变异体，如其性质与预期产品相似，应作为产品相 关物质，而不是杂质(见 2．1．1)。 对产品相关物质应分别制订单独的和/或总体的认可标准。i 对于批检验(见 4 节)，只需选用一部分适用的方法并阐明其纯度测定的合理性。 ·杂质 除了对原料药和制剂(可能由预期产品和几种产品相关物质组成)的纯度进行评估外，申 请者还应对可能出现的杂质作出评估。杂质可能与工艺有关，亦可能与产品有关。杂质的结 构有的已知，有的部分阐明，有的是未知的。如果杂质有一定的数量，应尽可能予以鉴别， 如条件许可，还应评估其生物学活性。 工艺相关杂质是指生产过程中产生的杂质，如细胞基质(宿主细胞蛋白、宿主细胞 DNA)、 细胞培养物(诱导剂、抗生素或培养基成分)或下游工序产生的杂质(见附录 6．2．1)。产品相 关杂质(如前体、某些降解产物)是在生产和/或贮存过程中产生的分子变异体，这些变异体在 活性、有效性及安全性方面与预期产品相比，不占主导地位。 制定杂质的认可标准要根据。临床前和临床研究批次的数据及生产一致性批次的数据而 定。 对产品相关和工艺相关的杂质应分别制订单独的和/或总体的认可标准。在某些情况下， 对有些选择性杂质不必制订认可标准(见 2．3 节)。 测定杂质的分析方法举例见盼录 6．2。新的分析技术在不断发展，现有的分析技术在 不断改进，应合理采用。 对于批检验(见节 4)，只需从中选出一部分适用的方法，并阐明其合理性。 ·污染物 产品污染物是指带入的外源性物质而不是生产工艺的一部分，如化学及生化物质(微生 物蛋白酶)和/或微生物。应严格避免污染物，并用合适的认可标准或内控限值来控制其限度 (见 2．3 节)。对外源性病毒和支原体污染，不宜采用内控限值的概念，而应考虑采用 ICH 两个指导原则提出的原则，即“生物技术产品及生物制品质量：来源于人或动物细胞系生物 技术产品的病毒安全性评价”和“生物技术产品及生物制品量：用于生物技术产品及生物制 品生产的细胞基质的来源和和鉴定”。
用于制剂(有时原料药)的赋形剂质量和容器确由系统应尽量符合药典标准。对药典没有 收载的赋形剂亦应建立合适的认可标准。
2．4 药典规范
药典的某些分析方法和认可标准，在认为合适时可作为原料药或制剂质控的一部分。适 用于生物技术产品和生物制品的药典通则主要有无菌试验、“内毒素测定、微生物限度、容 器容积、计量单位的均匀度和微粒物质检查。关于药典方法和认对标准的采用，在指导原则 中亦体现了与药典分析方法的协调。药典有责任建立相同的或方法学上等价的试验方法和认 可标准。
2．1．1 物理化学性质
对目标产品物理化学性质的鉴定一般包括组分测定、物理性质和一级结构测定。有时合 适的物理化学方法可获得更高级结构的资料(可通过其生物学活性推测其可靠程度)。
由于蛋白质是由活的生物体生物合成的，因此它会出现固有程度的结构异质性。目标产 品可能是预期的翻译后修饰的各种形式的混合体(如：糖蛋白)，这种与预期结构不同的其他 形式可能有活性的，其存在也许不会对产品的安全性和有效性产生有害影响(见 2．1．4)。
2．3 工艺控制
2．3．1 与工艺有关的问题
完善的工艺设计和对生产能力的认识是开发一个可控的并能重复生产工艺的重要部分， 它是生产出符合规范的原料药和制剂的保证。应根据从开发初期到生产规模生产的整个过程 中所积累的关键资料去调整各种合理的限度。
对于某些杂质，通过研究证明其在工艺中可有效控制或去除，并达到可接受的水平，就 不必再对原料药或制剂中的这些杂质进行检测，也不必收载到规范中去。依据地方管理规定， 这种检测手段应在规模化生产时进行验证，如果在申报时还没有达到规模化生产，只能提供 少量的验证数据，则这些工作可在产品批准上市后，依据地方管理规定进行。
用内控限值评估非关键工艺步骤的一致性也很重要。在开发和验证中获得的资料，可为 建立生产过程的临时内控限值提供依据。制定这些限度是生产企业的责任，它可用于调查研 究或为进一步采取行动的根据。当产品批准后，这些数据可进一步提炼，作为生产中的经验。
2．3．3 原材料和赋形剂规范
用于原料药或制剂生产的原材料质量应符合与其用途相适应的标准。生物原材料或试剂 应重点检测内源性或外源性有害因子。生产工艺采用亲和层析(如应用于单克隆抗体)时，应 有适宜的措施以保证在生产和应用时，工艺相关杂质或潜在的污染物不致影响产品的质量和 安全性。所用抗体有关资料亦应提供。
物理化学性质的分析方法见附录 6．1，新的分析技术在不断发展，现有的分析方法在 不断改进，应合理采用。
对于产品的出厂检定，应从产品的鉴定方法中选出一些适宜的方法，并加以验证(见第 4 节)。
2．1．2 生物活性测定
生物学性质的评价是确定产品全面特征的重要步骤。生物活性是反映生物学性质的重要 方法，它是表示产品产生特定生物学效应的具体量值。
申报者应提供测定生物学活性的有效生物测定方法，生物活性测定包括以下方法： ·测定产品对生物体产生生物反应的动物试验方法。 ·在细胞水平上测定产品的生化和生理效应的细胞培养检测方法。 ·利用酶反应速率或免疫相互作用诱导的生物反应等方法测定生物活性的生化检测方 法。 其他如配体/受体结合试验也是可行的。 效价(以单位表示)是利用与生物学性质相关的产品属性，对产品的生物活性进行定量测 定。而量(以质量表示)则是对蛋白质含量的物理化学测定。模拟与临床相同的生物活性有时 是不必要的，但是在药效学和临床研究中，需确立临床反应与生物学检测活性的相关性。 生物测定结果应以国际或国家参比标准品的活性单位表示，在没有这种标准品时，应建 立内部参考物质，各批次产品的测定结果以内部参考物质的单位表示。 对于复杂的分子结构，获得的大量理化资料往往不能确定其高级结构，需从产品生物学 活性加以推论。这时，应用可信限范围比较宽的生物学方法并结合具体的定量测定方法也许 是可接受的。用物理化学方法取代生物学方法测定产品的生物学活性必须具备以下条件： ·产品的高级结构可以完全用物理化学方法确立，并能证明与生物活性的相关性； ·已建立了完整的生产历史档案。 当已证实理化方法与生物方法相关，并单独采用理化方法定量生物活性时，其结果应用 质量表示。 对于产品出厂检验(见第 4 节)，申报者应确定生物和/或理化的定量检测方法，并阐述其 合理性。 2．1．3 免疫化学性质 当产品是抗体时，对其免疫性质应全面鉴定。用抗体与纯化抗原和抗原特定区结合试验 来确定亲和力、亲和性和免疫反应性(包括交叉反应性)。如条件许可，应用生化方法确定抗 原表位和带有相关抗原表位的靶分子。 对于有些原料药和制剂，需用抗体识别蛋白分子不同表位的免疫化学方法(如 ELISA， Western Blot)检测蛋白分子蛋白质的免疫化学性质可用于鉴别、均一性或纯度测定，也可用 于定量。 如应用免疫化学特性作出厂检验，则应提供抗体有关材料。 2．1．4 纯度、杂质和污染物
本文件不介绍具体的试验方法和认可标准，也不适用于临床前和/或临床研究的样品。
2．制订规范的原则
2．1 鉴定
应制订合适的规范，采用适宜的技术鉴定生物技术产品和生物制品的物理化学性质、生 物活性、免疫化学性质、纯度和杂质。认可标准的建立和论证应依据临床前和/或临床研究 中所用批次获得的数据、批与批之间一致性的数据、稳定性研究数据和相应的开发资料。
在产品的开发阶段，需要对其进行详尽的鉴定工作。产品的工艺如有明显改变，必要时， 也需对产品进行详细鉴定。在申报时，如有参比标准品，产品应与其进行比较；如有可能， 最好将产品与其自然成分作比较。生产商在申报时应建立经标化的内部参比物，供生物学和 物理化学检测用。新的分析技术在不断发展，现有的分析方法在不断改进，应合理采用。
申报者应详细说明日标产品异质性的类型，并证明临床前与临床研究所用批次的一致性。如 果已证明每批产品异质性的类型是固定的，就不必对异质混合体的每一种形式的活性、有效 性和安全性(包括免疫原性)再作评价。
原料药和制剂在生产和/或贮存过程中也会产生异质性，产品的异质性与质量有关，因 此应鉴定其异质程度和概况，以确保批与批之间的一致性。当目标产品的变异体在活性、有 效 性和安全性方面与目标产品相似时，应把它们看做产品的相关物质。当工艺改变或产品 降解而导致异质体类型与临床前和临床开发所用产品不一致时，应对这些改变的影响作出评 价。
规范：生物技术产品及生物制品的测试方法
和认可标准
1． 引言
1．1 目的
本指导原则提供了一整套尽可能统一的生物技术产品和生物制品的国际规范，并阐述其 制订的背景和理由，以支持新制品的上市申请。