治疗痛风新型药物研究进展

广东医学2019年5月第40卷第10期Guangdong Medical Journal May2019,Vol.40,No.10-1497•
纟宗述治疗痛风新型药物研究进展
曹启江，宋庆凤，姚满，张敏
辽宁何氏医学院医学部临床学院（辽宁沈阳110163）
【摘要】随着人们生活水平的提高和生活方式及饮食结构的改变，痛风的发病率呈逐年上升的趋势，成
为威胁人们健康的重要代谢性疾病之一。

发达国家中有1%~2%的成年人患有痛风，发展中国家中患痛风
人数也逐年升高，并且痛风患者逐渐年轻化⑴。

近年来，越来越多的研究者将研究重点转移到抗痛风天然药
物的开发，其治疗效果和毒性不良反应需要进一步的临床验证。

本文对正在研发的抗痛风药物进行综述，分
析抗痛风药物的治疗效果以及局限性，并从天然植物提取物和有益微生物及其代谢产物中筛选出抗痛风的
天然活性物质，为开发新型抗痛风药物提供一种有效可行途径。

【关键词】痛风；天然提取物；有益微生物；抗痛风药；中药
【中图分类号】R971M；R91【文献标志码】A
DOI：10.13820/ki.gdyx.20175214
痛风是尿酸钠或尿酸钠结晶从超饱和的细胞外液沉积于组织或器官引起的一种临床综合征，血尿酸长期升高导致尿酸盐结晶沉淀在软组织是造成痛风的主要原因之一⑵。

痛风的典型临床表现为痛风性关节炎、痛风石、肾尿酸盐结石，具有发红、肿胀、疼痛和发热症状。

痛风的发病常伴随糖尿病、高血压和心血管等常见疾病的发生⑶，已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病之一。

目前，针对痛风的发病情况可从中医和西医两个方向进行治疗，西医治疗分别从抑制尿酸合成和促进尿酸排泄以及物理方式缓解进行治疗⑷；中医治疗方法很多种，但效果不理想。

市面上的西药通过不同机制可以治疗痛风,但是存在较大的毒性不良反应和疗效差的问题。

因此，急需毒性不良反应较小的抗痛风新型药物的出现，来满足治疗痛风和保持人类健康的需求，新型抗痛风药物的研发已成为人们日益关注的重点“"I。

本文对目前已经研发和在研发的药物进行综述，特别强调抗痛风新型药物的研发进展。

我们希望初步研发的新型复合生物药物可以在一定程度上为治疗痛风提供有利依据，为开发新型抗痛风药物提供一条新思路。

1痛风分类
痛风按照发病机制可分为原发性和继发性两种类型⑷，原发性是指先天性嗥吟代谢紊乱或尿酸排泄障碍所引起，通常基于遗传因素的基础上，与周围环境等因素密切相关；继发性是指继发于肾脏疾病或者某些药物所引起尿酸排泄减少、骨髓增生性疾
*辽宁省自然科学基金资助项目（编号:20180551129）病及肿瘤化疗所致尿酸生产增加等形成高尿酸血症导致痛风的发生痛风的发病时期分为无症状尿酸血症潜伏期、急性关节炎期、间歇关节炎期和慢性关节炎期。

2痛风药物研发现状
2.1原发性痛风的治疗
2.1.1无症状尿酸血症潜伏期的治疗针对这种发生在潜伏期阶段的处理方法是平时注重饮食，如减少海鲜的食入量和调整诱发因素如酗酒、吸烟等，同时如有高血压、高血脂、高血糖、糖尿病或过于肥胖等需要积极进行治疗。

2.1.2急性关节炎期的药物治疗针对急性期的药物治疗主要手段是控制症状，常用药物有秋水仙碱、非备体类抗炎药物、糖皮质激素以及抑炎因子药物等。

其中秋水仙碱可以抑制尿酸钠结晶引发的白细胞增多，具有消炎止痛的功效，但是会引起腹泻、腹痛、肝脏损伤以及剂量依赖性等不良反应；非笛体类抗炎药物作用机制是减少花生四烯酸代谢产物的产生，包括水杨酸钠、阿司匹林、布洛芬、臥喙美辛、棊普生、罗非昔布等可发挥抗炎、解热、镇痛的作用，但是容易引发心血管疾病；糖皮质激素或促肾上腺皮质激素可用于严重急性痛风治疗，但具有不良反应且易反弹不适合长期使用［,1-,2］;细胞因子拮抗剂对急性痛风具有良好的治疗效果［，3'15］，但是研发成本较高且用药具有局限性。

总而言之，治疗急性期的药物总体上是治标不治本，不能从根本上解除痛风的伤害，可以作为应急药物来降低痛风的伤害程度。

2.1.3间歇和慢性关节炎期的药物治疗用于急
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性期的药物主要是缓解痛风症状，不能降低血尿酸的含量，所以在急性发作控制后要积极找到引发血尿酸的原因，防止尿酸盐再次沉积造成相关组织损伤，使尿酸钠维持在正常水平，用来防治痛风的发生。

降低血尿酸的药物主要包括促进尿酸外排和抑制尿酸产生两方面药物。

2.1.
3.1促进尿酸外排的药物这类药物的作用机制是通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而达到促进尿酸外排的作用。

使用本药物会增加患者尿液中尿酸浓度，引发尿酸盐在人体尿路中的沉积，增加肾负担，长时间导致肾绞痛和肾功能损伤。

因此，需要大量饮水促进尿液排出，防治尿酸盐大量沉积。

促进尿酸外排的药物主要有丙磺舒(竣苯磺丙胺)、苯渓马隆(Benzbromarone)、氯沙坦(Losartan)等。

其中，丙磺舒和苯渙马隆通过抑制URAT1和GLUT9转运体来促进尿酸外排，在肾功能不全患者中使用苯渓马隆比丙磺舒更有效果，但是会引发肝功能失调和肝炎等肝脏疾病"6;氯沙坦的作用靶点是近端肾曲小管上尿酸盐转运体，通过阻断尿酸重吸收的阴离子交换途径而促进尿酸排泄增加，其作为受体拮抗剂存在非特异性而具有不良反应，如上所述目前市面上用来促进尿酸外排的药物较多具有不良反应或者疗效差的特点。

2.1.
3.2抑制尿酸生成的药物对于不适用促进尿酸外排或尿酸生成过多的患者可以使用此类药物，常用药物有别嗥吟醇(Allopurinol)、非布索坦(Febuxostat)、尿酸酶(Uricases)等。

别嗥吟醇是次黄瞟吟和黄嗥吟的类似物［17-181,可以竞争性抑制黄嗥吟氧化酶，通过阻断嗥吟代谢为尿酸而降低尿酸的浓度,但是会引起胃肠反应、头痛、相关肾炎、过敏综合征和单一用药疗效不好等问题；非布索坦通过抑制黄嗥吟氧化酶的活性来减少尿酸的生成，常见不良反应为腹泻、头痛、关节及肌肉骨骼功能障碍或增加心血管疾病以及存在费用较高等局限〔420】；在人类高等动物中不存在尿酸酶，所以人体不能将瞟吟代谢产生的尿酸再次分解为易溶于水的尿囊素随尿液排出体外，通过人为补充尿酸氧化酶-聚乙二醇化重组尿酸氧化酶可以治疗重度高尿酸血症、含有痛风石以及难治性痛风患者⑵］，但是使用尿酸酶类药物具有抗原性，易引发超敏反应以及药物半衰期短、稳定性差、耐药性和治疗费用高等问题t22_231o
长期以来，通过药物研发人员的不断努力，针对原发性痛风的治疗已研制出多种药物，可以在不同程度上对痛风患者进行干预或治疗，但是普遍存在疗效差和不良反应较大等问题。

2.2继发性痛风的治疗针对继发性痛风的治疗首先要改善和治疗原发疾病；其次使用尿酸生成抑制性药物时，要保持充足尿量和促进尿液弱碱化，因为酸性条件下尿液中的尿酸呈结合状态的尿酸盐易沉积引发痛风石；然后适当降低药物的用量，尤其对于肾实质损害的继发性痛风，加大用药会增加肾损伤。

所以，针对继发性痛风的治疗是要寻找病因，将原发性疾病治愈后再治疗继发性痛风的效果会比较好。

3新型药物的研究进展
3.1新型促尿酸外排的药物市场上流通的治疗痛风药物大多数具有不良反应，特异性差，依赖性高以及疗效不理想等问题。

所以大量的研发团队一直进行新药的研发工作。

在研发的Lesinurad通过抑制URAT1和OAT4转运体来促进尿酸外排，可以显著降低痛风结节的面积，多用于慢性关节炎时期E；Tranilast是作为治疗哮喘和超敏反应的药物在日本最先研发出来〔如，通过抑制GLUT9和URAT1转运体促进尿酸外排，可与别嗥吟醇结合使用"";Arhalofenate是一种长效双功能性药物，通过选择性抑制URAT1和OAT4转运体来促进尿酸外排。

再者，相比别瞟吟醇其可以降低血清当中尿酸的含量，进而显著降低痛风耀斑发生率以及提高机体对胰岛素的敏感性27-281;Verinurad的II期临床药效结果表明，其比苯渓马隆和丙磺舒优于数倍以上；UR-1102作为一种新型的苯澡马隆药物0］,通过抑制URAT1、OAT1和OAT3转运体发挥作用，具有极大的应用潜力。

目前，大量的研究人员针对干扰调控尿酸转运途径来促进尿酸外排的药物研发投入了大量的金钱、时间和精力，这些新型促尿酸外排药物可以在很大程度上对痛风有效，在一定条件下可以满足治疗痛风的需要，但是不能从根本上治愈痛风，并且痛风患者对药物的耐药性和依赖性有待解决㈤］。

3.2新型抑制尿酸生成的药物嗥哙核酸磷酸化酶(PNP)抑制剂如Ulodesine抑制PNP；黄嗥吟氧化酶及肾尿酸转运体双功能抑制药物如在研发的KUX-1151和RLBN1001等，这些药物可通过抑制尿酸生成来达到降低血尿酸的含量。

由于人体不存在尿酸酶，不能与低等动物一样可将尿酸再度降解而排出体外，这样对抑制尿酸生成的药物研发带来了很大影响，所以针对新型的抑制尿酸生成的药物研发进展相对比较缓慢。

3.3天然中药产物目前从中草药和天然材料中
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寻找治疗痛风和降低高尿酸血症的药物成为药学研究的热点[3'-32]o根据相关文献报道，黄英、白灼、灵芝、当归、茯苓、肉桂、炙甘草、梔子等多种中草药和车前子醇、岩白菜素、芹菜素、刺山柑、赤苍藤、鸡矢藤、葡萄籽的花青素等多种提取物对治疗痛风具有良好的效果[33-36],这些天然产物含有天然活性物质，可以不同程度抑制黄喋吟氧化酶的活性，可以降低血尿酸含量的同时对肾功能具有一定的保护作用。

前期研究结果发现微生物可以分解喋吟类物质，产生有机酸、二氧化碳和氨气。

我们前期实验通过提取治疗痛风的天然植物材料，分离纯化出活性成分与有益微生物及其代谢产物进行复配，将得到的复合产物用于小鼠和大鼠痛风动物模型，分析实验结果发现该产物可以显著降低动物模型中血尿酸含量，并且没有发现和检测出毒副现象。

新型复合生物药物中的产肮假丝酵母和枯草芽孑包杆菌可以产生尿酸氧化酶，尿酸氧化酶可以在一定程度上降解尿酸；大量的有益微生物通过吞噬作用，可以暂时性降低局部尿酸的含量，并通过外排可以将吞噬的尿酸带出体外以及通过降解瞟吟物质来调节嗥吟代谢；而植物有效成分和微生物代谢产物又可以促进尿酸外排。

这样通过有益微生物和生物活性物质的联合作用，新型复合药物可以从物理呑噬包裹、促进尿酸转化外排和抑制尿酸产生这三方面起作用，从而整体上降低尿酸含量起到治疗痛风的作用效果（图1）。

图1痛风新型复合生物药物
4结语
临床已有很多种治疗痛风的西药，包括秋水仙碱、非笛抗炎药、肾上腺皮质激素类药物，可以控制病症和尿酸促排及抑制尿酸生成类降尿酸药物。

这些现有药物的选择使用受限，使痛风没有得到较好的预防、诊断和治疗⑶】。

因此，从天然中药中获取高效低毒的新药是现在研究的热点方向之一。

我们通过从天然中药材料中筛选活性成分和有益微生物结合形成新型复合生物药物，可以分别从调节嗥吟代谢、促进尿酸转化以及促进尿酸外排或抑制尿酸生成等三个方面进行干预治疗，最终达到治疗痛风的目的。

这种利用有益微生物同天然植物提取物进行复配是首次提出并开展的实验课题。

目标是能够成为开发高效低毒治疗痛风新药的一个有效手段，为新型痛风药物的研发提供有效可行途径之一。

参考文献
[1]Mohanad M,Elfishawi,Nour Zleik,et al.The Rising Incidence of
Gout and the Increasing Burden of Comorbidities:A Population一
based Study over20Years[J].J Rheumatol,2017,44(12)：3899-3908.
[2]孙爱娟，屈邦容，郭姣姣，等.成都地区高尿酸血症发生的
危险因素分析[J].华西医学，2013,28(1)：44-46.
[3]李新强，王丽英.中医药治疗高尿酸血症的研究进展[J].
中国实验方剂学杂志，2011,17(3)：226-228.
[4]Schumacher HR Jr,Becker MA,Palo WA,et al.Tophaceous
gout:quantitative evaluation by direct physical measurement[J].
J Rheumatol,2005,32(12):2368-2372.
[5]Perez-Ruiz F,Urionaguena I,Carmona-Ortells L.Epidemiolo­
gy and health-related services[J].Curr Opin Rheumatol,2016, 28(2)：104-109.
[6]Rees F,Jenkins W,Doherty M.Patients with gout adhere to cura­
tive treatment if informed appropriately:proof-of-concept obser­vational study[J].Ann Rheum Dis,2013,72(6):826-830.
[7]邢志华，马誉畅，李新萍，等.葛根素及其衍生物抗炎、抗
痛风作用研究进展[J].中国中药杂志，2017,42(19)：3703-3708.
[8]江瀛，徐领域.痛风的药物治疗进展[J].海峡药学，2010,
22(1)：100-102.
[9]Cochrane E,Harper R.Acute Gout Following Dermofasciectomy
in a Patient With Dupuytren Disease[J].J Hand Surg Am,2017, 42(1)：49-50.
[10]Kuo CF,Grainge MJ,Malien C,et al.Rising burden of gout in
the UK but continuing suboptimal management:a nationwide pop­ulation study[J].Ann Rheum Dis,2015,74(4):661-667. [11]Fiddis RW,Vlachos N,Calvert PD.Studies on crystallisation in
relation to gout[J].Ann Rheum Dis,1983,42(Suppl1)：12-
15.
[12]Garg R,Sayles H,Saag,K,et al.Gout-related health care uti­
lization in us emergency departments,2006through2008[J j.Ar­thritis Care Res(Hoboken),2013,65(4):571-577.
[13]Singh D,Huston KK.IL一1inbitition with anakinra in a patient
with refractory gout[J].J Clin Rheumatol,2009,15(7):366-371.
[14]Tausche AK,Richter K,Giassler A,et al.Severe gouty arthriti
・1500•广东医学2019年5月第40卷第10期Guangdong Medical Journal May2019,Vol.40,No.10
refractory to anti-inflammatory drugs：treatment with anti-tu-mouneerosis actor alpha as a new therapeutic option[J]•Ann Rheum Dis,2004,63(10)：1351-1352.
[15]Pascart T,Richette P.Current and future therapies for gout[J].
Expert Opin Pharmacother,2017,18(12):1201-1211.
[16]Mandal AK,Mercado A,Foster A,et al.Uricosuric targets of tra-
nilast[J].Pharmacol Res Perspect,2017,5(2):291-307. [17]Dalbeth N,Kumar S,Stamp L,et al.Dose adjustment of allo­
purinol according to creatinine clearance does not pro-vide ade­quate control of hyperuricemia in patients with gout[J].J Rheu­matol,2006,33(8):1646-1650.
[18]Vasquez-Mellado J,Morales EM,Pacheco-Tena C,et al.Re­
lation between adverse events associated with allopurinol and renal function in patients with gout[J].Ann Rheum Dis,2001,60
(10):981-983.
[19]Dalbeth N,Fransen J,Jansen TL,et al.New classification crite­
ria for gout:a framework for progress[J].Rheumatology(Ox­ford),2013,52(10)：1748-1753.
[20]Emmerson BT.The management of gout[J].N Engl J Med,
1996,334(7):445-451.
[21]Sundy JS,Baraf HS,Yood RA,et al.Efficacy and tolerability of
pegloticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment:two randomized controlled trials[J].JA­MA,2011,306(7):711-720.
[22]Baraf H,Yood R,Ottery F,et al.Infusion-related reactions
with pegloticase,a recombinant uricase for the treatment of chronic gout refractory to conventional therapy[J].J Clin Rheumatol, 2014,20(8):427-432.
[23]Lotfy WA,Ghanem KM,El-Helow ER.Citric acid production
by a novel Aspergillus niger isolate.Mutagenesis and cost reduc­tion studies[J].Bioresour Technol,2007,98(18)：3464-
3469.
[24]Terkeltaub R,Perez-Ruiz F,Dalbeth N,et al.Relationship be­
tween sustained lowering of serum urate levels and improvements in gout flares and tophus area：pooled exploratory analysis of gout subjects receiving lesinurad and xanthine oxidase inhibitor combi­nation therapy[J].Ann Rheum Dis,2015,74(Suppi2)：771-
772.
[25]Mandal A,Emerling D,Serafini T,et al.Tranilast Inhibits urate
transport medicated by URAT1and GLUT9[J].Arthritis Rheum, 2010 ,62(10):164.
[26]Sattui SE,Gaffo AL.Treatment of hyperuricemia in gout:current
therapeutic options,latest developments and clinical implications [J].Ther Adv Musculoskelet Dis,2016,8(4):145-159. [27]Bums CM,Wortmann RI.Gout therapeutics:new drugs for an old
disease[J].New Drug Class,2011,8(377)：165-177. [28]Choi Y,Larroca V,Rantz T,et al.Arhalofenate is a novel dual
acting agent with uricosuric and anti-inflammatory properties[J].
Arthritis Rheum,2012,64(5):1632-1641.
[29]Ahn SO,Ohtomo S,Kiyokawa J,et al.Stronger Uricosuric Effects
of the Novel Selective URAT1Inhibitor UR-1102Lowered Plasma Urate in Tufted Capuchin Monkeys to a Greater Extent than Benzbromarone[J].J Pharmacol Exp Ther,2016,357(1):157-
166.
[30]Liu CT,Chen CY,Hsu CY,et al.Risk of Febuxostat-Associat­
ed Myopathy in Patients with CKD[J].Clin J Am Soc Nephrol, 2017,12(5)：744-750.
[31]Mohamed DA,Al-okbi SY,Hamed TE.Prevention of renal dys­
function by nutraceuticals prepared from oil rich plant foods[J].
Asian Pac J Trop Biomed,2014,4(8):618-627.
[32]Nazir N,Koul S,Qurishi MA,et al.Evaluation of antioxidant and
anti-micro bial activities of Bergenin and its derivatives obtained by chemoenzymatic synthesis[J].Eur J Med Chem,2011,46
(6):2415-2420.
[33]朱继孝，曾金祥，罗光明，等.梔子降尿酸有效部位研究
[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(14)：159-162. [34]黄丽萍，吴素芬，张甦，等.岩白菜素镇痛抗炎作用研究
[J].中药药理与临床,2009,25(3)：24-25.
[35]颜海燕，马颖，刘梅，等.鸡矢藤提取物对酵母膏和氧嗪酸
钾致小鼠高尿酸血症的影响[J].安徽医科大学学报，2007, 42(6):676-678.
[36]杨田义，杨培民，冯明建，等.以高尿酸血症小鼠模型优选
痛风定颗粒的提取工艺[J].中国实验方剂学杂志，2011,
17(7):28-30.
[37]Smith HS,Bracken D,Smith JM.Gout：Current Insights and Fu­
ture Perspectives[J].J Pain,2011,12(11)：1113-1129.
(收稿日期:2017-08-15编辑:陈兵)。