生物技术及生物产品的检验方法和质量标准
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1．3 范围
本指导原则适用于蛋白质、多肽及其衍生物和含有这些成分的产品(如与其形成的结合 物)。这些蛋白质和多肽由基因重组或非重组细胞培养表达系统生产，可高度纯化，并可用 一套适宜的分析方法予以鉴定。
本指导原则也适用于从动物组织或体液中分离的蛋白质和多肽。但其适用性应与有关质 量管理机构协商。
本指导原则不涵盖抗生素、合成肽和多肽、肝素、维生素、细胞代谢物、DNA 产品、 过敏原提取物、常规疫苗、细胞制品、全血和血细胞成分。对于化学物质，ICH 在“规范： 新原料药和新制剂的试验方法和认可标准：化学物质”一文中已作介绍。
2．3 工艺控制
2．3．1 与工艺有关的问题
完善的工艺设计和对生产能力的认识是开发一个可控的并能重复生产工艺的重要部分， Biblioteka Baidu是生产出符合规范的原料药和制剂的保证。应根据从开发初期到生产规模生产的整个过程 中所积累的关键资料去调整各种合理的限度。
对于某些杂质，通过研究证明其在工艺中可有效控制或去除，并达到可接受的水平，就 不必再对原料药或制剂中的这些杂质进行检测，也不必收载到规范中去。依据地方管理规定， 这种检测手段应在规模化生产时进行验证，如果在申报时还没有达到规模化生产，只能提供 少量的验证数据，则这些工作可在产品批准上市后，依据地方管理规定进行。
申报者应提供测定生物学活性的有效生物测定方法，生物活性测定包括以下方法： ·测定产品对生物体产生生物反应的动物试验方法。 ·在细胞水平上测定产品的生化和生理效应的细胞培养检测方法。 ·利用酶反应速率或免疫相互作用诱导的生物反应等方法测定生物活性的生化检测方 法。 其他如配体/受体结合试验也是可行的。 效价(以单位表示)是利用与生物学性质相关的产品属性，对产品的生物活性进行定量测 定。而量(以质量表示)则是对蛋白质含量的物理化学测定。模拟与临床相同的生物活性有时 是不必要的，但是在药效学和临床研究中，需确立临床反应与生物学检测活性的相关性。 生物测定结果应以国际或国家参比标准品的活性单位表示，在没有这种标准品时，应建 立内部参考物质，各批次产品的测定结果以内部参考物质的单位表示。 对于复杂的分子结构，获得的大量理化资料往往不能确定其高级结构，需从产品生物学 活性加以推论。这时，应用可信限范围比较宽的生物学方法并结合具体的定量测定方法也许 是可接受的。用物理化学方法取代生物学方法测定产品的生物学活性必须具备以下条件： ·产品的高级结构可以完全用物理化学方法确立，并能证明与生物活性的相关性； ·已建立了完整的生产历史档案。 当已证实理化方法与生物方法相关，并单独采用理化方法定量生物活性时，其结果应用 质量表示。 对于产品出厂检验(见第 4 节)，申报者应确定生物和/或理化的定量检测方法，并阐述其 合理性。 2．1．3 免疫化学性质 当产品是抗体时，对其免疫性质应全面鉴定。用抗体与纯化抗原和抗原特定区结合试验 来确定亲和力、亲和性和免疫反应性(包括交叉反应性)。如条件许可，应用生化方法确定抗 原表位和带有相关抗原表位的靶分子。 对于有些原料药和制剂，需用抗体识别蛋白分子不同表位的免疫化学方法(如 ELISA， Western Blot)检测蛋白分子蛋白质的免疫化学性质可用于鉴别、均一性或纯度测定，也可用 于定量。 如应用免疫化学特性作出厂检验，则应提供抗体有关材料。 2．1．4 纯度、杂质和污染物
在产品的开发阶段，需要对其进行详尽的鉴定工作。产品的工艺如有明显改变，必要时， 也需对产品进行详细鉴定。在申报时，如有参比标准品，产品应与其进行比较；如有可能， 最好将产品与其自然成分作比较。生产商在申报时应建立经标化的内部参比物，供生物学和 物理化学检测用。新的分析技术在不断发展，现有的分析方法在不断改进，应合理采用。
·纯度 测定绝对纯度和相对纯度对于分析方法是有一定挑战性的，且其结果与所用方法密切相 关。以往生物制品的相对纯度是用特定活性(每毫克生物制品的生物活性单位)表示的，但其 结果亦与所用方法有关。因此，原料药和制剂的纯度一般是用几种方法合并估计的。 由于生物技术产品及生物制品的分子特征和独特的生物合成过程，产品可含有几种分子 实体或变异体。如这些分子实体来源于所预期的翻译后修饰品，则应作为预期产品的一部分。 预期产品在生产和/或储存过程中形成的变异体，如其性质与预期产品相似，应作为产品相 关物质，而不是杂质(见 2．1．1)。 对产品相关物质应分别制订单独的和/或总体的认可标准。i 对于批检验(见 4 节)，只需选用一部分适用的方法并阐明其纯度测定的合理性。 ·杂质 除了对原料药和制剂(可能由预期产品和几种产品相关物质组成)的纯度进行评估外，申 请者还应对可能出现的杂质作出评估。杂质可能与工艺有关，亦可能与产品有关。杂质的结 构有的已知，有的部分阐明，有的是未知的。如果杂质有一定的数量，应尽可能予以鉴别， 如条件许可，还应评估其生物学活性。 工艺相关杂质是指生产过程中产生的杂质，如细胞基质(宿主细胞蛋白、宿主细胞 DNA)、 细胞培养物(诱导剂、抗生素或培养基成分)或下游工序产生的杂质(见附录 6．2．1)。产品相 关杂质(如前体、某些降解产物)是在生产和/或贮存过程中产生的分子变异体，这些变异体在 活性、有效性及安全性方面与预期产品相比，不占主导地位。 制定杂质的认可标准要根据。临床前和临床研究批次的数据及生产一致性批次的数据而 定。 对产品相关和工艺相关的杂质应分别制订单独的和/或总体的认可标准。在某些情况下， 对有些选择性杂质不必制订认可标准(见 2．3 节)。 测定杂质的分析方法举例见盼录 6．2。新的分析技术在不断发展，现有的分析技术在 不断改进，应合理采用。 对于批检验(见节 4)，只需从中选出一部分适用的方法，并阐明其合理性。 ·污染物 产品污染物是指带入的外源性物质而不是生产工艺的一部分，如化学及生化物质(微生 物蛋白酶)和/或微生物。应严格避免污染物，并用合适的认可标准或内控限值来控制其限度 (见 2．3 节)。对外源性病毒和支原体污染，不宜采用内控限值的概念，而应考虑采用 ICH 两个指导原则提出的原则，即“生物技术产品及生物制品质量：来源于人或动物细胞系生物 技术产品的病毒安全性评价”和“生物技术产品及生物制品量：用于生物技术产品及生物制 品生产的细胞基质的来源和和鉴定”。
物理化学性质的分析方法见附录 6．1，新的分析技术在不断发展，现有的分析方法在 不断改进，应合理采用。
对于产品的出厂检定，应从产品的鉴定方法中选出一些适宜的方法，并加以验证(见第 4 节)。
2．1．2 生物活性测定
生物学性质的评价是确定产品全面特征的重要步骤。生物活性是反映生物学性质的重要 方法，它是表示产品产生特定生物学效应的具体量值。
2．3．2 生产过程认可标准及内控限值
生产过程的测试应考虑原料药或制剂生产过程中起关键作用的步骤及确定工艺一致性 数据的步骤及生产过程检测的结果可作为内控限值或认可标准。生产过程测试过的项目，在 以后原料药或制剂的质控时就可免做(2．3．1 节)。例如，在细胞培养末期，根据建立的认 可标准，对生产过程的外源因子检测。
2．1．5 含量
含量一般用蛋白质测定表示，它对生物技术产品及生物制品至关重要。通常选择合适的 物理化学方法测定。有时还要证明所得量值直接与生物测定值相关。如已证实相关性，在生 产过程中可测定含量而不测定生物活性。
2．2 分析方法的有关问题
2．2．1 参比标准品和参考物质
新的分子实体作为药品申报，一般不可能获得国际标准品或国家标准品作对比。申报考 应建立经鉴定的内部一级参考品，该参考品应用产品的代表性批次釉临床样品作为原料制备 而成。用于产品批检验的内部工作参考品应用一统参考品标化。如能获得国际标准品或国家 标准品，则应尽可能用其标化参考物质。进行生物学测定和物理化学检测用一种参考品是比 较理想的，但有时也需要用各自的参考品。另外，对产品相关物质、产品相关杂质和工艺相
用内控限值评估非关键工艺步骤的一致性也很重要。在开发和验证中获得的资料，可为 建立生产过程的临时内控限值提供依据。制定这些限度是生产企业的责任，它可用于调查研 究或为进一步采取行动的根据。当产品批准后，这些数据可进一步提炼，作为生产中的经验。
2．3．3 原材料和赋形剂规范
用于原料药或制剂生产的原材料质量应符合与其用途相适应的标准。生物原材料或试剂 应重点检测内源性或外源性有害因子。生产工艺采用亲和层析(如应用于单克隆抗体)时，应 有适宜的措施以保证在生产和应用时，工艺相关杂质或潜在的污染物不致影响产品的质量和 安全性。所用抗体有关资料亦应提供。
本文件不介绍具体的试验方法和认可标准，也不适用于临床前和/或临床研究的样品。
2．制订规范的原则
2．1 鉴定
应制订合适的规范，采用适宜的技术鉴定生物技术产品和生物制品的物理化学性质、生 物活性、免疫化学性质、纯度和杂质。认可标准的建立和论证应依据临床前和/或临床研究 中所用批次获得的数据、批与批之间一致性的数据、稳定性研究数据和相应的开发资料。
2．1．1 物理化学性质
对目标产品物理化学性质的鉴定一般包括组分测定、物理性质和一级结构测定。有时合 适的物理化学方法可获得更高级结构的资料(可通过其生物学活性推测其可靠程度)。
由于蛋白质是由活的生物体生物合成的，因此它会出现固有程度的结构异质性。目标产 品可能是预期的翻译后修饰的各种形式的混合体(如：糖蛋白)，这种与预期结构不同的其他 形式可能有活性的，其存在也许不会对产品的安全性和有效性产生有害影响(见 2．1．4)。
用于制剂(有时原料药)的赋形剂质量和容器确由系统应尽量符合药典标准。对药典没有 收载的赋形剂亦应建立合适的认可标准。
2．4 药典规范
药典的某些分析方法和认可标准，在认为合适时可作为原料药或制剂质控的一部分。适 用于生物技术产品和生物制品的药典通则主要有无菌试验、“内毒素测定、微生物限度、容 器容积、计量单位的均匀度和微粒物质检查。关于药典方法和认对标准的采用，在指导原则 中亦体现了与药典分析方法的协调。药典有责任建立相同的或方法学上等价的试验方法和认 可标准。
规范是保证产品质量和一致性总方案的组成部分。其他方面包括开发阶段依据规程对产 品进行全面鉴定、按 GMP 要求生产、生产工艺的论证、原材料的测试、生产过程中的检测 和稳定性试验等。
规范是用以确保原料药和制剂质量的，而不是确定产品的全部特性。因此，规范的制订 应着重研究在保证产品安全有效方面有意义的分子结构和生物学特征。
关杂质有时亦需分别建立参考品。申报时应提供参考品制造和咸纯化的方法、参考品鉴定、 贮存条件和稳定剂处方等有关资料。
2．2．2 分析方法的认证
申报者在向管理部门申报资料时，除用于生物技术产品和生物制品特有检测方法的特殊 问题外，还应按 ICH 指导原则中的“分析方法的确证：定义与命多”和“分析方法的确证： 方法学”的内容，对规范中的分析方法进行验证。
申报者应详细说明日标产品异质性的类型，并证明临床前与临床研究所用批次的一致性。如 果已证明每批产品异质性的类型是固定的，就不必对异质混合体的每一种形式的活性、有效 性和安全性(包括免疫原性)再作评价。
原料药和制剂在生产和/或贮存过程中也会产生异质性，产品的异质性与质量有关，因 此应鉴定其异质程度和概况，以确保批与批之间的一致性。当目标产品的变异体在活性、有 效 性和安全性方面与目标产品相似时，应把它们看做产品的相关物质。当工艺改变或产品 降解而导致异质体类型与临床前和临床开发所用产品不一致时，应对这些改变的影响作出评 价。
规范：生物技术产品及生物制品的测试方法
和认可标准
1． 引言
1．1 目的
本指导原则提供了一整套尽可能统一的生物技术产品和生物制品的国际规范，并阐述其 制订的背景和理由，以支持新制品的上市申请。
1．2 背景
规范是由一系列试验、有关分析方法和认可的标准组成，它以限度值、范围或其他测试 指标予以表示。本文件制订了一套与其用途相适应的原料药、制剂和生产阶段所用的其他材 料都应遵循的认可标准。符合规范是指原料药和制剂按所列分析方法测定，符合认可标准。 规范是重要的质量标准，它由生产商提出和验证、管理机构批难，并作为批准产品的依据。
本指导原则适用于蛋白质、多肽及其衍生物和含有这些成分的产品(如与其形成的结合 物)。这些蛋白质和多肽由基因重组或非重组细胞培养表达系统生产，可高度纯化，并可用 一套适宜的分析方法予以鉴定。
本指导原则也适用于从动物组织或体液中分离的蛋白质和多肽。但其适用性应与有关质 量管理机构协商。
本指导原则不涵盖抗生素、合成肽和多肽、肝素、维生素、细胞代谢物、DNA 产品、 过敏原提取物、常规疫苗、细胞制品、全血和血细胞成分。对于化学物质，ICH 在“规范： 新原料药和新制剂的试验方法和认可标准：化学物质”一文中已作介绍。
2．3 工艺控制
2．3．1 与工艺有关的问题
完善的工艺设计和对生产能力的认识是开发一个可控的并能重复生产工艺的重要部分， Biblioteka Baidu是生产出符合规范的原料药和制剂的保证。应根据从开发初期到生产规模生产的整个过程 中所积累的关键资料去调整各种合理的限度。
对于某些杂质，通过研究证明其在工艺中可有效控制或去除，并达到可接受的水平，就 不必再对原料药或制剂中的这些杂质进行检测，也不必收载到规范中去。依据地方管理规定， 这种检测手段应在规模化生产时进行验证，如果在申报时还没有达到规模化生产，只能提供 少量的验证数据，则这些工作可在产品批准上市后，依据地方管理规定进行。
申报者应提供测定生物学活性的有效生物测定方法，生物活性测定包括以下方法： ·测定产品对生物体产生生物反应的动物试验方法。 ·在细胞水平上测定产品的生化和生理效应的细胞培养检测方法。 ·利用酶反应速率或免疫相互作用诱导的生物反应等方法测定生物活性的生化检测方 法。 其他如配体/受体结合试验也是可行的。 效价(以单位表示)是利用与生物学性质相关的产品属性，对产品的生物活性进行定量测 定。而量(以质量表示)则是对蛋白质含量的物理化学测定。模拟与临床相同的生物活性有时 是不必要的，但是在药效学和临床研究中，需确立临床反应与生物学检测活性的相关性。 生物测定结果应以国际或国家参比标准品的活性单位表示，在没有这种标准品时，应建 立内部参考物质，各批次产品的测定结果以内部参考物质的单位表示。 对于复杂的分子结构，获得的大量理化资料往往不能确定其高级结构，需从产品生物学 活性加以推论。这时，应用可信限范围比较宽的生物学方法并结合具体的定量测定方法也许 是可接受的。用物理化学方法取代生物学方法测定产品的生物学活性必须具备以下条件： ·产品的高级结构可以完全用物理化学方法确立，并能证明与生物活性的相关性； ·已建立了完整的生产历史档案。 当已证实理化方法与生物方法相关，并单独采用理化方法定量生物活性时，其结果应用 质量表示。 对于产品出厂检验(见第 4 节)，申报者应确定生物和/或理化的定量检测方法，并阐述其 合理性。 2．1．3 免疫化学性质 当产品是抗体时，对其免疫性质应全面鉴定。用抗体与纯化抗原和抗原特定区结合试验 来确定亲和力、亲和性和免疫反应性(包括交叉反应性)。如条件许可，应用生化方法确定抗 原表位和带有相关抗原表位的靶分子。 对于有些原料药和制剂，需用抗体识别蛋白分子不同表位的免疫化学方法(如 ELISA， Western Blot)检测蛋白分子蛋白质的免疫化学性质可用于鉴别、均一性或纯度测定，也可用 于定量。 如应用免疫化学特性作出厂检验，则应提供抗体有关材料。 2．1．4 纯度、杂质和污染物
在产品的开发阶段，需要对其进行详尽的鉴定工作。产品的工艺如有明显改变，必要时， 也需对产品进行详细鉴定。在申报时，如有参比标准品，产品应与其进行比较；如有可能， 最好将产品与其自然成分作比较。生产商在申报时应建立经标化的内部参比物，供生物学和 物理化学检测用。新的分析技术在不断发展，现有的分析方法在不断改进，应合理采用。
·纯度 测定绝对纯度和相对纯度对于分析方法是有一定挑战性的，且其结果与所用方法密切相 关。以往生物制品的相对纯度是用特定活性(每毫克生物制品的生物活性单位)表示的，但其 结果亦与所用方法有关。因此，原料药和制剂的纯度一般是用几种方法合并估计的。 由于生物技术产品及生物制品的分子特征和独特的生物合成过程，产品可含有几种分子 实体或变异体。如这些分子实体来源于所预期的翻译后修饰品，则应作为预期产品的一部分。 预期产品在生产和/或储存过程中形成的变异体，如其性质与预期产品相似，应作为产品相 关物质，而不是杂质(见 2．1．1)。 对产品相关物质应分别制订单独的和/或总体的认可标准。i 对于批检验(见 4 节)，只需选用一部分适用的方法并阐明其纯度测定的合理性。 ·杂质 除了对原料药和制剂(可能由预期产品和几种产品相关物质组成)的纯度进行评估外，申 请者还应对可能出现的杂质作出评估。杂质可能与工艺有关，亦可能与产品有关。杂质的结 构有的已知，有的部分阐明，有的是未知的。如果杂质有一定的数量，应尽可能予以鉴别， 如条件许可，还应评估其生物学活性。 工艺相关杂质是指生产过程中产生的杂质，如细胞基质(宿主细胞蛋白、宿主细胞 DNA)、 细胞培养物(诱导剂、抗生素或培养基成分)或下游工序产生的杂质(见附录 6．2．1)。产品相 关杂质(如前体、某些降解产物)是在生产和/或贮存过程中产生的分子变异体，这些变异体在 活性、有效性及安全性方面与预期产品相比，不占主导地位。 制定杂质的认可标准要根据。临床前和临床研究批次的数据及生产一致性批次的数据而 定。 对产品相关和工艺相关的杂质应分别制订单独的和/或总体的认可标准。在某些情况下， 对有些选择性杂质不必制订认可标准(见 2．3 节)。 测定杂质的分析方法举例见盼录 6．2。新的分析技术在不断发展，现有的分析技术在 不断改进，应合理采用。 对于批检验(见节 4)，只需从中选出一部分适用的方法，并阐明其合理性。 ·污染物 产品污染物是指带入的外源性物质而不是生产工艺的一部分，如化学及生化物质(微生 物蛋白酶)和/或微生物。应严格避免污染物，并用合适的认可标准或内控限值来控制其限度 (见 2．3 节)。对外源性病毒和支原体污染，不宜采用内控限值的概念，而应考虑采用 ICH 两个指导原则提出的原则，即“生物技术产品及生物制品质量：来源于人或动物细胞系生物 技术产品的病毒安全性评价”和“生物技术产品及生物制品量：用于生物技术产品及生物制 品生产的细胞基质的来源和和鉴定”。
物理化学性质的分析方法见附录 6．1，新的分析技术在不断发展，现有的分析方法在 不断改进，应合理采用。
对于产品的出厂检定，应从产品的鉴定方法中选出一些适宜的方法，并加以验证(见第 4 节)。
2．1．2 生物活性测定
生物学性质的评价是确定产品全面特征的重要步骤。生物活性是反映生物学性质的重要 方法，它是表示产品产生特定生物学效应的具体量值。
2．3．2 生产过程认可标准及内控限值
生产过程的测试应考虑原料药或制剂生产过程中起关键作用的步骤及确定工艺一致性 数据的步骤及生产过程检测的结果可作为内控限值或认可标准。生产过程测试过的项目，在 以后原料药或制剂的质控时就可免做(2．3．1 节)。例如，在细胞培养末期，根据建立的认 可标准，对生产过程的外源因子检测。
2．1．5 含量
含量一般用蛋白质测定表示，它对生物技术产品及生物制品至关重要。通常选择合适的 物理化学方法测定。有时还要证明所得量值直接与生物测定值相关。如已证实相关性，在生 产过程中可测定含量而不测定生物活性。
2．2 分析方法的有关问题
2．2．1 参比标准品和参考物质
新的分子实体作为药品申报，一般不可能获得国际标准品或国家标准品作对比。申报考 应建立经鉴定的内部一级参考品，该参考品应用产品的代表性批次釉临床样品作为原料制备 而成。用于产品批检验的内部工作参考品应用一统参考品标化。如能获得国际标准品或国家 标准品，则应尽可能用其标化参考物质。进行生物学测定和物理化学检测用一种参考品是比 较理想的，但有时也需要用各自的参考品。另外，对产品相关物质、产品相关杂质和工艺相
用内控限值评估非关键工艺步骤的一致性也很重要。在开发和验证中获得的资料，可为 建立生产过程的临时内控限值提供依据。制定这些限度是生产企业的责任，它可用于调查研 究或为进一步采取行动的根据。当产品批准后，这些数据可进一步提炼，作为生产中的经验。
2．3．3 原材料和赋形剂规范
用于原料药或制剂生产的原材料质量应符合与其用途相适应的标准。生物原材料或试剂 应重点检测内源性或外源性有害因子。生产工艺采用亲和层析(如应用于单克隆抗体)时，应 有适宜的措施以保证在生产和应用时，工艺相关杂质或潜在的污染物不致影响产品的质量和 安全性。所用抗体有关资料亦应提供。
本文件不介绍具体的试验方法和认可标准，也不适用于临床前和/或临床研究的样品。
2．制订规范的原则
2．1 鉴定
应制订合适的规范，采用适宜的技术鉴定生物技术产品和生物制品的物理化学性质、生 物活性、免疫化学性质、纯度和杂质。认可标准的建立和论证应依据临床前和/或临床研究 中所用批次获得的数据、批与批之间一致性的数据、稳定性研究数据和相应的开发资料。
2．1．1 物理化学性质
对目标产品物理化学性质的鉴定一般包括组分测定、物理性质和一级结构测定。有时合 适的物理化学方法可获得更高级结构的资料(可通过其生物学活性推测其可靠程度)。
由于蛋白质是由活的生物体生物合成的，因此它会出现固有程度的结构异质性。目标产 品可能是预期的翻译后修饰的各种形式的混合体(如：糖蛋白)，这种与预期结构不同的其他 形式可能有活性的，其存在也许不会对产品的安全性和有效性产生有害影响(见 2．1．4)。
用于制剂(有时原料药)的赋形剂质量和容器确由系统应尽量符合药典标准。对药典没有 收载的赋形剂亦应建立合适的认可标准。
2．4 药典规范
药典的某些分析方法和认可标准，在认为合适时可作为原料药或制剂质控的一部分。适 用于生物技术产品和生物制品的药典通则主要有无菌试验、“内毒素测定、微生物限度、容 器容积、计量单位的均匀度和微粒物质检查。关于药典方法和认对标准的采用，在指导原则 中亦体现了与药典分析方法的协调。药典有责任建立相同的或方法学上等价的试验方法和认 可标准。
规范是保证产品质量和一致性总方案的组成部分。其他方面包括开发阶段依据规程对产 品进行全面鉴定、按 GMP 要求生产、生产工艺的论证、原材料的测试、生产过程中的检测 和稳定性试验等。
规范是用以确保原料药和制剂质量的，而不是确定产品的全部特性。因此，规范的制订 应着重研究在保证产品安全有效方面有意义的分子结构和生物学特征。
关杂质有时亦需分别建立参考品。申报时应提供参考品制造和咸纯化的方法、参考品鉴定、 贮存条件和稳定剂处方等有关资料。
2．2．2 分析方法的认证
申报者在向管理部门申报资料时，除用于生物技术产品和生物制品特有检测方法的特殊 问题外，还应按 ICH 指导原则中的“分析方法的确证：定义与命多”和“分析方法的确证： 方法学”的内容，对规范中的分析方法进行验证。
申报者应详细说明日标产品异质性的类型，并证明临床前与临床研究所用批次的一致性。如 果已证明每批产品异质性的类型是固定的，就不必对异质混合体的每一种形式的活性、有效 性和安全性(包括免疫原性)再作评价。
原料药和制剂在生产和/或贮存过程中也会产生异质性，产品的异质性与质量有关，因 此应鉴定其异质程度和概况，以确保批与批之间的一致性。当目标产品的变异体在活性、有 效 性和安全性方面与目标产品相似时，应把它们看做产品的相关物质。当工艺改变或产品 降解而导致异质体类型与临床前和临床开发所用产品不一致时，应对这些改变的影响作出评 价。
规范：生物技术产品及生物制品的测试方法
和认可标准
1． 引言
1．1 目的
本指导原则提供了一整套尽可能统一的生物技术产品和生物制品的国际规范，并阐述其 制订的背景和理由，以支持新制品的上市申请。
1．2 背景
规范是由一系列试验、有关分析方法和认可的标准组成，它以限度值、范围或其他测试 指标予以表示。本文件制订了一套与其用途相适应的原料药、制剂和生产阶段所用的其他材 料都应遵循的认可标准。符合规范是指原料药和制剂按所列分析方法测定，符合认可标准。 规范是重要的质量标准，它由生产商提出和验证、管理机构批难，并作为批准产品的依据。