痛风药物治疗及进展ppt解析

IL-1 抑制剂
阿那白滞素: 由美国Amgen 公司研制开发，于2001 年11 月在美国 上市。 属于非糖基化的IL-1β 受体拮抗剂。 与天然的人IL-1β 受体拮抗剂的结构相比阿那白滞素的 N-末端多出一个蛋氨酸，可与IL-1β 受体竞争性结合，阻 断IL-1β 信号传递，降低炎症反应的发生和疼痛， 用于使用别嘌醇治疗后痛风复发的患者。
Soa，De Meulemeester M，Shamim T，etal．Canakinumab（ACZ885） vs．triameinolone acetonide for treatment of acuteflares and prevention of recurrent flares in gouty arthritis patientsrefractory to or contraindicated to NSAIDs and ／ or colchicine[J]．Arthritis Rheum，2009，60（6）：195-198．
IL-1 抑制剂
人抗白介素-1β 单克隆抗体 :
FDA批准了诺华公司Ilaris（人抗白介素-1β单克隆抗体） 用于治疗儿童与成人的一种罕见的致命性的自体发炎性疾 病——冷吡啉相关的周期性综合征(CAPS)。
本品可快速并且选择性地拮抗IL-1β 受体，现已进入防治 痛风急性发作的临床‖期试验，而且患者有更好的耐受性 。报道研究也表明人抗白介素-1β 单克隆抗体对痛风的急 性发作有良好的治疗作用[1]。 利纳西普:已经在急性痛风患者中进行研究。
IL-1 抑制剂
作用机制：尿酸钠诱导关节组织巨嗜细胞分泌产生IL1p，IL-1p 诱导其他巨嗜细胞释放TNF-α（肿瘤坏死因子a）、IL-6 等炎性介质产生炎症反应，因此IL-1 受体抑制 剂适用于一些不能耐受传统的抗痛风药的人群。
特点：是一类新型且高效的抗急性痛风药物。IL-1 在急 性痛风发作的过程中起了重要作用，此类药物成本昂贵， 预防给药方式的局限性，这类药物的研发可行性受到了质 疑。
秋水仙碱
作用机制：本品可能是通过减低白细胞活动和吞噬作用及减 少乳酸形成从而减少尿酸结晶的沉积，减轻炎性反应，起 到止痛作用。主要用于急性痛风，对一般疼痛、炎症和慢 性痛风无效。
不良反应：秋水仙碱不良反应较多，主要是严重的胃肠道反 应，也可引起骨髓抑制、肝细胞损害、过敏、神经毒性等 。不良反应与剂量相关，肾功能不良者应减量使用。
Cronstein BN， Terkeltaub R. The inflammatory process of goutand itstreatment[J]．Arthritis Res Ther， 2006，8（3）：51-53.
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非甾体抗炎药(NSAIDs) 非选择性NSAIDs：吲哚美辛、布洛芬、双氯
双氯芬酸：剂量75-150mg/d,分3次服用。除胃肠 道不良反应外偶可出现一过性的转氨酶升高及皮 疹。
美洛昔康：既达到治疗效果又使不良反应降低。 剂量7.5-15mg/d,分1-2次服用。
不良反应：主要为胃肠道症状，也可能加重肾 功能不全、影响血小板功能等。必要时可加用 胃保护剂，活动性消化性溃疡禁用，伴肾功能 不全者慎用。
抑制尿酸生成药
作用机制：通过抑制黄嘌呤氧化酶(XO )，阻断次黄 嘌呤、黄嘌呤不能转化为尿酸，其本身在人体内逐渐 氧化，生成易溶于的异黄嘌呤经尿排出，从而降低血 尿酸水平。
用于原发性及继发性高尿酸血症，尤其是尿酸产生过 多型或不宜使用促尿酸排泄药者。
目前我国这类药物只有别嘌醇一种。
别嘌醇
用法：成人初始计量一次50mg，一日1-2次，每周 可递增50-100mg，至一日200mg-300mg，分2-3次服 用，一日最大计量不得大于600mg Ccr<60ml/min,别嘌醇推荐计量为50-100mg/日 Ccr<15ml/min,禁用
非甾体抗炎药(NSAIDs)
罗非昔布：长时间大剂量应用罗非昔布引起心肌梗 死和脑卒中的发病危险，导致该药在2004 年从全球 市场撤市。 塞来昔布：受“万络事件”影响，塞来昔布2005 年销 售额大跌。随着疗效及安全性得到认可，塞来昔布 用量逐步恢复。
非甾体抗炎药(NSAIDs)
依托考昔：依托考昔是一种镇痛药物，其性能较传统的非甾 体抗炎药(NSAIDs)有所提高，是唯一已经证实的治疗急性痛风 性关节炎有效的昔布类药物。 艾瑞昔布：艾瑞昔布是我国自主研发新一代非甾体抗炎药， 已进入二期临床的一种高度选择性COX-2抑制剂。它主要抑制 COX-2，从而抑制炎性前列腺素的产生，抑制炎症。它较少抑 制COX-1，因此很少影响生理保护功能。抗炎镇痛作用良好， 副作用很少。
药物治疗
1、
抑制尿酸生成药
促尿酸排泄药 新型降尿酸药
间 歇 期 和 慢 性 期
2、
3、
4、
碱性药物
药物治疗
宗旨：长期有效地控制血尿酸水平。 治疗目标：使血尿酸<6 mg／dL，以减少或清除体内沉积 的MSU晶体。
ACR:尿酸应降至<357 μmol/L（6 mg/dL），一般应 <297.5 μmol/L （5 mg/dL）
对所有痛风患者降尿酸目标是血尿酸<357 μmol/L， 对于有痛风石的患者，应该降至297.5 μmol/L 以下。
药物治疗
注意事项：
降尿酸药物均应在急性发作平息至少2周后，从小剂量 开始，逐渐加量。
根据降尿酸的目标水平在数月内调整至最小有效剂量 并长期甚至终身维持。
单一药物疗效不好、血尿酸明显升高、痛风石大量形 成时可合用2类降尿酸。 在开始使用降尿酸药物同时，服用低剂量秋水仙碱或 NSAIDs至少1个月，以起到预防急性关节炎复发的作用。
药物治疗进展
治疗痛风的新药:
IL-1 抑制剂
概述（进展）：
IL-1是一种多功能细胞因子。IL-1合成和分泌的抑制剂， 主要从基因转录、表达及表达后加工过程抑制IL-1的生成。 其中较引人注目的抑制剂有： 皮质类固醇 干扰素 IL-4，IL-10，IL-13，转化生长因子-P和IL-6等。 环氧合酶抑制剂 IL-1只有与I型的受体结合才能进行信号转导，实现其生 理功能。实验表明，阻断IL-1与受体结合的物质有望成为抗 炎药物。
张照伟，傅继华. 痛风的药物治疗新进展[J]. 安徽医药，2011，15（4）：408-410.
痛风的发病机制
高尿酸血症的定义
高尿酸血症（HUA）:是指在37 0C 时血清中尿酸含量 男性超过：420umol/L（7.0mg/dl） 女性超过：357umol/L（6.0mg/dl） 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度 时尿酸盐沉积在组织中，造成痛风组织学改变。
芬酸等常用。 吲哚美辛：对关节的肿痛有良效。75-150mg/d, 分3次服用。还有舒林酸、阿西美辛，前者较适 用老年患者及肾功能有损害的患者。
布洛芬：疗效好，不良反应少，是常用于治疗关 节肿痛的药物。剂量1.2-3.2mg/d,分3-4次服用。 芬必得是其缓释制剂，服用方法为300mg,每日2次。
痛风治疗的目的：
①迅速有效地缓解和消除急性发作症状； ②预防急性关节炎复发；
③纠正高尿酸血症，促使组织中沉积的尿酸盐晶体溶解， 并防止新的晶体形成，从而逆转和治愈痛风；
④治疗其他伴发的相关疾病。
非药物治疗
概
述
痛风的防治靶点示意图：
药物治疗
1、非甾体抗炎药(NSAIDs)
急 性 发 作 期
2、秋水仙碱 3、糖皮质激素
痛风药物治疗及进展
主要内容
1
药物治疗
相关治疗 临床思考
2
2
3
33 4
1
参考文献
概
述
痛风是长期嘌呤代谢紊乱，及（或）尿酸排泄减少，所引 起的一组特异性、代谢性疾病。 痛风是以尿酸钠晶体在关节及其周围组织沉积为特征的关 节炎。高尿酸血症被认为是发生痛风的前期状态[1]，然而并 非所有高尿酸血症患者都会发展为痛风。 近年来随着人们生活水平的提高，痛风和高尿酸血症的发 病率呈上升趋势，在我国的患病率约为0.15％--0.67％。
4、IL-1
抑制剂
非甾体抗炎药(NSAIDs)
概述：Leabharlann Baidu
各种NSAIDs均可有效缓解急性痛风症状，治疗急性痛 风的首选药物，可以有效缓解90%患者的疼痛，5 ~7 d 后 症状缓解。
作用机制：这类药物主要通过抑制环氧化酶的活性而发 挥抗炎作用。
研究显示，NSAIDs 药物之间的疗效无显著性差异[1]。 此类药物间不能联合使用；且应注意用药个体化；初始时 必须给予足量NSAIDs 并且随着症状的消退逐渐减小剂量 。研究表明，口服依他昔布 120 mg qd 治疗急性痛风，其 疗效与口服吲哚美辛 50 mg tid 的疗效相当。
理想的尿酸浓度为： 300umol/L
痛风的自然病程可分为急性发作期、间歇发作期、慢性 痛风石病变期。 5%-18.8%高尿酸血症发展为痛风 1%痛风患者血尿酸始终不高 高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风 高尿酸血症—生化类型 痛风—临床疾病 (只有特征性关节炎伴高尿酸血症时，才有助于痛风的 临床诊断)
注意：在使用秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎时，应避免与别嘌醇同用， 因为在急性发作期，别嘌醇促使尿酸结晶溶解会加重疼痛症状，应在平稳期 服用别嘌醇等药物控制尿酸水平。
重新审视（新观点）： 痛风症状可在6-12小时内减轻， 24-48小时内控制。如 在痛风最初几小时内使用秋水仙碱有效率约为90%， 12-24 小时内使用有效率约为75%，如超过24小时效果就无法预测。 疗效/毒性比较狭窄，80%有腹泻，还有肝肾毒性。
别嘌醇
ACR：别嘌醇的起始剂量不应超过100 mg/d，中、重度 CKD 患者应从更小剂量（50 mg/d）开始，然后逐渐增加 剂量，找到适合的维持剂量。维持剂量可超过300 mg/d， 甚至在CKD 患者中也可超过此剂量。对于服用剂量大于 300 mg/d 的患者，应该注意瘙痒、皮疹和肝酶增高，可 尽早发现严重药疹。 注意：别嘌醇的使用应该从小剂量开始， 可以减少诱发痛 风发作的可能；别嘌醇相关的严重药疹与药物剂量相关。
非甾体抗炎药(NSAIDs) 选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂：
作用机制：通过抑制了COX、减少前列腺素（PG）和血 栓素的生成而发挥解热镇痛抗炎作用。
Cox-2为诱导酶，主要存在于炎症部位，对炎症中的PGs 释放起主导地位。此类药对Cox-1抑制较弱，对 Cox-2抑 制较强。
代表药物：罗非昔布、塞来昔布、依托考昔、艾瑞昔布
静脉应用有致命毒性,如骨髓抑制、肾衰、肝坏死、癫痫、 死亡等。
一般NSAIDs足以控制症状。 间歇期不能纠正高尿酸血症，不能阻止关节炎隐性发展。
所以，目前已主张不作为首选。
糖皮质激素
分泌的节律性： 8-10am最高，22时至深夜1时最低，在清晨前后各2小时的 时间内，分泌量约为全日量的一半
一般的服药时间： 每日早晨8时给药 隔日给药：每隔日上午8时给药
糖皮质激素
治疗急性痛风有明显的疗效，可作为急性痛风的补充 治疗。通常用于不能耐受NSAIDs、秋水仙碱或肾功能不 全者。 口服泼尼松20～30 mg/d，为避免停药后症状“反 跳”，停药时可加用小剂量秋水仙碱或NSAIDs。 ACR：糖皮质激素推荐的剂量为泼尼松0.5 mg/kg， 连续用药5~10d 停药。或者0.5 mg/kg 开始，用药2~5 d， 7~10 d 内逐渐减量，停药。
非甾体抗炎药(NSAIDs)
优点：
胃肠道不良反应降低了50%，而临床疗效不亚于非选择性 NSAIDs。 患者对这类药物耐受性好，而且安全性高、预期疗效强。
缺点：
COX-2 抑制剂可能引起严重的心血管不良反应，其使用 范围也受到一定的限制。1998 年和1999 年，根据COX 理论 开发的两个昔布类特异性COX-2 抑制剂相继诞生了。第一个 是辉瑞公司的塞来昔布（商品名：西乐葆），另一个就是默 沙东公司的罗非昔布（商品名：万络）。
秋水仙碱
中国痛风药物治疗指南与ACR对照：
规格 首剂 1h后剂量 12h后剂量
中国
1.0mg
1.0mg
0.5mg(1-2h)
症状缓解或出现不良反应 以6mg为极限 以后改0.5mg 3 次/d维持
ACR
1.2mg 1.0mg
1.2mg 1.0mg
0.6mg 0.5mg
0.6mg 1~2 次/d 0.5mg 3 次/d