群体药动学..
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• 多点采血 （Multiple points for getting blood sample） • 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more than 3 t1/2 ）
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一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据 研究目的所确定的研究对象的全体。 由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药 代动力学参数具有很大的个体间变 异及个体自身变异。
• NONMEM法具有经典法不具有的一些特 点：可以比较单次及多次给药的个体 变异；比较速释及控释制剂间的变异；
直接根据血药浓度数据进行统计分析。
16
（五）药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药 物时，－种或几种药物影响了另一种 或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床 上合理用药是很有意义的。 NONMEM 法 可对药物相互作用进行定量性研究。
14
（三）特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、 妇女以及肝肾功能障碍者。 • 这些群体的药代动力学特征，对某些 药物最适给药方案的设计与修订至关 重要。 • NONMEM 法仅需采血 2 ～ 4 次，适用于开 展这类群体的药代动力学研究。
15
（四）生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力 学方法，但用NONMEM法可出能处理稀 疏数据的优点，并可提取较多信息。
12
（二）治疗药物监测
• NONMEM 法已用于治疗药物监测并 估算其群体参数值。如抗癫痫药、 茶碱、地高辛、利多卡因、华法 林、环孢素、氨基苷类抗生素等。
13
• Grevel 等考察 134 例成年肾移植病人环 孢素的群体药代动力学参数，收集1033 对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM 法分析表明，米 - 曼氏动力学模型更适 合环孢素的消除特点，而且肾移植后的 前4个月中Ｋm值逐渐增加，Vmax则不变， 且显示有较大的个体间变异，这些群体 参数已用于口服环孢素的剂量调整。
19
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的 药代动力学研究，对设计与修正给 药方案是很有意义的。美国FDA已同 意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临床药代动力学 评价。
20
• The end
21
• 这种变异性包括确定性变异和随机 性变异。
5
• 确定性变异
• 指年龄、体重、体表面积、性别、种 族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况， 以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒 等对药物处置的影响，这些因素又称 固定效应（fixed effects）。
6
• 随机性变异 • 包括个体间和个体自身变异，指不 同病人间、不同实验者、实验方法 和病人自身随时间的变异，这些变 异又称随机效应（random effects）。
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（六）新药的临床评价 在新药I期临床试验中，目前所采用的 药代动力学经典研究方法，存在着 一定的局限性。 （1）受试对象是健康志愿者，或病情 较稳定的病人； （2）受试人数较少； （3）受试对象即使为病人，一般也少 有并发症，且很少合并用药。
18
• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验 受试对象 , 与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群 体比较，存在较大的差别。例如某些病 理生理状态，常可改变药物剂量对血药 浓度的关系，某些特殊群体又具有某些 特殊的药代动力学特征。
7
非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） • 确定性变异通过固定效应模型估算， 随机性变异由统计学模型确定，将固 定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非 线性混合效应模型（NONMEM）软件， 已成为药代动力学群体分析中重要工 具。
10
（一）优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学群体 参数以及新病例的临床常规数据如身 高、体重、肾功能等，利用计算机初 步推算个体化给药方案，并预测可能 达到的血药浓度。然后根据实测血药 浓度，对比修正个体药代动力学参数。
11
• 如此反馈修正，可快速，准确地获 得个体药代动力学参数，制定合理 的个体化给药方案。
3
• 群体药代动力学
（population pharmacokinetics）
研究来自各受试者参数的变异情 况，确定药代动力学参数的平均 值与标准差，以便能计算某一病 人的药代动力学参数。
4
• 群体药代动力学即药代动力学群体 分析法。它是应用药代动力学基本 原理结合统计学方法研究某一群体 药代动力学参数的分布特征，即群 体典型病人的药代动力学参数和群 体中存在的变异性。
第二节
Hale Waihona Puke Baidu
群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
1
传统的临床药动学方法 Critical methods for pharamacokinetics assay
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• 在临床上只要在一个给药间隔内， 采集血样1～2次，总共2～4次，就 能利用NONMEM程序进行群体药代动 力学研究。 • 但如此少量血样的稀疏数据 （sparse data）很难用经典方法进 行药代动力学分析。
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二、群体药代动力学在临床的应用
• • • • • •
优化个体化给药方案 治疗药物监测 特殊病人群体分析 生物利用度研究 药物相互作用研究 新药的临床评价
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一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据 研究目的所确定的研究对象的全体。 由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药 代动力学参数具有很大的个体间变 异及个体自身变异。
• NONMEM法具有经典法不具有的一些特 点：可以比较单次及多次给药的个体 变异；比较速释及控释制剂间的变异；
直接根据血药浓度数据进行统计分析。
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（五）药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药 物时，－种或几种药物影响了另一种 或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床 上合理用药是很有意义的。 NONMEM 法 可对药物相互作用进行定量性研究。
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（三）特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、 妇女以及肝肾功能障碍者。 • 这些群体的药代动力学特征，对某些 药物最适给药方案的设计与修订至关 重要。 • NONMEM 法仅需采血 2 ～ 4 次，适用于开 展这类群体的药代动力学研究。
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（四）生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力 学方法，但用NONMEM法可出能处理稀 疏数据的优点，并可提取较多信息。
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（二）治疗药物监测
• NONMEM 法已用于治疗药物监测并 估算其群体参数值。如抗癫痫药、 茶碱、地高辛、利多卡因、华法 林、环孢素、氨基苷类抗生素等。
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• Grevel 等考察 134 例成年肾移植病人环 孢素的群体药代动力学参数，收集1033 对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM 法分析表明，米 - 曼氏动力学模型更适 合环孢素的消除特点，而且肾移植后的 前4个月中Ｋm值逐渐增加，Vmax则不变， 且显示有较大的个体间变异，这些群体 参数已用于口服环孢素的剂量调整。
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• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的 药代动力学研究，对设计与修正给 药方案是很有意义的。美国FDA已同 意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临床药代动力学 评价。
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• The end
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• 这种变异性包括确定性变异和随机 性变异。
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• 确定性变异
• 指年龄、体重、体表面积、性别、种 族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况， 以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒 等对药物处置的影响，这些因素又称 固定效应（fixed effects）。
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• 随机性变异 • 包括个体间和个体自身变异，指不 同病人间、不同实验者、实验方法 和病人自身随时间的变异，这些变 异又称随机效应（random effects）。
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（六）新药的临床评价 在新药I期临床试验中，目前所采用的 药代动力学经典研究方法，存在着 一定的局限性。 （1）受试对象是健康志愿者，或病情 较稳定的病人； （2）受试人数较少； （3）受试对象即使为病人，一般也少 有并发症，且很少合并用药。
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• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验 受试对象 , 与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群 体比较，存在较大的差别。例如某些病 理生理状态，常可改变药物剂量对血药 浓度的关系，某些特殊群体又具有某些 特殊的药代动力学特征。
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非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） • 确定性变异通过固定效应模型估算， 随机性变异由统计学模型确定，将固 定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非 线性混合效应模型（NONMEM）软件， 已成为药代动力学群体分析中重要工 具。
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（一）优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学群体 参数以及新病例的临床常规数据如身 高、体重、肾功能等，利用计算机初 步推算个体化给药方案，并预测可能 达到的血药浓度。然后根据实测血药 浓度，对比修正个体药代动力学参数。
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• 如此反馈修正，可快速，准确地获 得个体药代动力学参数，制定合理 的个体化给药方案。
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• 群体药代动力学
（population pharmacokinetics）
研究来自各受试者参数的变异情 况，确定药代动力学参数的平均 值与标准差，以便能计算某一病 人的药代动力学参数。
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• 群体药代动力学即药代动力学群体 分析法。它是应用药代动力学基本 原理结合统计学方法研究某一群体 药代动力学参数的分布特征，即群 体典型病人的药代动力学参数和群 体中存在的变异性。
第二节
Hale Waihona Puke Baidu
群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
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传统的临床药动学方法 Critical methods for pharamacokinetics assay
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• 在临床上只要在一个给药间隔内， 采集血样1～2次，总共2～4次，就 能利用NONMEM程序进行群体药代动 力学研究。 • 但如此少量血样的稀疏数据 （sparse data）很难用经典方法进 行药代动力学分析。
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二、群体药代动力学在临床的应用
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优化个体化给药方案 治疗药物监测 特殊病人群体分析 生物利用度研究 药物相互作用研究 新药的临床评价