制药工艺用水的设计、验证、运行和维护---雷继锋

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3、GMP对工艺用水系统的要 求（2）
根据产品工艺规程选用工艺用水
工艺用水应符合质量标准，并定
期检验，检验有记录 应根据验证结果，规定检验周期
GMP第七十一条
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3、GMP对工艺用水系统的要 求（3）
水处理及其配套系统的设计、安装和维 护应能确保供水达到设定的质量标准。 GMP附录一，第5条 药品生产过程的验证必须包括工艺用水 系统 GMP附录一，第4条
制药工艺用水的设计、验证、 运行和维护
雷继锋 葛兰素史克(天津) 制药有限公司 2005年5月
家庭与工厂
家庭



装修（空调） 高压锅 洗衣机

设计 验证 运行维护
制药工厂

洁净室 灭菌箱 洗瓶机

饮用水， 卫生热水

纯水，注射用 水系统
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微生物限度举例(2005版药典)
1、口服给药制剂 （片剂、胶囊、丸剂、散剂、 溶液剂、混悬剂等等）
细菌 :每一克不得超过1000个。每一克或一毫升不 得超过100个。
2、眼部给药制剂
细菌:每一克或一毫升不得超过10个 霉菌和酵母菌数:每一克或一毫升不得检出
3、耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂 细菌数:每一克、一毫升或十平方厘米不得超过10个
< 0.5mg/l
< 0.5mg/l
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1.4 制药工艺用水的定义（美国药 典28版）
Drinking Water 饮用水 Purified Water 纯化水 Sterile Purified Water 无菌纯化水 Water for Injection 注射用水 Sterile Water for Injection 无菌注射用水 Bacteriostatic Water for Injection 带抑菌剂注射 用水 Sterile Water for Irrigation 无菌冲洗用水 Sterile Water for Inhalation 无菌吸入用水
欧洲药典
USP28版
总盐量 重金属 硝酸盐 电导率 微生物限度
5种盐，
0.3PPM 0.06PPM
------
0.1PPM 0.2PPM 4.3us/cm 200C 100CFU/ML
------
------
100CFU/Ml
------
1.3us/cm 200C 100CFU/ML
总有机碳
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Biblioteka Baidu19
1 水质与水的净化
水中的杂质包括： 1）电解质（详见后页） 2）溶解气体 水中的溶解气体包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等，通常用 气相/液相色谱测定其含量。 3）有机物 如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在， 分子量大；通常用总有机碳（ TOC）和化学耗氧量度（ COD ） 来反映这类物质在水中的相对含量。 4）悬浮颗粒物 如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物，用颗粒计数器来 反映此类杂质在水中的含量。 5）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原
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1.2 水的净化技术——脱盐技术
视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透 技术除盐，或三者的不同组合。反渗透 除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶 体。
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1.3水的净化技术——后处理技术
EDI, 紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔 过
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预处理PRE-TREATMENT DIAGRAM
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2、各种工艺用水的用途(98版 GMP/ 2005药典)（1）
饮用水:
可用于中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取工 艺（附录七、19） 药材净制时的漂洗，制药用具的粗洗用水。也可 作为药材的提取溶剂

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2、各种工艺用水的用途(98版 GMP/2005药典)（2）
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USP纯水 PURIFIED WATER
Alternative Systems #3 and #4
Well Water 井水 #3
Final Treatment 终处理1
Primary Ion
Removal •Ion Exchange
Drinking Water
Pretreatment 预处理
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1.2 水的净化技术 （一）
纯化水的制备以原水（饮用水）为原料， 经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配 使用水点出水，符合药典纯化水的要求；
纯化水
制备系统 + 贮存分配系统
前处理、脱盐、后处理 + 贮罐，分配，灭菌
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1.2 水的净化技术（二）
注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法 获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符 合药典注射用水的要求；
Ion Removal and Polishing
•Distillation, VC •Distillation, SE •Distillation, ME
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典型流程TYPICAL PHARMACEUTICAL PROCESS WATER TYPES
TYPICAL PHARMACE UTICAL PROCESS WATER TYPES (2) RO Water DI Water RO/DI Water PROCESS UNIT OPERATION PRETREATMENT Primary Filtratio n X X X X Soften ing X Activated Ion Exchange Carbon (Cation/ Filtration (1) Anion-1st stage) X X X X X RO (1st Pass) X RO (2nd Pass) X X X FINAL TREATMENT Ion Exchange (Mixed Bed2nd Pass) EDI Ultra filtration
Dual/Multi Media Filter 介质过滤 Cartridge Filter过滤器
Activated Carbon 活性炭 Chemical Injection 加入化学剂
Water Softener 软化水 Chemical Injection 加入化学剂
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USP纯水 PURIFIED WATER
一。概述
制药工艺用水的定义 制药工艺用水的用途 GMP对工艺用水系统的要求
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1、制药工艺用水的定义（2005版 药典）
工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：

饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85。

纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其 他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加 剂。 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。
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——电解质
各类可溶性的无机物，有机物，在水中以离子 状态存在； 因其具有导电性，可通过测量水的电导率的方 法反映此类电解质在水中的相对含量； 不含任何杂质的理想的纯水，其在25oC下的电 阻率为18.2M.cm(北欧.厘米）, 即 0.055s/cm(微西门子/厘米)； 水的电导率随温度而变化，温度愈高，电导愈 小。
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纯化水：

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2、各种工艺用水的用途(98版 GMP/ 2005药典) （3）
注射用水：



无菌原料药：精制工艺用水（附录四、15） 直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤用水（附录四、 15） 无菌制剂（注射剂、洗剂）的配料 直接接触无菌制剂的包装材料的最后精洗用水（附录二、 6） 配制注射剂的溶剂或稀释剂 注射用容器的精洗 也可作为滴眼剂配置的溶剂
注射用水
纯化水蒸馏 +
注射用水的贮存、分配 灭菌系统
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1.2 水的净化技术——前处理技术
目的：

去除原水中的悬浮物、胶体、微生物 去除原水中过高的浊度和硬度
物理方法：澄清、砂滤、活性炭吸附、 微滤等 化学方法： 加药杀菌，混凝，络合， 离子交换（软化）等 电化学方法：电凝聚
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1.2 纯化水和注射用水2005年版
新增微生物限度 纯化水：细菌、霉菌和酵母菌总数每毫 升不得超过100个。 注射用水: 细菌、霉菌和酵母菌总数每 100毫升不得超过10个。
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1.3 中国药典2005版、欧洲药典、美国药典28版 关于纯化水 的标准
中国2005版
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制药工艺用水系统的设计、验证 和运行管理流程
•产品所需的工艺用水要求的选择 •源水水质 •水处理系统的各项技术选择
建造
•预处理要求 •终处理要求 •贮存与分配要求 •清洁/灭菌要求 •设计参数/设备 •技术规格要求和设计
验收/试车/验证
验证
运行和维护
操作管理
设计
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二、工艺用水（纯化水、注射用 水）的设计要求 1.水质与水的净化技术。 2.纯水/注射用水制备的设计要求。 3.纯水/注射用水系统的设计要求
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1 水质与水的净化技术
1.1 水质 水因水源不同，含有不同种类、成份、 含量的溶解和不溶解的各类杂质，且水 中的杂质成份及含量随时间、地点、气 候而变化。
Polishing
Ion
•Electrodialysis
#4
Surface Water 地表水
Exchange Ultrafiltration Microfiltration Ultraviolet
Pharmaceutical Water Storage / Distribution
Final Treatment 终处理2
Suspended Solids Removal 悬浮固体去除 Suspended Solids Removal 除氯 Suspended Solids Removal 阻垢处理 Suspended Solids Removal 微生物控制
Ultraviolet 紫外灯 Chlorine 氯化物 Ozone 臭氧 Heat 加热
Drinking Water
Pretreatment 预处理
#2
Surface Water 地表水
Final Treatment终处理2 Primary Ion Polishing
Removal •Reverse osmosis •Electrodeionization •Ion Exchange
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注射用水

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2.制药工艺用水的用途
工艺用水
实验室
药品生产
清洁
分析
研究/中试 无菌生产
非无菌生 产 中药
终洗
初洗
非GMP要求
GMP要求
注射用水
绿化水
饮用水
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3、GMP对工艺用水系统的要 求（1）
纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微 生物的滋生和污染； 储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀； 管道的设计和安装应避免死角、盲管； 储罐和管道要规定清洗、灭菌周期； 注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性 除菌滤器。 注射用水的储存可采用80oC以上保温、65oC以上保 温循环或4oC以下存放。 GMP 第三十四条
Alternative Systems #1 and #2
Well Water 井水 #1
Final Treatment终处理1 Primary Ion Polishing
Removal •Reverse osmosis •Reverse osmosis 1st Pass 1st Pass
Pharmaceutical Water Storage / Distribution
纯化水：

非无菌制剂：配料（附录三、14） 直接接触非无菌产品的设备、器具、包装材料的最后一次 洗涤。（附录三、14） 非无菌原料药的精制工艺用水（附录四、15） 配置普通药物制剂的容器或试验用水 可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提供溶 剂 口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂 非灭菌制剂用器具的精洗用水 也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂 纯化水不得用于注射剂和配制与稀释
无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制 备所得。
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1.1中国药典2005版中注射用水 与纯化水的主要区别
制水来源和途径不同，纯化水为蒸馏法， 离子交换法，反渗透法或其它适宜的方 法制得供药用的水，不含任何附加剂； 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。 纯化水无细菌内毒素的要求，注射用水 要求每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。 微生物限度不同。