HER2与卵巢上皮性癌现状

卵巢上皮性癌病死率居女性生殖肿瘤首位，目前各种传统治疗方法效果不显，处于“瓶颈”期，需要新的治疗途径来改善患者的长期生存率和清除耐药肿瘤细胞，个体化靶向治疗愈显重要。

HER2原癌基因通过扩增或转录异常而过表达，也可通过基因突变被激活，与多种上皮细胞起源的肿瘤发生关系密切，为抗肿瘤治疗提供了理想靶点。

近年来对HER2蛋白在卵巢上皮性癌中的过度表达及其意义成为临床与病理学关注的热点。

1HER2的概述HER2/neu/erbB2（human epidermal growth factor receptor-2）是一种原癌基因，属表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族成员之一，胞内区具有内在酪氨酸激酶活性，且含自身酪氨酸磷酸化位点[1]，同属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族。

HER2主要在胚胎时开始表达，成年后在少数正常组织中低表达或不表达。

人类该基因定位于17q21，编码产物为185kD的跨膜糖蛋白p185。

当细胞表面HER2受体达到一定密度时，形成的同源二聚体或多聚体才能引起持续活化而无需配体结合[2]，从而使得细胞无限生长和癌基因转化。

可溶性配体，如EGF和转化生长因子α（TGF-α）等与EGFR家族其他成员结合后，可导致受体形成同源二聚体或异源二聚体。

HER2蛋白是异源二聚体的首选伴侣分子，且异源二聚体介导的细胞增值信号比同源二聚体更强。

目前发现在配体或抗体作用下，细胞膜上对应RTK受体发生二聚体化（首选结合HER2蛋白），激活胞内酪氨酸激酶，同时HER2蛋白自身酪氨酸磷酸化，被下游一系列信号蛋白识别并特异结合，激活信号级联反应，最终使核内早期反应基因如c-fos、c-jun等转录水平增加，引起细胞增殖、分化、迁移及肿瘤形成[3]。

EGFR家族成员也可以通过非配体依赖机制被激活，包括被其他酪氨酸激酶受体、G-蛋白偶联受体和粘连蛋白等激活[4]。

受体二聚体化可激活TPK活性，使受体羧基端酪氨酸残基发生自身磷酸化，从而启动一系列信号转导通路（包括MAPK和PI3K-Akt通路等），介导细胞的增殖、分化、抗凋亡等过程。

HER3缺少细胞内酪氨酸激酶活性，HER2-HER3二聚作用导致酪氨酸激酶磷酸化，从而激活细胞内的信号通路[5]，所以近期的研究结果将检测HER3作为HER2的相关因子。

HER2控制细胞增殖和能动性，其突变和扩增已被发现和许多肿瘤相关，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌[6]。

在多种恶性肿瘤组织中存在着扩增和（或）HER2蛋白的高表达状态，而HER2蛋白表达与否与肿瘤的不良预后有关，也与肿瘤对化疗、生物治疗的敏感性呈明显的负相关[7-10]。

其过度表达的肿瘤细胞对化疗不敏感；它参与了抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞存活；上调血管内皮生长因子（VEGF），促进肿瘤新生血管生成；增加肿瘤细胞的侵袭力，破坏机体组织抗侵袭屏障等。

在一些研究HER2过度表达已与进展期、分化不良、抗化疗和短生存率的肿瘤相关联[11]。

Villa-Moruzzi[12]研究发现，HER2调控的细胞能动性的酪氨酸激酶包括PTPN12、ERK5和FAK，这为HER2与细胞能动机制复杂的相关理论描述了新的方面。

因此，HER2是肿瘤免疫治疗研究的一个重要靶分子。

这些基础研究为以HER2为靶向的肿瘤治疗和针对其信号转导通路的信号转导干预治疗提供了理论基础和实验依据。

目前最常见的治疗方式是，单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。

2HER2表达与卵巢上皮性癌尽管HER2在卵巢上皮性癌中的具体作用还不十分清楚[13]。

但HER2由于在卵巢上皮性癌中的过度表达及其临床治疗意义成为临床与病理学关注的热点。

多数使用的免疫组化方法表明，HER2在卵巢上皮性癌ＨＥＲ２与卵巢上皮性癌研究现状詹阳朱力▲首都医科大学附属北京妇产医院病理科，北京100006[摘要]HER2在多种肿瘤中过表达和（或）突变，并与其发生发展及预后密切相关。

卵巢上皮性癌病死率居女性生殖肿瘤首位，目前传统治疗效果不佳。

本文对卵巢上皮性癌中HER2表达，以及针对其靶向的肿瘤治疗研究进行综述。

[关键词]HER2；卵巢上皮性癌；靶向治疗[中图分类号]R737[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2012）12（c）-0060-04Research status in HER2and epithelial ovarian carcinomaZHAN Yang ZHU Li▲Department of Pathology,Beijing Obstetrics Gynecology Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing100006, China[Abstract]HER2is an overexpression and/or mutation in a variety of human tumors,and related with their occurrence,de-velopment and prognosis.Epithelial ovarian carcinoma is the leading cause of death from the female genital tumors,and the traditional therapies are less effective.Here,author reviews the HER2overexpression and related targeted cancer therapy research in epithelial ovarian carcinoma.[Key words]HER2;Epithelial ovarian carcinoma;Target treatment[基金项目]首都医科大学附属北京妇产医院科研基金资助项目（200903）。

▲通讯作者60中国医药导报CHINA MEDICAL HERALD中蛋白表达相对较低，多数为“1+”，且结论一直都不相一致。

近年来大宗病例研究结果总结，范围在5%~35%（表1）[14-22]。

HER2在卵巢上皮性癌中表达结果差异大的原因除了可能与不同实验室、种族、肿瘤临床病理分期评定标准、HER2阳性评定标准以及小样本量等相关，另外可能与HER2在众多病理类型的卵巢上皮性癌中表达有差异相关[23]。

部分研究认为透明细胞腺癌中HER2的表达较高，但又有研究否定了这一结果。

尽管研究结果的差异，多数研究表明其临床分期越高，表达越高[17，20，24-27]。

其中大多数研究认为HER2高表达患者5年生存率低，HER2是独立的不良预后因子[15，27]。

HER2基因扩增的比例也不高，约在10％（表1）[15，20，28-29]。

部分研究显示HER2主要表达于卵巢原发性黏液腺癌[30]，而Tan[31]研究结果显示，卵巢透明细胞癌中14%病例具有HER2基因扩增。

而Mcalpine等[13]研究显示，HER2在黏液腺癌和交界性黏液性囊腺瘤中具有相似的基因扩增（18%）。

随着实验技术的提高，利用qRT-PCR方法HER2mRNA水平也得到了检测[32]。

在最近的489例卵巢上皮性癌中，HER2只在3.1%的病例中高度扩增，7%的病例中度扩增，HER2拷贝数和mRNA表达比值为0.59[33]。

关于HER2卵巢上皮性癌中基因突变的研究较少，浆液性腺癌中突变率为0.5%～4.0%[15，34-35]，且突变位点重复率差。

Anglesio等[34]的研究显示6%卵巢交界性浆液性肿瘤HER2有突变，并证实，HER2在卵巢交界性浆液性肿瘤中，是继KRAS和BRAF突变之后第3个最常见突变的基因。

3以HER2蛋白为靶点的抗卵巢上皮性癌治疗药物及进展针对HER2蛋白的药物主要有：抗HER2蛋白抗体、肽疫苗和酪氨酸激酶抑制剂等。

3.1抗HER2蛋白抗体曲妥珠单抗（赫赛汀）Trastuzumab（Herceptin）是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性的作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。

此抗体属IgG1型，含人的框架区，及能与HER2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区。

它是针对HER2受体的高纯度重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，由美国旧金山基因技术公司和罗氏药厂联合研究和生产，1998年被美国食品和药品管理局（FDA）批准上市，目前主要用于治疗有HER2基因扩增和过表达的乳腺癌患者[12]。

近年来的研究显示，它的抑瘤机制可能为以下几种：①通过空间位阻效应阻碍异二聚体形成，下调HER2受体表达；②使G0/G1期细胞增加，进入S期的细胞减少，同时上调细胞周期蛋白依赖性激酶CDK抑制剂－p27的表达，造成细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡；③下调血管内皮生长因子VEGF，抑制heregulin介导的血管形成及肿瘤细胞迁移、侵袭；④介导AuDCC和补体依赖的细胞毒作用CDC，启动体内天然免疫细胞杀伤肿瘤[36]。

曲妥珠单抗在HER2高表达的乳腺癌中单独或联合用药有效已被认可。

针对HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗在卵巢上皮性癌化疗中的应用已进入Ⅱ期临床试验阶段。

临床效果还未进行广泛深入研究，部分研究显示单独使用Herceptin治疗复发性卵巢上皮性癌效果有限[26]。

帕妥珠单抗（Pertuzumab）是一种重组的单克隆抗体，与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。

临床中帕妥珠单抗重要用于乳腺癌的治疗，其结果显示50％的HER2阳性乳腺癌患者受益于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合[37]。

在卵巢上皮性癌中，帕妥珠单抗比其他HER2靶向药物研究更广泛，包括帕妥珠单抗单药治疗的试验，以及帕妥珠单抗与其他药物组合的试验。

在帕妥珠单抗单独地使用于二期进展性难治型卵巢上皮性癌的临床试验中[38]，获得了4.3%患者部分有效，6.8%的患者在6个月以上病情稳定，14.5%的患者血CA125降低。

而且经过部分患者活检ELISA检测磷酸化HER2（pHER2）结果显示，pHER2阳性患者的无进展生存期平均为20.9周，而pHER2阴性患者无进展生存期只有5.8周（未检测pHER2状态的为9.1周）。

在帕妥珠单抗与吉西他滨联合治疗铂类耐药的进展期卵巢上皮性癌患者，其反应率（13.8%）较单独使用吉西他滨（4.6%）高；在HER3mRNA低表达的肿瘤患者中，二者反应Cloven等，2004[14] Lassus等，2004[15]Nielsen等，2004[16] Lee等，2005[17] Dimova等，2006[28] Tuefferd等，2007[18] Pils等，2007[19] Steffensen等，2007[20]Gul等，2010[21] Farley等，2009[29]Ali-Fehmi等，2010[22]IHCIHCCISHIHCIHCFISHIHCIHCIHCFISHIHCFISHIHC1420390381783102100632012716014572133126染色≥1+膜染色2+or3+HER2基因拷贝数>5HER2基因拷贝数3~5膜或浆染色2+or3+染色≥1+HER2基因拷贝数≥3膜染色2+or3+膜染色2+or3+膜染色2+or3+膜染色1+HER2/17号染色体>2膜染色2+or3+HER2/17号染色体>2HER2基因拷贝数>4膜染色2+or3+16.017.07.014.035.05.08.013.028.011.024.07.018.17.09.029.0研究组方法例数阳性定义HER2阳性肿瘤比例（%）表1HER2在卵巢上皮性癌中的表达注：IHC为免疫组化；CISH为显色原位杂交；FISH为荧光免疫杂交61CHINA MEDICAL HERALD中国医药导报率差异具有统计学意义[39]。