抗肿瘤药奥沙利铂的现有制剂及其展望

抗肿瘤药奥沙利铂的现有制剂及其展望

摘要：本文主要关注了近几年来抗肿瘤药在中国的市场的总体销售情况，并着重分析了抗肿瘤药奥沙利铂的结构，药理作用及近几年来国内外对其新剂型的开发与研究，并结合已有文献展望了将奥沙利铂制作为泡囊的方法及可能所需进行的一系列验证试验。

关键词：奥沙利铂、泡囊、抗肿瘤药、新剂型

一、抗肿瘤药的市场现状

流行病学研究提示：近年来，我国肿瘤发病率和死亡率不仅呈现出明显上升的趋势，而且癌症死亡已经居各类死因排序的首位，有预计，如不进行早期干预加以控制，20年后我国癌症死亡人数将上升1倍。可以预见，抗癌药市场的竞争将会更加激烈。在我国医院用药市场上，名列三甲的大类药物与排名多年变化不大，依然是全身用抗感染药物、心血管系统药物、抗肿瘤和免疫调节剂。近几年，抗肿瘤药物的医院购药金额不断增长，逐渐赶超心血管系统药物，排序第二位。2006年抗肿瘤药物的医院购药金额增长率为20.46%，高于15个大类的整体水平。

按照ATC分类，抗肿瘤药物包括抗代谢药、烷化剂类、细胞毒素类抗生素和相关物质、植物生物碱和其他天然药、其他抗肿瘤药五个亚类。2007年1季度植物生物碱和其他天然药以35.68%的市场份

额排在首位，其他抗肿瘤药在奥沙利铂领军下紧随其后，市场份额与排序第一位的植物生物碱和其他天然药仅相差1.13个百分点。二、奥沙利铂的基本信息

奥沙利铂是是继顺铂、卡铂之后上市的新型的铂类抗癌药，由瑞士Debiopharm公司研发，1996年首次在法国上市，目前已在包括美国在內的许多国家获准使用。其化学分子式如下：

奥沙利铂通过铂原子与DNA链交联阻断其复制和转录，从而产生抗癌活性。其对肠癌、非小细胞肺癌、卵巣癌及乳腺癌等多种肿瘤细胞抑制作用显著，与许多抗肿瘤药如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、环磷酰胺等都有较好的相加或协同作用。对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂、卡铂明显减轻，耐受性良好[1,2]。

三、奥沙利铂的现有剂型

奥沙利铂近几年来研究人员较多，各种新剂型也层出不穷。

3.1脂质体

3.11 长循环脂质体

长循环脂质体又称立体稳定脂质体、隐形脂质体,其表面用亲水聚合物修饰,形成一种立体屏障,防止生物分子、细胞与脂质体发生作用,使脂质体在体内环境中稳定。Suzuki等[ 3 ]将二硬脂酰磷脂酰乙醇胺2聚乙二醇2000 (DSPE2PEG2000)和DSPC, 2CH一起混合后按照逆相

蒸发法制备,得到奥沙利铂长循环脂质体( PEG2脂质体) ;在PEG2脂质体的基础上,又将转铁蛋白与其偶联,制备成转铁蛋白偶联长循环脂质体( Tf2PEG2脂质体) ,并且比较了奥沙利铂溶液、普通脂质体、PEG2脂质体、Tf2PEG2脂质体的体内药动学和药效学。实验表明：在血液中长循环脂质体比普通脂质体的清除速率显著降低, PEG2脂质体和

Tf2PEG2脂质体能相应的减少网状内皮系统对脂质体的吸收,改变了药物的体内分布情况,使得更多的药物参与体内循环和全身分布。

3.12 阳离子脂质体

阳离子脂质体又称阳性脂质体、正电荷脂质体,是一种本身带有正电荷的脂质体。它可作为荷负电物质的传递载体,特别适用于蛋白质、多肽和寡核苷酸类物质、脱氧核糖核酸(DNA) 、核糖核酸(RNA)等。Amr等[ 4 ]和Lila等[ 5 ]用逆相蒸发制得奥沙利铂阳离子长循环脂质体。经注射给药后，实验表明：在靶组织中的浓度长循环阳离子脂质体 > 长循环中性脂质体 > 溶液型。

3.13 温敏型脂质体

温敏型脂质体作为一种新型脂质体,能在特定的肿瘤部位释放药物,成为靶向研究的又一热点。温敏型脂质体的磷脂具有温度敏感性,当温度达到相变温度时,磷脂从胶晶态过渡到液晶态,膜的通透性增加,此时药物迅速释放,低于相变温度时则释放减慢。杨美燕[ 6]报道选用DPPC为脂质材料,采用薄膜分散法或逆相蒸发法将奥沙利铂制成

长循环热敏脂质体,其包封率可达90%以上,粒径小于200 nm,体外释放试验表明,在37℃条件下,药物释放较少,而在41℃的条件下释放绝

大部分药物。

3.2 微球

微球指药物与高分子材料制成的基质骨架的球形或类球形实体。将药物制成微球,可以提高药物的稳定性,使液态药物固态化,便于药物的储存,也可以将药物制备成缓控释制剂,使药物浓集于靶区, 提高疗效, 降低药物的不良反应。Lagarce等[ 7 ]利用高分子材料聚乳酸- 乙醇酸共聚物(PLGA)制备的微球直接注射于肿瘤部位附近,通过调节高分子材料的用量和载药量来控制药物的释放。以PLGA高分子材料RG503, RG502 (相对分子质量分别约为40 000和10 000)和PLA低聚物(相对分子质量约为2 000)为材料,乙酸乙酯为溶剂,采用溶剂萃取工艺制成奥沙利铂微球。其包封率为75% ～90%,平均粒径在(60 ±25)μm,不同处方的体外释放曲线显示,释放药物时间长短可以通过调节PLGA中的低相对分子质量材料来控制。

3.3 纳米混悬剂

纳米混悬剂是一种纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体,以表面活性剂为助悬剂。

刘伟等[ 8 ]先将奥沙利铂制成磷脂复合物,再向其中加入等渗剂、抗氧剂、缓冲剂等作为水相,采用逆相蒸发法将其制成奥沙利铂纳米混悬液。纳米混悬剂粒径为( 126 ±17) nm,载药量提高至10 mg/ml,由于絮凝剂的加入,奥沙利铂纳米混悬剂亦表现出良好的稳定性,溶血性实验表明无血管刺激性。

四、奥沙利铂制备泡囊的前景展望

4.1 泡囊

泡囊又称囊泡、类脂质体或非离子型表面活性剂泡囊,具有封闭的双层结构,双层壳层内外均是亲水基团,空腔的中心可容纳水性介质,夹在双层亲水基团中间的是疏水基团,示意图见图2。

图2.泡囊结构示意图

4.2 奥沙利铂泡囊拟制定方法

奥沙利铂是是继顺铂、卡铂之后上市的新型的铂类抗癌药，其抗癌作用机制与抗癌效果与顺铂，卡铂相近。且其与顺铂结构相似，水溶性也相近，故其泡囊制备方面可参考顺铂泡囊制备的方法。

杨红，陈重华[ 9 ]等人以Span40和胆固醇为主要材料制备泡囊：称取一定量的Span 40、胆固醇和亲水性聚合物等固体辅料,加入无水乙醇,电磁搅拌、(60 ±2) ℃水浴加热使溶解完全后,加入顺铂并搅拌呈均匀混悬状,注入缓冲溶液(pH 6. 4)水浴保温搅拌一定时间后取出,边冷却边搅拌,即形成泡囊。为均匀微黄色混悬液,放置过夜有分层现象。

奥沙利铂泡囊的制备也可参考以上实验：称取一定量的Span 40、胆固醇和亲水性聚合物等固体辅料,加入无水乙醇,电磁搅拌、(60 ±