群体药动学理论及其应用

各种方法的评价（5）
• GS不需要计算出确切的或近似的参数估 定值；
• 而是通过一种称为Gibbs sampling的计 算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟 值，这些值可用来重新组成每一参数的 概率，或进行适当简化以提供确切值或 某个范围的数值。
各种方法的评价（6）
• 人工神经网络法（ANN）：模拟生物的神 经网络结构和功能处理信息，具有非线 性、学习性、适应性和自组织性；
各种方法的评价（4）
• NPM法求解药动学参数没有假设未知参数 的概率分布符合（对数）正态分布的限 制，可适用于多种概率分布；
• 目前基于这种原理的算法有非参数最小 拟然法(NPML)、非参数最大期望值法 (NPEM)、拟非参数法(SNP)；
• 但NPM法的运用目前尚停留在理论研究阶 段，实际运用例子不多。
固定效应与随机效应
• PPK可概括为: • 药物在典型病人身上的处置过程
（常以参数的群体值(均值)表示） 和生理病理及其它因素(如合并 用药、食物等)对药动学参数的影响
• 以及药动学参数的个体间及个体内 (也称残差)变异等。
混合效应
传统药动学与PPK的区别
• 传统药动学的研究对象通常是均质群体，仅 对他们的平均情况感兴趣,个体间的差异采 用复杂的实验设计或经严格入选标准加以消 除；
NONMEM法求算PPK参数（2）
• NONMEM法把经典的药动学模型与各固定 效应因素影响的结构模型，个体间，个 体内变异的统计模型结合起来；
• 对每一具体个体取样次数不多，而对较 多的个体来说却可以得到很多数据并包 含着并包含着随机变异；
NN)
各种方法的评价(1)
• NPD法完全忽略了个体，只能估 算单项参数的均值，不能估算出 相应于个体差异的各自药动学参 数，也不能确定由于个体内差异 及测量误差所造成的残余误差， 参数估算精确度最差，临床使用 价值不大。
各种方法的评价(2)
• STS法是传统的药动学研究方法，估算出的药 动学参数值通常只显示很有限的变异范围;
• 2、药物在患者体内与在正常人 体内的动态变化过程存在显著的 “群体”差异；
传统药动学的一些限制（2）
• 3、传统药动学计算都是先以个体为 单位，计算出个体的参数值，然后 再将个体数据进行统计计算，得到 群体的均值与标准差。
因此会产生一个问题：个体数据 对结果影响过大，往往一个个体的 数据偏差可能使整体结果产生非常 大的偏差。
群体药动学理论及其应用
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药物体内过程及影响因素
内因 外因
生理、病 理、遗传
环境因素、药物 或化学物质
药物剂型 （生物利用度）
吸收、分布、代谢
血药浓度 （治疗药物监测）
（药代动力学）
排泄
（药理 受体 作用
强度）
Baidu Nhomakorabea
传统药动学的一些限制（1）
• 1、全程密集采血（通常11个以 上采血点），实际临床工作中无 法作到，尤其是特殊群体很难接 受；
• 迭 代 二 步 法 (Iterative two stage method, ITS)
PPK参数的求算(2)
• 非线性混和效应模型法(Nonlinear mixed effects modeling，NONMEM)
• 非参数法(Nonparametric methods, NPM)
• 吉布斯取样法(Gibbs sampler, GS) • 神经网络处理法（Neural network,
• 人工神经网络能很好地模拟多变量系统 包括非线性系统；
• 它不需事先假定一个特定的模型，而只 需从提供给它们的数据中学习建立输入 与输出的关系，极大地简化了传统药动 学数据分析的建模过程。
各种方法的评价（7）
• PPK数据多为稀疏数据，难以按传统药动 学数据的分析方法建立模型，同时有大 量的生理、病理等多变量因素的数据被 收集，因此人工神经网络用于PPK数据的 处理有其重要作用；
• PPK注意力集中于药动学信息的中心趋势， 表征与描述个体参数的离散程度与分布情况， 确定各种动力学参数的平均值与标准差以估 计单个病人的药动学参数，并研究各种生理 病理状态对药动学的影响。
群体与个体—两种不同的思路
群体
• 群体作为分析单位
• 每个个体只需较少几 个数值点
• 样本量要求较大
• 特殊的资料分析技术
• ANN法准确度高，灵敏，不要求变量的独 立性，无需建模；
• 目前已有少量关于ANN法用于PPK的研究 报告。
NONMEM法求算PPK参数（1）
• NONMEM法由Sheiner1977年提出并用于临 床监测稀疏数据的群体分析，是迄今为 止最被认可与采用的PPK参数测定法；
• NONMEM法不测定个体药动学参数，而是 把病人群体常规检测数据、各种相关信 息以及可能引入的误差用一个药动学— 统计学模型来处理，以广义最小二乘法 一步求算出PPK参数；
一、理论的简要介绍
• 群体药动学 （Population Pharmacokinetics，PPK)
• 起因：
1.对新药研究早期阶段就有可能使用该药而未 进行药动学(PK)研究的人群的关切； 2.利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种 因素对药动学影响的理论与方法。
PPK的定义
• 研究给予标准剂量方案时个体间血 浆药物浓度的变异性，不仅在群体内测 量变异性，而且还以患者的变数如年龄、 性别、体重或疾病状态对变异性加以解 释。
• 能用于通常的药动学 数据和有些非均匀的 数据
常规药动学（个体）
• 个体作为分析单位
• 每个个体需较多数值 点
• 样本均匀，样本量较 少
• 无须特殊的资料分析 技术
• 仅能分析均匀数据
PPK参数的求算(1)
• 单纯集合法(Naive pooled data， NPD)
• 标 准 二 步 法 (Standard twostage, STS)
• 研究费用甚大，易高估生物参数的变异程度; • 无法评估病理生理因素对药动学参数的影响，
在病人身上取多点血样也不易接受； • 该法适用于临床前药动学及生物等效性评价等
的研究，但对于临床个体化给药方案的设计尚 不具有实际意义。
各种方法的评价（3）
• ITS法适合于稀疏数据、充足数 据、或混合数据，可同时求出个 体参数与群体参数，可用支持 Bayesian估定及最小二乘法的软 件来求算。