第5章中枢神经系统发育及可塑性

边缘层—白质
套层—脊髓灰质
管腔—中央管
两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增生而增厚
顶板 神经管顶壁和底壁薄而窄 底板
腹侧—两基板 背侧—两翼板
• 胚胎第三个月之前，脊髓与脊 柱等长，其下端达脊柱的尾骨； • 胚三个月后，因脊柱增长快于 脊髓，脊柱便渐超越脊髓向尾 端延伸，脊髓位臵相对上移； • 出生前，脊髓下端与第三腰椎 平齐，仅以终丝与尾骨相连； • 节段分布的脊神经均在胚胎早 期形成，从相应节段的椎间孔 穿出，脊髓位臵上移后，脊髓
神经诱导的分子机制
BMP4阻止细胞形成神经组织。BMP信号作 用被抑制，神经组织就开始发育。
神经诱导作用的机制: 组织中心产生的信号分子(如 Chordin、Noggin、Follistatin)可拮抗 腹部化信号(如BMP4)，从而使其附 近的外胚层细胞朝预置的神经命运 发育。
神经板如何沿着前后轴分化的“双信号”假说
细胞调亡 - 突触重排及消退等
神经系统发育过程 nervous system development • • • • 1、神经元的发生The genesis of neurons 2、神经元的迁移 neuronal migration 3、突起长出process out-growth 4、突触形成synapse formation
–一些流行病学调查结果显示某些出生类型的缺陷，发生率 与地理条件有密切关系。山西省出生缺陷总发生率最高， 湖北省最低
• 导致发育畸形的因素远未完全清楚
–中枢神经系统畸形绝大部分是由于神经管发育缺陷或神经管 前后孔未闭引起,占总先天畸形发病率的17％.主要是无脑畸 形、隐性脊柱裂、脊髓脊膜膨出，脑积水等。此外，脑过小 畸形、胼胝体不发育、苯丙酮尿症、精神发育迟滞等均属神 经系统的发育异常，但较少见。
背唇可以诱导两栖类动物胚胎形成第二条神经轴：（A）斯佩曼和曼葛得的组 织块移植实验。将供体原肠胚早期的背唇移植到宿主胚胎的腹侧以后，宿主 会在应该形成腹部表皮的位臵，产生包括神经板在内的第二个体轴。(B) 神 经诱导的分子模型。背唇中胚层细胞分泌的Noggin、Chordin和Follistatin 能阻止外胚层中的BMP家族蛋白与其受体结合，从而抑制BMP诱导表皮的产生， 使背侧外胚层形成神经板。
(A) 神经板期 (B) 神经褶期
(C) 神经管期
Neurobiology
神经管形成的起始： 来自背部中胚层的信号诱导
预置神经板边缘的细胞的背测收缩，而预置的表皮细胞 向中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。
脊椎动物神经管发生过程示意图
外胚层细胞的命运
背部中线区的细胞将形成脑和脊髓；
中线区外侧的细胞将生成皮肤；
双信号模型：神经诱导区域的特异性来自于从组织者发出的两个信号。第一个激 活信号由整个中胚层产生（遍布整个组织者），并诱导了具有一个自主的前端特 征的神经板。第二个转化信号限制在胚胎的后端区域，并形成了一个沿轴的浓度 梯度，当它浓度增加时，逐渐地将神经板后端化。颉抗BMP的物质是激活信号的候 选者。FGF、Wnts和视黄酸是转化信号的候选者。 图
自Kelly,O.G,et al.:1995.
Neurobiology
神经元的分化
1.神经元命运的确定－lateral inhibition
跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。 二者互作后，Notch通过一系列反应抑制NeuroD和Neurogenin的表达。 Neurogenin是激活Delta表达所必需的。
Notch介导的信号传导通路－细胞之间可以通过对话来选择不同的命运
（A）在果蝇的正常发育过程中，一个形成中的神经前体细胞（深绿色）能阻止邻近的 神经外胚层细胞（浅绿色）也选择这一命运，使后者变成表皮细胞（白色） （B）形成中的神经前体细胞通过Delta来激活邻近的细胞中的Notch信号传导通路，从 而抑制AS-C和Delta等基因的表达，使邻近的细胞不能成为神经前体细胞 （C）Notch活性的改变能影响果蝇神经前体细胞的数量
• The entire nervous system arises from the ectoderm
• The induction and patterning of the nervous system
脊椎动物神经管的形成:神经管有两个主要的轴线：背腹轴和前后（头尾）轴。 前后轴将神经系统分成前脑、中脑、后脑和脊髓，还将这些区域细分为更加特 殊的神经结构。在背腹轴上，不同的区域也有不同的神经细胞种类。在有些部 位，还有左右轴，即左右两侧分布不同的神经细胞。外周神经系统来源于与神 经板相邻的神经脊，后者是外胚层中一群特殊的细胞，从发源地迁移到胚胎多 个部位，形成包括外周神经系统在内的多种组织。即脊髓平面的神经系统及其 周围组织，背侧在上，腹侧在下。
中胚层细胞能决定神经系统的前后轴
（A）原肠胚期晚期的两栖类动物胚胎的组织结构（前后轴中线水平的切面）； （B）用于解释神经板如何沿着前后轴分化的“双信号”假说。
神经板在外胚层被诱导
非洲爪蟾的神经系统在原肠胚形成时期被诱导 左图显示了早期囊胚中两个不同位置的外胚层的正常发 育命运。右图显示了在原肠胚形成前,把预期的神经板外胚层与预期的表皮交换位置,结果移植后预期表 皮形成神经组织,而预期神经组织形成了表皮,说明神经系统的形成于外胚层，并取决于诱导信号。
–遗传因素：包括单基因遗传性疾患，多基因遗传性疾患及染 色体病；
–环境因素：包括药物和环境化学物质、微生物感染、电离辐 射、母体疾病等因素。此外，营养因素如已知某些维生素缺 乏，特别是叶酸缺乏可影响神经管的正常封闭。
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神经诱导作用
1.Organizer mesoderm 诱导神经管的形成
转录因子的按顺序表达使神经母细胞每次分裂后产生不同的神经元
（A）在最早几次分裂时，果蝇所有 的神经母细胞都会按顺序表达四个转 录因子
（B）Hb和Kr缺失或持续表达能影响 神经母细胞产生不同GMC的能力。虚 线显示GMC或者死亡，或者变成二生 （Hb缺失）或头生（Kr缺失）GMC （C）７－１、７－３和７－４这三 个神经母细胞每次分裂后产生的GMC 各不相同，但用同样的转录因子来决 定它们的命运。７－１和７－４前两 次分裂时都表达Hb。７－３只分裂三 次。运动：运动神经元；中间：中间 神经元；胶质：胶质细胞 （D）神经母细胞和GMC分裂时也将 Numb蛋白不对称地分配给两个子细胞。 GMC只分裂一次，产生两个不同的神 经细胞，并通过Numb的不对称分布使 它们选择不同的命运
两栖动物胚胎胚孔背唇诱 导第二胚轴形成的作用叫做 primary embryonic induction
Neurobiology
主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上 鸭的Hensen`s node移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成
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斑 组马 织鱼 中的 心胚 活盾 性具 有
原肠胚期早期的两栖类动物胚胎
来自中胚层的信号使神经系统图式形成
沿着蝾螈神经胚前后轴在不同位置取下几片中胚层,移植到早期蝾螈胚胎的囊胚腔中,移 植处形成的结构或多或少与被移植中胚层最初位置一致,证明了诱导的位置特异性.另外 把神经板移植到囊胚外胚层下,诱导产生了相似的神经结构.也证明了存在诱导的位置特 异性.说明中胚层基因表达可以影响一些外胚层基因的表达.对这些诱导因子的分析表明, 它们属于BMP家族的颉抗因子:noggin,chordin和folistatin.
不对称细胞分裂可以造成细胞的多样性
（A）Numb蛋白的不对称分布可以使两个子细胞选择不同命运。集中在细胞一侧 的Numb蛋白（绿色）是否只分配给一个子细胞，还取决于纺锤体（粉红色）的 位臵，即细胞分裂的平面（橙色） （B）果蝇的SOP细胞通过三轮不对称的分裂产生组成感受机械或化学信息的外 感觉（ ES）器官的四个细胞。Numb缺失或对称分布都会影响ES器官的形成 （C）Notch活性的改变也会影响ES器官的形成。H: 刚毛细胞；N：感觉神经元； S: 毛孔细胞；Sh，鞘细胞。
上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞(neural crest)，它们将迁移各处形成外周神经元、色素 细胞、神经胶质细胞等。
neural plate
• The neural tube (NT) formation
neural groove
- The neural plate is induced by signals from
neural tube
The dorsal NT the epidermal ectoderm
• The neural tube formation
Cranial neuropore
anlage brain anlage spinal cord
CNS
Caudal neuropore
A sample in human embryo-developing in fourth to fifth week. Showing neural fold，cranial neuropore，somite， caudal neuropore, etc.
中枢神经系统发育及可塑性
Development of Central Nervous System and Its Plasticity
Introduction
• 诱导(induction) ：指胚胎发育过程中两种细胞群落通过分 子间的相互作用使其中一个群落或两个群落发生定向分化 的过程。提供或传递诱导分子的细胞是诱导者( inductor)， 接受这种分子的细胞或结构称反应者( reactor)。 • 结构发育：神经上皮－脑和脊髓构筑 • 神经环路发育或构筑：神经元发生－突触形成 • 可塑性(plasticity)：即神经系统发育过程中神经元对神经活 动及环境改变所作出的结构和功能上的应答反应。
颈段以下的脊神经根便斜向尾
侧，至腰、骶、尾段的脊神经 根则在椎管内垂直下行，与终 丝共同组成马尾。
Normal
Anencephaly
spinal bifida 不同区域的神经管的封 口时间不同。 第2区封口失败，胚胎 的前脑不发育，即致死 性的无脑症； 第5区不封口导致脊柱 裂口症。
• 中枢神经系统发育异常并不少见
–发育异常是指由于各种因素导致的先天畸形。狭义的概念 仅指出生时解剖结构畸形。广义的包括出生时各种解剖结 构畸形、功能缺陷及代谢、遗传行为的发育异常。 –据WHO(1966) 调查了包括16个国家的25个医学中心的 421 781次妊娠，发现严重畸形占0.46%，轻度畸形占1.27%， 总发生率为1.73%。 –我国1986-1987年作为国家攻关课题进行了大规模的出生缺 陷调查，对全国29个省市自治区的945所医院124万多围产 儿进行了监测，发现出生缺陷的总发生率平均为 1.301%
脊椎动物神经胚的形成
神经胚形成：胚胎由原肠胚预定外胚层细胞形成神经管的过程。
在囊胚期位于赤道板的中胚层(粉色和红色)内化形成脊索,体节和侧板中胚层(未标出)。内胚 层（黄色）内化形成肠腔。神经管（深蓝色）形成并且外胚层（浅蓝色）覆盖整个胚胎。前 －后轴出现，并在前端形成头部。
From neural tube to the initial brain and spinal cord
• 三个原始脑泡是脑的原基
左、右大脑半球
端脑 前脑泡 两个侧脑室 间脑 第三脑室 背：四叠体
前N孔闭合
脑 泡
BraLeabharlann Baidun vesicle
中脑泡
中脑
腹：大脑脚 中：中脑导水管
后脑 菱脑泡 末脑 （后） 脑泡腔
脑桥、小脑 延髓 第四脑室
• 神经管的尾侧段分化、发育为脊髓
基 本 保 持 三 层 结 构
adjacent mesoderm
neural fold
- The neural plate is patterned along its dorso-
ventral axis by signals from adjacent nonneural tube
neural cells The ventral NT the notochord