卵巢恶性肿瘤约90%的卵巢恶性肿瘤为上皮性卵巢癌(epithelialovarian

甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）治疗二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌

前瞻性、开放性、单臂临床研究

一、研究背景

卵巢癌的发病率在妇科恶性肿瘤中位居第三，但死亡率却居首位。2013 年全球癌症统计显示，卵巢癌发病率接近 6.1/10 万，死亡率为 3.7/10 万。全球每年新确诊卵巢癌患者约为 225000 例，约占全身恶性肿瘤的 1.43%，约占妇科恶性肿瘤的 22.9%，每年死于卵巢癌病例数超过 140200 例。上海市1991～2000年女性卵巢癌发病资料的统计结果显示10年间女性卵巢癌发病率均呈明显上升趋势,年均递增速度为4.71%。由此可见,卵巢癌对女性健康的危害日趋严重。

由于卵巢癌发病隐匿和缺乏完善的早期诊断方法，约70％患者确诊时已为晚期(FIGO分期，Ⅲ期和Ⅳ期)，而标准治疗后复发率约70%。其死亡率居妇科恶性肿瘤的首位，高于宫颈癌、子宫内膜癌死亡率之和。在细胞减灭术的基础上进行以紫杉醇、顺铂或卡铂的联合化疗已成为卵巢癌的常规治疗方案。研究表明75%-80%卵巢上皮癌患者最初对化疗有反应，其余则表现为原发耐药，最终所有化疗患者至少80％出现耐药。因此原发耐药和在治疗中产生的多药耐药(multiple drugresistance，MDR)问题已成为临床治疗的主要障碍，是导致晚期卵巢癌患者5年生存率仅为20％一30％最根本原因。因此在寻找解决耐药问题的同时，探索新的有效的治疗对策对提高卵巢癌患者生存率具有十分重要的意义。

对于铂类耐药的晚期卵巢癌患者的治疗仍主要采用化疗手段，二线化疗方案目前尚没有公认的标准方案，通常采用一线治疗时没有使用的药物进行单药或联合治疗。化疗药物主要有吉西他滨、阿霉素脂质体、拓普替康、异环磷酰胺、多西紫杉醇、培美曲赛、口服足叶乙甙等。然而这些化疗药物的反应性不高，客观缓解率在15%-30%之间，且常在化疗2-4疗程后再次出现耐药，从而治疗失败。

随着靶向药物在乳腺癌、肺癌等的治疗中取得较满意的疗效，针对卵巢癌的靶向治疗越来越受到人们的重视，但卵巢癌的靶向治疗尚在起步之中。目前在卵巢癌治疗中使用的靶向药物主要为贝伐珠单抗（bevacizumab），其与化疗药物联合应用对于复发性或耐药性卵巢癌有一定的疗效。然而贝伐珠单抗价格昂贵、

患者在经济上难以承受，使之无法在临床上广泛推广应用。

甲磺酸阿帕替尼片是江苏恒瑞医药股份有限公司研制，拥有自主知识产权的小分子VEGFR络氨酸激酶抑制剂，是Vatalanib(PTK787)的新的衍生物，化学名称为甲磺酸N-〔4-(氰基环戊基)苯基〕〔2-（4吡啶甲基〕氨基（3-吡啶）〕甲酰胺，分子式为C25H27N5O3S,分子量为493.58（甲磺酸盐）。

阿帕替尼在很低的浓度既能有效抑制VEGFR,较高浓度还能抑制血小板源性生长因子受体（PDGFR）、c-Kit及c-Src等激酶。活性检测发现其与VEGFR的结合能力比PTK787强10余倍。阿帕替尼的作用部位是蛋白络氨酸受体胞内ATP 结合位点。药效学研究表明阿帕替尼可抑制VEGFR络氨酸激酶活性，阻断VEGF 结合后的信号通路，强力抑制肿瘤血管的生成。我们前期临床研究显示，阿帕替尼片可有效治疗二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌。因此，阿帕替尼片可能是二线化疗失败卵巢癌患者维持治疗、延长生存期具有较大潜力的药物。

本研究拟采用前瞻性、开放性、单臂临床研究方法，评价阿帕替尼片对二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌患者的治疗作用，从而为其临床的推广应用提供循证医学依据。更重要的是探索建立临床可行的二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌患者维持治疗模式，为延缓二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌患者的生存期发挥积极作用。

二、研究目的

评价甲磺酸阿帕替尼片治疗二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌患者的有效性，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和生活质量评分(QOL).

三、研究设计和方案

1.研究设计：这是一项单中心的前瞻性、开放性、单臂临床研究，旨在评价甲磺酸阿帕替尼片治疗二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌患者的有效性和安全性。

2.样本量：20例。

3. 研究对象

（1）西医诊断和分期标准

西医诊断标准参照曹泽毅主编的《中华妇产科学》和乐杰主编的《妇产科学》制定。分期标准参考美国癌症联合委员会（AJCC）卵巢癌TNM和FIGO分期系统（2010年，第7版）。

（2）纳入标准

①经病理确诊为上皮性卵巢癌。

②年龄18-75岁。

③标准治疗后复发或难治性且二线化疗失败卵巢癌患者。

注：A.标准治疗的定义：满意的肿瘤减灭术，并完成以紫杉醇、卡铂为化疗方案的4-8个疗程的化疗。B.难治性卵巢癌：在以紫杉醇、卡铂一线化疗（初治）过程中出现病情未控或病情进展。C.二线治疗失败的定义：二线化疗药物治疗过程中疾病进展或治疗结束后肿瘤复发转移，或者出现不可耐受的毒性。D.进展期疾病的每一线治疗包括用药时间≥1个周期或者更多时间的一种或多种化疗药物。

④身体状况（PS）ECOG评分0～2。

⑤主要脏器功能正常，符合下列要求：

A.血常规检查，需符合（14天内未输血）：

a.HB≥90g/L;

b.ANC≥1.5×109/L;

c.PLT≥80×109/L

B.生化检查需符合以下标准：

a.BIL<1.5倍正常值上限（ULN)；

b.ALT和AST<2.5×ULN;如有肝转移，则ALT和AST<5×ULN；

c.血清Cr≤1×ULN,如内生肌酐清除率≥50ml/min(Cockcroft- Gault)

⑥预计生存期≥3个月

⑦同意参加本次研究并签署知情同意书。

（3）排除标准

①患有高血压病，经降压药物治疗无法降至正常范围者（收缩压>140mmHg/舒张压>90mmHg），患有≥II级冠心病、心律失常（包括QTc间期延长男性>450ms,女性>470ms)及心功能不全。

②具有影响口服药物吸收的多种因素（如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等）。

③阿帕替尼禁忌症患者。

④有精神病史无法合作的患者。