群体药动学理论及其应用
第十节 群体药代动力学
第十节群体药代动力学字体：大中小打印：省纸版>> 清晰版>> 自定义>>相关概念：药代动力学：定量地研究药物体内代谢过程动态规律的药理学分支。
即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
群体：是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。
由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学： PPK是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性（确定性变异和随机性变异），研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。
群体药代动力学即药代动力学群体分析法。
（一）研究内容（虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律。
）（1）观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征（2）固定性变异对于群体药物动力学和药效动力学的影响☆生理学因素年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好（烟、酒、茶…）等☆病理学因素疾病种类、程度、并发症、合并用药等☆环境因素实验人员、场所、时间、药品批次、来源等（3）随机性变异对于群体药物动力学和药效动力学的影响☆未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差☆个体间随机变异η（Eta）☆个体内/实验间随机变异ε（Epsilon）（二）应用1.个体化给药：2.生物利用度研究在PPK模型中引入F参数，可得到相对生物利用度。
运用群体药代动力学进行生物利用度研究的特点：☆能比较单次与多次给药实验中的个体内差异。
☆可比较不同制剂的个体内变异。
3.新药开发☆临床各期临床试验中，研究受试人群的PPK特征☆病理、生理状态对新药PPK特征的影响研究☆及早发现危险人群，及时调整给药方案，进一步提高临床试验的安全性☆特殊群体如老人、新生儿、儿童、妇女群体的PPK特征研究☆新药上市后的监测4.用药效学模型代替药动学模型用NONMEM法进行群体药效学研究，考察固定效应对药效学参数的影响：年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好…。
第八章 群体药动学
第八章群体药动学第一节概述二、基本概念三、群体药动学研究基本方法四、群体药动学参数及其意义五、群体药动学研究特点第二节NONMEM研究方法一、数学模型二、实验设计三、数据收集第三节群体药动学的临床应用一、群体药动学与临床合理用药二、群体药动学参数与初始给药三、群体药动学参数的临床应用四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用第八章群体药动学第一节概述应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。
经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。
群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。
一、群体药动学定义(一) 群体药动学的基本原理药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。
I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。
个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。
群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。
通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。
研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。
(完整版)群体药代动力学解读
发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学（译文）作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。
它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。
本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。
虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。
由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。
制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。
在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。
这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。
群体药代动力学模型
群体药代动力学模型
群体药代动力学模型是指通过对一组具有相似特征的研究对象进行药代动力学研究，推导出该组研究对象中个体和群体对于药物吸收、分布、代谢和排泄的平均趋势和特征的科学方法。
该模型基于药代动力学基本原理，通过对研究对象进行药代动力学研究，建立数学模型，以描述和预测药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的平均趋势和特征。
药物基因组学可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合。
以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药物反应的关系，在个体化给药中应用，从而为临床用药提供理论依据，使患者用药更安全、更有效。
群体药代动力学模型的应用范围广泛，可以用于药物疗效研究、不良反应分析、药物相互作用分析、新药开发、临床试验设计等方面。
群体药代动力学研究技术指导原则如下：
1.概述。
药物在人体内的药代动力学行为普遍存在个体间变异。
2.适用范围。
给药方案的优化，特定人群用药方案的选择，儿科人群的用药
研究，种族因素分析，药物相互作用评价，生成暴露-效应分析的暴露指标。
3.在临床研究设计中的相关考虑。
研究人群，样本量，协变量，采样设计，
检测物质，生物样品分析等。
4.数据分析。
分析计划，数据处理，模型建立，模型评价，模型模拟。
5.质量控制。
分析报告和数据提交。
需要注意的是，群体药代动力学模型的应用需要具备一定的统计学和药代动力学基础知识，并且需要严格遵守科学伦理和相关法律法规。
群体药代动力学(精)
(一)优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学利用计算机初步推算个体化给 药方案，并预测可能达到的血药浓度。然 后根据实测血药浓度，对比修正个体药代 动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临 床药代动力学评价。
O（，y) ( yi f ( , xi ))2 / zi
i 1
n
O( , y) ( yi f ( , xi ))2 / 2 zi ln( 2 zi )
i 1
n
一、基本概念
• 所谓群体(population)是指根据研究目的所确定的研 究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、 营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大 的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学(
population pharmacokinetics
)
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动 力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 • 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异 • 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应(fixed effects)。 • 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应(random effects)。
群体药动学的特点
群体药动学是研究药物在人群中的药物代谢、药效和药物相互作用等方面的学科。
其特点如下：
1. 群体药动学是多学科交叉的学科，需要结合药理学、毒理学、统计学、流行病学等多个学科的知识和方法。
2. 群体药动学的研究对象是人群而非个体，需要通过对人群中的药物代谢和药效进行分析和建模，预测药物在人群中的药效和药动学特性。
3. 群体药动学的研究方法主要包括群体药动学建模、药物流行病学调查、生物样本分析等，其中群体药动学建模是最为重要的方法之一。
4. 群体药动学的研究内容包括药物代谢动力学、药效学、药物相互作用等方面，其中药物相互作用是群体药动学的重要研究内容之一。
5. 群体药动学的研究结果可以为药物研发、药物治疗方案制定、药物安全性评价等方面提供重要的参考和支持。
总之，群体药动学是一个重要的学科领域，对于药物研究和应用具有重要的意义。
药物在特定群体中的药代动力学研究
药物在特定群体中的药代动力学研究药代动力学（Pharmacokinetics）是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。
药代动力学研究对于药物的合理应用和安全用药具有重要意义。
在特定群体中的药代动力学研究更是至关重要，因为这将有助于理解药物在不同患者中的代谢特点，进而为个体化用药提供科学依据。
本文将探讨药物在特定群体中的药代动力学研究相关问题。
一、儿童群体中的药代动力学研究儿童由于生理和生化特征的差异，与成人相比具有许多独特的药代动力学特点。
例如，儿童的肝脏和肾脏功能尚未完全发育成熟，药物的代谢和排泄能力可能较低；此外，儿童的体积与体重相对较小，药物在体内的分布和肾脏排泄也可能与成人不同。
因此，针对儿童群体的药代动力学研究非常必要。
二、老年群体中的药代动力学研究老年人由于机体衰老和多种慢性疾病的影响，其药代动力学过程与年轻成人存在差异。
老年人的肝脏和肾脏功能常常下降，药物的代谢和排泄能力可能减弱；此外，老年人的体脂肪含量增加，导致药物在体内的分布特点发生变化。
对于老年患者，药代动力学研究可帮助医生了解药物对老年人体内的药物浓度和药效的影响，从而进行个体化用药的调整。
三、孕妇和哺乳期妇女群体中的药代动力学研究孕妇和哺乳期妇女在药代动力学方面具有特殊需求。
由于孕妇体内的生理和代谢状态发生变化，药物的吸收、分布、代谢和排泄都可能会发生变化。
临床上常见的妊娠毒血症、妊娠期高血压等疾病也会对药物的药代动力学产生影响。
药代动力学研究有助于确定孕妇和哺乳期妇女的药物剂量以及合理用药策略，保护胎儿和新生儿的安全。
四、肝肾功能受损患者中的药代动力学研究慢性肝肾功能受损患者的药代动力学发生较大改变，这主要是因为肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的主要器官。
肝肾功能受损可导致药物代谢速度减慢、药物清除减少以及药物在体内的滞留时间延长等。
因此，在肝肾功能受损患者中进行的药代动力学研究对于确定适当的药物剂量和给药间隔非常重要，以避免患者出现不良反应或毒性。
群体药物代谢与动力学(population pharmacokinetics, pop PK)简介
群体药物代谢与动力学（population pharmacokinetics, pop PK）简介实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。
在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。
在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。
而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop PK分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。
因此，将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。
上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。
然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。
由此pop PK分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响，并找到关键影响因素。
1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。
由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当BLQ数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ数据比例较大时，需保留。
1.2 模型构建模型的构建基本过程包括基础结构模型选择（一房室模型或二房室模型等），协变量结构模型选择（定义体重、年龄、肌苷酸清除率等可能的协变量对PK参数的影响方式）和残差统计模型的选择。
群体药代动力学及混合效应模型在临床研究中的应用
ChatPPT Generation
04 非线性混合效应模型在药效学中的应用
群体PK/PD分析步骤与原理
1. 群体PK/PD分析的步骤：首先收集药物临床试验数据，包括药物剂量、给药路线、测量的药物浓度和药效学指标，然后使用统计学方法进行数据分析，建立药代动力学和药效学模型，通过模型参数的估计和分析，探究影响药物代谢和 作用的因素。最后，根据模型预测药物的药效和剂量的最优化，制定最佳的治疗方案。 2. 群体PK/PD分析的原理：群体PK/PD分析不仅关注药物在人体内的代谢动力学，在药效学方面也非常重要。药效学指标可以通过药物浓度来评估，通过建立药代动力学和药效学模型，可以更深入地研究药物的药效和剂量关系，探究 药物在不同人群中的异质性和药效的变异性，进一步优化药物的治疗效果和安全性。 3. 群体PK/PD分析的应用：群体PK/PD分析在药物开发和临床试验中具有广泛的应用价值，可以为制定药物治疗方案提供重要的依据。群体PK/PD分析可以帮助我们更好地理解药物的药效和剂量关系，探究影响药物代谢和作用的因素， 优化药物的治疗效果，从而提高治疗效果和降低药物的副作用。同时也可以通过分析药物代谢和作用的差异性，为制定个性化治疗方案提供参考。
2.生理状态影响因素的作用
生理状态也是影响药物代谢和药效的一个重要因素。例如，饮食习惯、药物干扰、健康状态和年龄等会影响肝素、华法林 等药物的代谢。在混合效应模型中，我们可以通过考虑每个人的身体特征、饮食习惯、生活方式、健康状态等多个因素，来更 好地理解药物在群体中的变异情况。这些相关因素将有助于我们更好地了解药物的代谢方式和个体差异，并优化药物的治疗效 果。
基因分型研究可以帮助医生更好地了解患者的药物代谢差异。通过检测个体的基因型和多态性等，可以确定 患者在药物代谢途径中的遗传变异情况。这将有利于制定更加个性化的药物治疗方案，从而降低不良反应风险， 提高治疗效果。
群体药代动力学在儿科临床药理学研究中的应用
ＰＰＫ在儿科药理学中的问题与展望
儿童不是成人的缩影，无时无刻不在生长发育，不 同年龄段的药动学参数（ＰＫ）变化比成人复杂得多。 而且儿童稚嫩，病情往往凶险，瞬息即变，迫切需要得 到个体的ＰＫ参数，以求个体化用药。目前在我国存 在临床药师缺乏、医生参与ＴＤＭ少、相关论文和科研 成果少、国际会议交流参与少等¨２ ｏ问题。与国外同领
的方法需在一个给药间隔内至少取８一１３个血样，由
馈估算的ＰＫ参数与经典ＰＫ方法估算结果之间无显
著性的差异，可满足临床个体化给药方案的需要。该
研究是我国较早的儿童ＰＰＫ研究，为开展ＰＰＫ的研究 起到了促进作用，随后越来越多的学者投入到了这一
领域的研究中。
２．１
抗生素
测定的浓度数据估算个体参数，即传统的药代动力学 研究，此法的效果较好，结果准确，但取样点太多，不适 合临床环境，患者不易接受。而群体药代动力学研究
早在２０００年夏东亚等＂ｏ用贝叶斯反馈法，估算先 天性心脏病室间隔缺损全麻体外循环下室缺心内修复 术后２例患儿的ＰＰＫ参数。用１个血药浓度样本反
万方数据
・５６・
要求时，此预测可被临床所接受。用ＰＰＫ模型和贝叶
斯方法预测血药浓度是成功的。另外，他们还运用了
的贡献。通过上述的研究，我们可以了解ＮＪＬ童的药 动学参数因人而异，差别很大。为了提高儿童用药的 安全性、有效性，我们必须建立更多药物的儿童群体动 力学模型。
他们采用非线性混合效应模型nonmem进行ppk研究按照一室一级吸收和消除模型建立模型用平均预测误差平均方差标准平均预测误差平均根方差及加权残差作为模型预测准确程度和精密程度的评价指标对基础模型和最终模型的预测效能进行比较
・５４・
・综述・ 群体药代动力学在儿科临床药理学研究中的应用
群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学（Population Pharmacokinetics）是指根据不同个体之间的生理、病理和遗传学等特征差异，对药物在体内的代谢过程进行数学建模和分析的一门科学。
群体药物代谢动力学的研究目的是理解和预测不同个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的差异，并为个体化药物治疗提供科学依据。
群体药物代谢动力学涉及多个学科领域，包括药理学、生理学、病理学、遗传学、统计学和计算机科学等。
该领域的研究通过对不同个体在给定剂量下的血药浓度或其他生物样本中的药物浓度进行监测，并利用数学模型来描述这些数据，以预测个体对药物的反应。
群体药物代谢动力学在临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域有广泛应用。
通过群体药物代谢动力学研究，可以了解不同个体对药物的差异反应，预测患者对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而为医生制定个体化的给药方案提供依据。
此外，群体药物代谢动力学还可以用于研究基因变异对药物代谢的影响，为药物基因组学的研究提供支持。
总结：群体药物代谢动力学是一门跨学科的领域，旨在理解和预测不同个体对药物的代谢过程的差异。
通过数学建模和数据分析，群体药物代谢动力学可以用于临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域，为个体化药物治疗提供科学依据。
第八章群体药动学word精品
第八章群体药动学第一节概述二、基本概念三、群体药动学研究基本方法四、群体药动学参数及其意义五、群体药动学研究特点第二节NONMEM研究方法一、数学模型二、实验设计三、数据收集第三节群体药动学的临床应用一、群体药动学与临床合理用药二、群体药动学参数与初始给药三、群体药动学参数的临床应用四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用第八章群体药动学第一节概述应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。
经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。
群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。
一、群体药动学定义(一) 群体药动学的基本原理药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。
I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。
个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。
群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。
通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。
研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。
第十五章--药物动力学研究进展-第一节--群体药物动力学
(机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量)
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
二、生理药物动力学模型的建立
（二）组织和器官生理药物动力学模型
当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时， 可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在 清除率：
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
一、概 述 定义：
一种在药物的体内过程、机体的解剖学 特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关 系的模型，简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。
第十五章 药物动力学研究进展
第十五章 药物动力学研究进展
第一节 群体药物动力学
一、概述
（一）群体药物动力学的定义和研究目的 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定 的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、 环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数 具有很大的个体间变异及个体自身变异。
第十五章 药物动力学研究进展
第十五章 药物动力学研究进展
第一节 群体药物动力学
二、群体药物动力学的研究方法
（二）群体药物动力学参数的方法 3.非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2 次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体 药代动力学研究。
为药物离开组织的速度
dX ( dt )CL
为药物在组织内被清除的速度
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
群体药动学的研究进展及应用
群体药动学的研究进展及应用【摘要】群体药动学（population pharmacokinetics , PPK ）是研究给予标准剂量药物时，血药浓度在个体之间的变异性与个体的各种协变量如年龄、性别、身高、体重、疾病状态、联合用药情况等之间的关系的学科。
群体药动学是建立病人的个体特征和药动学参数之间的相互关系的一门学科，它将经典的药动学模型与统计学模型结合起来研究药物在人体内的典型处置过程。
其目的就是为患者用药个体化提供依据。
介绍群体药动学( PPK) 近年来的研究进展及应用。
查阅近年来的文献,综述近年来群体药动学的研究进展及应用。
群体药动学的研究对临床合理用药、新药研究及评价有很大的指导意义。
PPK 的研究方法已逐渐成为临床药动学研究的重要手段,并将发挥越来越重要的作用。
【关键词】群体药动学;群体药效学;数学模型;NONMEN 程序群体药动学是将经典药动学的基本原理和统计学模型相结合,分析PK 特性中存在的变异性,研究药物体内过程的群体规律,PK参数的统计分布及其影响因素;是用大量患者的零散的、常规监测的血药浓度数据,计算PPK的参数值,从而制订或调整给药方案,指导临床个体化治疗。
现就PPK 研究的基本方法作概要介绍。
1群体药动学研究方法1. 1 群体药动学研究的实验设计PPK 是临床PK 的重要组成部分,其研究应遵循现行的GCP 和GL P 的有关规定。
研究前,应了解药物的某些初步药动学信息,如药物主要消除途径,基本PK模型,同时建立灵敏、专一的血药浓度检测方法[1~2]。
1.2PPK主要分析方法常见的PPK参数估算法[3]有:①单纯聚集法( naive pooled data app roach, NPD) ,将所有的原始数据集中,共同按数学模型拟合曲线,确定参数; ②二步法( twostage method, TS) ,先对个体原始药时数据进行各自曲线拟合,求得个体药动学参数,第二步求均值统计群体参数; ③NONMEM法,介于NPD与TS法之问,把病人的原始药时数据集合在一起,同时考虑各病理、生理因素的影响,将经典药动学模型与固定效应模型和统计学模型结合起来,一步估算出群体药动学参数。
群体药代动力学
2 群体药代动力学模型内容
结构模型
（如多少房室模型）
协变量模型
（影响因素如人口学数 据、疾病状态等）
群体药动 学模型
统计模型
（描述结构模型的变异， 如个体间差异、残差等）
2.1 结构模型
结构模型是群体药代动力学模型中的一个重要组成部分，用于描述药物在人体内的药代 动力学过程。结构模型描述了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及药物 在不同组织和器官之间的转移和转化。
现，如NONMEM、 Monolix等
开发群体药代动力学模型的步骤
3 开发步骤
模型评估
模型评估，包括模型的拟 合程度、参数的精确性和 稳定性等。常用的评估方
法包括目标函数值 （OFV）、参数的置信区
间、模型的预测能力等
模型验证
使用独立的数据集对 建立的模型进行验证， 以评估模型的预测能
力和适用性
模型应用
变量：统计模型中涉及的变量可以是观察到的数据，也可以是未观察到的潜在变量。这些变量可以是连续的、离散 的或分类的。 参数：统计模型中的参数是用来描述变量之间关系的数值。参数可以是固定的，也可以是随机的。 分布：统计模型通常假设数据服从某种概率分布。常见的分布包括正态分布、泊松分布、二项分布等。 假设：统计模型通常基于一些假设，如线性关系、独立性、同方差性等。这些假设是对数据和模型的简化和限制。 模型选择和评估：在建立统计模型时，需要选择合适的模型结构和参数估计方法，并使用模型评估方法来评估模型 的拟合程度和预测能力。
交叉验证： 交叉验证是一种通过将数据集划分为训练集和验证集来评估模型性能的方法。常见的交叉 验证方法包括k折交叉验证和留一交叉验证。
3.4 模型评估
预测检验： 使用独立的数据集来评估模型的预测能力。可以计算预测误差和预测准确性等指标来评估 模型的预测能力。
群体药动学及其在个体化给药中的应用
・综 述・【作者简介】 林翠鸿(1974-),男,主管药师。
主要从事临床药学工作。
T el :05912335719922728群体药动学及其在个体化给药中的应用林翠鸿,王长连,柯 蒙 (福建医科大学附属第一医院药剂科,福州350005)【中图分类号】R969.1 【文献标识码】A 【文章编号】100724406(2005)0120058203 群体药动学(population pharmacokinetics ,PPK )即药动学的群体分析法,它研究给予标准剂量药物时个体之间血药浓度的变异性[1]。
个体之间由于生理、病理及其他一些因素的不同,导致药物在体内处置方式存在差异,PPK 正是要定量描述这些因素对药物处置的影响,即对药动学参数,如吸收速率常数(K a )、清除率(C L )、表观分布容积(V d )的影响。
1 PPK 简介111 影响药动学参数的因素 在影响药动学参数的因素中,有些是相对明确和固定的,称为确定性变异或固定效应,用参数θ表示,这些因素包括年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况,以及用药史、合并用药、吸烟、喝酒、饮食习惯、环境、遗传特性等。
运用一定的群体分析技术,分析固定效应对药动学参数的影响,可得出药动学参数和这些效应的回归方程。
如胡敏等[2]的研究得出体重(WT )、丙戊酸(valproic acid ,VPA )剂量、合并用卡马西平(carbamazepine ,C BZ )对VPA 清除率C L 影响的回归方程为:C L =(0100896・WT +010919・L +01787・D C BZ )・(1+01296・m ),其中L 的值指当体重<30kg时为1,否则为0;D C BZ 为当使用C BZ 时C BZ 按体表面积折算的日剂量(g ・m -2・d -1),否则为0;m 的值当VPA 剂量>113g ・d -1时为1,否则为0。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
传统药动学的一些限制（2）
• 3、传统药动学计算都是先以个体为 单位，计算出个体的参数值，然后 再将个体数据进行统计计算，得到 群体的均值与标准差。
因此会产生一个问题：个体数据 对结果影响过大，往往一个个体的 数据偏差可能使整体结果产生非常 大的偏差。
• PPK注意力集中于药动学信息的中心趋势， 表征与描述个体参数的离散程度与分布情况， 确定各种动力学参数的平均值与标准差以估 计单个病人的药动学参数，并研究各种生理 病理状态对药动学的影响。
群体与个体—两种不同的思路
群体
• 群体作为分析单位
• 每个个体只需较少几 个数值点
• 样本量要求较大
• 特殊的资料分析技术
各种方法的评价（4）
• NPM法求解药动学参数没有假设未知参数 的概率分布符合（对数）正态分布的限 制，可适用于多种概率分布；
• 目前基于这种原理的算法有非参数最小 拟然法(NPML)、非参数最大期望值法 (NPEM)、拟非参数法(SNP)；
• 但NPM法的运用目前尚停留在理论研究阶 段，实际运用例子不多。
• 研究费用甚大，易高估生物参数的变异程度; • 无法评估病理生理因素对药动学参数的影响，
在病人身上取多点血样也不易接受； • 该法适用于临床前药动学及生物等效性评价等
的研究，但对于临床个体化给药方案的设计尚 不具有实际意义。
各种方法的评价（3）
• ITS法适合于稀疏数据、充足数 据、或混合数据，可同时求出个 体参数与群体参数，可用支持 Bayesian估定及最小二乘法的软 件来求算。
固定效应与随机效应
• PPK可概括为: • 药物在典型病人身上的处置过程
（常以参数的群体值(均值)表示） 和生理病理及其它因素(如合并 用药、食物等)对药动学参数的影响
• 以及药动学参数的个体间及个体内 (也称残差)变异等。
混合效应
传统药动学与PPK的区别
• 传统药动学的研究对象通常是均质群体，仅 对他们的平均情况感兴趣,个体间的差异采 用复杂的实验设计或经严格入选标准加以消 除；
• 人工神经网络能很好地模拟多变量系统 包括非线性系统；
• 它不需事先假定一个特定的模型，而只 需从提供给它们的数据中学习建立输入 与输出的关系，极大地简化了传统药动 学数据分析的建模过程。
各种方法的评价（7）
• PPK数据多为稀疏数据，难以按传统药动 学数据的分析方法建立模型，同时有大 量的生理、病理等多变量因素的数据被 收集，因此人工神经网络用于PPK数据的 处理有其重要作用；
NONMEM法求算PPK参数（2）
• NONMEM法把经典的药动学模型与各固定 效应因素影响的结构模型，个体间，个 体内变异的统计模型结合起来；
• 对每一具体个体取样次数不多，而对较 多的个体来说却可以得到很多数据并包 含着并包含着随机变异；
• 能用于通常的药动学 数据和有些非均匀的 数据
常规药动学（个体）
• 个体作为分析单位
• 每个个体需较多数值 点
• 样本均匀，样本量较 少
• 无须特殊的资料分析 技术
• 仅能分析均匀数据
PPK参数的求算(1)
• 单纯集合法(Naive pooled data， NPD)
• 标 准 二 步 法 (Standard twostage, STS)
各种方法的评价（5）
• GS不需要计算出确切的或近似的参数估 定值；
• 而是通过一种称为Gibbs sampling的计 算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟 值，这些值可用来重新组成每一参数的 概率，或进行适当简化以提供确切值或 某个范围的数值。
各种方法的评价（6）
• 人工神经网络法（ANN）：模拟生物的神 经网络结构和功能处理信息，具有非线 性、学习性、适应性和自组织性；
一、理论的简要介绍
• 群体药动学 （Population Pharmacokinetics，PPK)
• 起因：
1.对新药研究早期阶段就有可能使用该药而未 进行药动学(PK)研究的人群的关切； 2.利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种 因素对药动学影响的理论与方法。
PPK的定义
• 研究给予标准剂量方案时个体间血 浆药物浓度的变异性，不仅在群体内测 量变异性，而且还以患者的变数如年龄、 性别、体重或疾病状态对变异性加以解 释。
• 迭 代 二 步 法 (Iterative two stage method, ITS)
PPK参数的求算(2)
• 非线性混和效应模型法(Nonlinear mixed effects modeling，NONMEM)
• 非参数法(Nonparametric methods, NPM)
• 吉布斯取样法(Gibbs sampler, GS) • 神经网络处理法（Neural network,
NN)
各种方法的评价(1)
• NPD法完全忽略了个体，只能估 算单项参数的均值，不能估算出 相应于个体差异的各自药动学参 数，也不能确定由于个体内差异 及测量误差所造成的残余误差， 参数估算精确度最差，临床使用 价值不大。
各种方法的评价(2)
• STS法是传统的药动学研究方法，估算出的药 动学参数值通常只显示很有限的变异范围;
群体药动学理论及其应用
.
药物体内过程及影响因素
内因 外因
生理、病 理、遗传
环境因素、药物 或化学物质 Nhomakorabea药物剂型 （生物利用度）
吸收、分布、代谢
血药浓度 （治疗药物监测）
（药代动力学）
排泄
（药理 受体 作用
强度）
传统药动学的一些限制（1）
• 1、全程密集采血（通常11个以 上采血点），实际临床工作中无 法作到，尤其是特殊群体很难接 受；
• ANN法准确度高，灵敏，不要求变量的独 立性，无需建模；
• 目前已有少量关于ANN法用于PPK的研究 报告。
NONMEM法求算PPK参数（1）
• NONMEM法由Sheiner1977年提出并用于临 床监测稀疏数据的群体分析，是迄今为 止最被认可与采用的PPK参数测定法；
• NONMEM法不测定个体药动学参数，而是 把病人群体常规检测数据、各种相关信 息以及可能引入的误差用一个药动学— 统计学模型来处理，以广义最小二乘法 一步求算出PPK参数；