一线抗结核药致肝损害

结核病主要是通过呼吸道传染的疾病，是除获得性免疫缺陷综合征（AIDS ）以外死亡率最高的感染性疾病，在全球广泛流行，已成为严重的公共卫生问题。

我国是全世界第22个结核病高负担国家，结核病患者高居世界第2位。

我国现阶段临床上主要采用短程督导化疗方案[1]，即初治活动性肺结核患者采用2H3R3Z3/4H3R3方案，复发涂阳患者采用2H3R3Z3E3S3/4H3R3E3方案，其中异烟肼（H ）、利福平（R ）、吡嗪酰胺（Z ）3种一线主要抗结核药对肝脏都有一定的损害，而联合用药使肝损害更严重，发生率更高，常常迫使抗结核治疗中断，同时也增大了结核杆菌耐药的风险，甚至导致患者死亡[2]。

现对一线抗结核药的肝损害综述如下。

1抗结核药引起肝损害的机制抗结核药引起肝损害的确切机制尚不明确，目前公认的抗结核药致肝损害的机制是因为中毒和过敏反应。

中毒主要是由于药一线抗结核药致肝损害分析陈荣（扬州市第三人民医院药剂科，江苏扬州225001）【提要】目前我国在临床上对于结核病采用的是直接观察下的短程督导化疗方案，一般采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇（链霉素）抗结核化疗方案，但异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等一线抗结核药均有肝损害的不良反应，联合用药会加剧肝脏的毒性及不良反应，从而会导致化疗中断，同时也会提高结核杆菌耐药的风险，有时甚至会引起患者肝衰竭致使其死亡，因此，一线抗结核药的肝损害越来越引起临床的重视。

【关键词】抗结核药/副作用；肝疾病/化学诱导；不良反应；肝损害文章编号：1009-5519（2012）12-1859-03中图法分类号：R978.3文献标识码：A物代谢引起，抗结核药在肝内经细胞色素P450作用转化为毒性产物或影响抗结核药品代谢和胆汁分泌的环节，均可引起肝脏损害或胆汁分泌障碍，且与基因多态性有关[3-6]；而过敏反应仅发生在少部分的患者，虽与剂量大小无关，但剂量大者发生率较高。

通过比较临床抗结核药的肝损害，剂量依赖的肝毒性患者占大多数，过敏性肝损害较少。

1.1异烟肼异烟肼在肝内通过N-乙酰基转移酶分解为异烟酸和乙酰肼，一部分乙酰肼乙酰化成无毒的二乙酰肼，另一部分水解为肼。

异烟肼代谢产物肼及乙酰肼被认为与肝损害有关。

由于患者的个体差异，N-乙酰基转移酶的活性和数量也有差别，可以分为快乙酰化和慢乙酰化两类，早期的研究一直认为，快乙酰化者由于乙酰化速度快，乙酰肼聚集较多，其肝损害发生率要明显高于慢乙酰化者。

但近期的研究则认为，由于快乙酰化者加速了乙酰肼的降解，起到解毒作用，使得造成异烟肼肝损害的主要代谢物乙酰肼大幅度降低，反而大大降低了异烟肼的肝毒性[7]。

由于不同的两种研究结论，故快乙酰化和慢乙酰化与异烟肼导致肝损害的关系仍存在争议，有待进一步研究。

1.2利福平利福平与异烟肼、吡嗪酰胺相比，肝毒性较低，也无证据显示利福平的代谢产物去乙酰利福平对肝脏有明显的损害。

利福平在临床上的肝毒性主要表现为血清氨基转移酶的增高，但大多数为无症状的血清氨基转移酶的一过性升高，可以不给予处理而自行恢复。

由于利福平主要是通过胆汁排泄，在此过程中，和胆红素竞争蛋白结合部位，干扰其与葡萄糖醛酸的结合，导致血中的非结合胆红素增高，严重者可引起黄疸，尤其是高危人群。

利福平虽然肝毒性较低，但因其为肝药酶诱导剂，与其他抗结核药（如异烟肼、吡嗪酰胺等）联合使用，可诱导肝脏P450代谢酶的活性，加重肝损害。

1.3吡嗪酰胺吡嗪酰胺通过干扰结核分枝杆菌摄取氧或直接产生吡嗪酸杀灭结核杆菌。

由于在抗结核病过程中，此药通常与异烟肼和利福平合用，其肝毒性的发生率很难判断，但单用吡嗪酰胺引起的肝毒性较标准剂量异烟肼单用更为严重。

目前认为吡嗪酰胺是通过影响肝细胞的蛋白质合成，造成肝细胞膜受损，引起肝细胞变性、坏死，并且吡嗪酰胺的肝损害具有剂量依赖性[8]。

1.4联合使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺现今临床上治疗结核病主要采用短程督导的化疗方法，而异烟肼、利福平、吡嗪酰胺作为其中的一线抗结核药成为抗结核病的首要方案，用于各种类型的结核病治疗的强化期和继续期。

三者联合治疗抗结核的有效率虽然很高，但由于3种药物不良反应中都具有肝损害，限制了3种抗结核药的使用，甚至严重时需停用其中一种抗结核药，改换其他抗结核药，这不仅影响了抗结核的疗效，还增加了结核杆菌耐药的风险，导致病情加重，病程延长。

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三者联合抗结核治疗，其肝损害的机制较为复杂，可能由于利福平为肝药酶诱导剂，加速了异烟肼代谢产物乙酰肼的产生，同时也造成吡嗪酰胺在肝脏蓄积，从而导致肝损害[9]。

2危险因素虽然联合异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗结核病会导致肝损害，但是短程督导化疗方案目前仍作为临床首选抗结核方案，然而在制订方案时必须考虑危险因素。

目前使用抗结核药需要注意的高危因素有老年，性别，营养不良，嗜酒，乙、丙型肝炎或既往有肝病史等[10]。

结核病患者随着年龄的增加，其肝、肾功能退化，肝药酶活性降低，药物代谢、排泄功能减弱，在肝内形成蓄积，很容易发生肝损害[11]。

国外学者认为，抗结核药所致肝损害女性患者要高于男性患者[7]，但现阶段国内有研究显示结核药致肝损害没有性别差异，甚至出现相反的结果[12]，其中的原因可能是人种、统计方法以及肝损害界定的依据不同所致，确切的结论有待进一步探讨。

营养不良者，可能由于血浆蛋白浓度低，药物与血浆蛋白结合减少，游离的药物活性较强，药物清除率下降，导致药物在肝脏蓄积，造成肝细胞损害。

长期嗜酒者由于肝脏一直处于高负荷工作状态，肝脏解毒功能下降，同时乙醇也同样会造成一定的肝损害，这时使用一线抗结核药会加重肝损害，甚至引起肝衰竭致使其死亡。

临床上结核病合并感染乙型肝炎病毒患者较为普遍，即使既往有肝病史的患者在抗结核治疗之前检查肝功能正常，其肝细胞和肝组织可能都已经出现病理性损害，而联合使用一线抗结核药异烟肼、利福平、吡嗪酰胺会加重肝损伤，造成严重的肝毒性。

因此，对于结核病患者，应详细询问病史，在治疗结核前检测患者全部肝功能参数（以此对照使用一线抗结核药后肝功能参数），排除其潜在的抗结核药高危因素，为患者抗结核临床方案的选择提供依据。

3抗结核药肝损害的治疗和预防对于一线抗结核药所致肝损害的治疗及预防，目前没有统一的定论。

临床上主要是根据肝功能损害程度来调整治疗方案，当患者只是轻微的肝功能异常[1×正常值上限（ULN）＜丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2×ULN，无明显的肝炎临床体征]无需停止使用一线抗结核药，继续原有的抗结核治疗方案，但必须密切监测患者肝功能参数；而当患者出现轻度肝损害[2×ULN＜ALT≤3×ULN，或（和）1×ULN＜总胆红素（TBIL）≤2×ULN，患者无明显体征或仅有轻微肝炎临床体征]停用利福平、吡嗪酰胺；当出现中、重度肝炎及发生肝衰竭时应停止一切可能造成肝损害的药品，积极采取保肝治疗[13]。

是否预防性地使用保肝药物，目前临床上一般通过入院检查肝功能而定，对于具有高危因素的人群，应使用保肝药物，保证抗结核治疗的顺利进行。

何时停用一线抗结核药是结核药肝损害治疗的关键，一方面，过早停用或者无明显肝炎临床症状下强行停用一线抗结核药会影响抗结核治疗方案的实施，造成耐药结核杆菌的产生，甚至会延长抗结核治疗过程，造成严重后果；另一方面，为了治疗结核方案的实施不及时停用一线抗结核药，引起患者中、重度肝炎或肝衰竭而危及生命[14]。

美国胸科协会建议，无论有无明显的肝炎临床症状，如果血清ALT水平超过正常值5倍以上或ALT超过正常值3倍以上但伴有黄疸或肝炎症状，均应及时停用一线抗结核药[15]。

这基本与上述提到的停用一线抗结核药的肝功能损害标准一致。

对于停药后的临床治疗，一般选择无肝损害的二线抗结核药继续抗结核治疗，同时积极采取保肝治疗，监测患者肝功能参数。

由于二线抗结核药抗结核的效果远不如一线抗结核药，所以在患者肝功能恢复正常或者转氨酶至少下降50%的情况下，先恢复利福平治疗，再继续使用异烟肼（由于吡嗪酰胺的肝毒性较大，在结核病患者可以耐受异烟肼和利福平再次治疗的情况下，临床上不建议使用），如果患者肝功能再次出现异常，则停用最后加入的药物。

由于现今临床上没有新型的结核药来代替一线抗结核药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等），所以短程督导化疗方案仍将作为临床上治疗结核病的首选方案。

在未来抗结核治疗过程中，一线抗结核药的抗结核作用及其肝损害不良反应，将会成为抗结核治疗的新课题，越来越受到临床医生的重视。

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