冻干甲型肝炎减毒活疫苗(长春所)

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接种甲肝疫苗三年后流行病学效果
分 组 观察人数 发病人数 发病率（1/10万） 保护率%
个体随机组 甲肝疫苗组 对照组 整体随机组 甲肝疫苗组 对照组 总 计 接种组 对照组
18m18y合计
25.3 34.2 30.3
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不同性别免疫后抗-HAV阳性率比较
性别 男 免疫前阳性率(%) 33.3(85/255) 免疫后阳性率(%) 96.1(245/255)
女 合计
50.5(109/216) 41.2(194/471)
96.8(209/216) 96.4(454/471)
GMT增长倍数均数
34.7 25.1 30.3
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（三）、甲肝疫苗上市后再评价临床资料总结 海威克冻干甲型肝炎减毒活疫苗临床安全性较好；免疫后抗体阳转 率高，抗体滴度上升幅度较大，具有较好的免疫原性，适合推广应用。
七、长春所甲肝疫苗优势
（一）良好的安全性和免疫原性
“九五”期间《甲型肝炎减毒活疫苗免疫效果与免疫策略的研究》项目 被列入国家重大科技攻关项目，对活疫苗的免疫学和流行病学保护效 果进行客观的考核和评估，并对疫苗的使用策略进行了研究。
3、黄疸期
黄疸逐步出现或突然发生，可持续几天到几周，肝肿
大、压痛、肝功改变，血清转氨酶升高。 4、 恢复期 甲型病毒性肝炎95%以上在3个月内恢复，只有个别转为慢性， 但也可发生急性暴发型肝炎，导致昏迷死亡等重症病例。
甲肝可与乙肝、丙肝或戊肝形成重叠感染，HBV和HCV所致
慢性活动型肝炎患者，感染甲肝时症状加重。
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2、权威机构信息公布（稳定性试验）
2007年11月份甲肝疫苗北京批签发会中检所公布 不同厂家疫苗不同温度下抗原含量的测定结果
单位 长春所 A B C
2-8℃(IU) 35 (n=8) 81 (n=5) 36 (n=8) 25 (n=7)
37 ℃11天(IU) 34 70 28 21
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（一）、安全性结果
562名观察对象接种后无局部反应发生；全身反应以发热为主，且均为轻度 发热。
接种前 观察人数 562 体温均值 36.50±0.33 轻度发热 人 数 0 接种后30min 接种后24h 562 562 36.49±0.26 36.45±0.27 23（4.09%） 接种后48h 562 36.47±0.23 接种后72h 562 36.45±0.21 2（0.4%）
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二、国内外率先研制开发甲肝减毒活疫苗
国药长春所于20世纪80年代开始从事甲肝疫苗研发工作， 1992年在国内率先开发成功甲型肝炎减毒活疫苗（L-A-1 株），2000年国药长春所采用L－A－1株，在国内外率先 研制成功预防甲肝的第二代产品－冻干甲型肝炎减毒活疫 苗，攻克了甲肝（无脂包膜微小RNA）病毒冷冻干燥时极 易失活这一国际性技术难题。 荣获国家四项发明专利、二项国际发明专利(美国、韩国)、 国家技术发明奖(当年一等奖为空缺)、国家科学技术进步 奖等多项国家与省市级奖励证书。
7（1.25%）
3（0.5%）
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（二）免疫原性结果 不同年龄组免疫后抗-HAV阳性率比较
年龄组 18m免疫前阳性率(%) 2.5(5/203) 免疫后阳性率(%) 97.0(197/203)
18y-
70.5(189/268)
95.9(257/268)
合计
41.2(194/471)
96.4(454/471)
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不同性别免疫后抗-HAV GMT比较
性别 男 女 合计
免疫前均数(95%CI) (mIU/ml) 46.4(31.3，68.9) 143.3(91.2，224.9) 78.0(57.6,105.6)
免疫后均数(95%CI) (mIU/ml) 375.4(284.8，494.8) 787.7(576.5,1076.2) 527.4(428,649.8)
冻干甲型肝炎减毒活疫苗
王轶文
长春生物制品研究所
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提
一、甲肝概述 二、产品简介
纲
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甲肝概述
甲型肝炎 ( 以下简称甲肝 ) 是由甲肝病毒 (HAV) 引起的一种 以肝脏损害为主的急性传染病，急性肝炎病例中甲肝居首 位，约占45%,感染对象以青少年及儿童为主，成年人发病 率也呈上升趋势。
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我所的疫苗在广西宁明、田阳、苍梧、罗城、梧州、柳城、 隆安、阳朔，共接种234693人，接种疫苗组122443人，对 照组112250人，接种3天内局部反应轻微，无发热等全身 症状，三年进行随防，接种组发病2人，对照组发病71人， 疫苗保护率为97.47％。
史克公司甲肝灭活疫苗在泰国４万名小学生进行研究， 有效率为92%。 我国研制的甲肝活疫苗同国外报道的史克灭活疫苗相比， 预防效果毫无逊色。
甲肝病毒一般不引起细胞病变(CPE)，在细胞中生长繁殖缓慢，甲肝病 毒只有1个血清型和1个抗原抗体系统，IgM型抗体仅存于起病后12周 内，IgG抗体则长期保存。
甲肝病毒在 2BS中增殖
水痘疫苗在 2BS中增殖
麻疹疫苗在 2BS中增殖
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二、流行特点
1、传染源：传染源主要为病人和病毒携带者的粪便。 （1)、病人 病人潜伏期和发病后2-3周内的粪便和血液有传染性。发病前4天至 发病后4-6天传染性最强。
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符合入选标准的562人接种疫苗进行安全性评估，符合入
选标准的471人进行免疫原性评估，按照年龄及接种前抗
体水平分组。 按照不同年龄组(18月龄-组和18-35岁组)对免前和免后
抗-HAV水平进行比较分析。
按照免前抗-HAV对受试者分组，比较易感者的免疫效果。 即免前抗-HAV＜1：20mIU/ml为阴性组，抗-HAV≥1： 20mIU/ml为阳性组 注：接种疫苗后抗-HAV≥33mIU/ml为抗体阳转
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三、甲肝减毒活疫苗生产工艺流程
检定
•细胞鉴别试验 •无菌检查 •支原体检查
工作库细胞
工作病毒种子批
病毒接种
换液
检定
•细胞内外源病毒因子检查
•致瘤性检查
•鉴别试验 •无菌检查 •支原体检查 •病毒滴定
•病毒外源因子检查
洗换 收获病毒 纯化处理
我国是甲肝流行最严重的国家之一，每年各地区大小 流行不断。1988年上海发生了全球最严重的一次爆发流行， 发病人数达32万，给人民的健康和国家的经济造成极大的 危害和损失。
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一、病原学 1、病毒颗粒的形态 甲肝病毒为球形，20 面体对称，直径27-32nm 病毒颗粒无包膜，电子显 微镜观察HAV有空心、实 心两种。 ２、病毒的结构 病毒体主要由核酸 和蛋白质组成。
（2)、病毒携带者
甲肝亚临床或隐性感染者作为传染源在流行病学上有非常重要意义。 2、传播途径：粪口途径是甲型肝炎的主要传播途径. 也可经血液（注 射或输血)途径传播。受感染者的粪便直接或间接的污染水源或食物 在传播中起主要作用。 甲肝通常易发生在如幼儿园、学校、医院等人群聚集的公共场所。据 报道，污染的毛蚶在清洁水中饲养四个月仍能检出HAV在体内留存。 关爱生命 呵护健康
2、被动免疫：注射免疫球蛋白 3、主动免疫：注射疫苗
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Байду номын сангаас
制品简介
一、生产用毒株 龙甲一1株(L—A一1)病毒系从黑龙江省的1例甲肝患者粪 便中分离得到(疫苗株允许使用代次为P 19～26代)。 该株与国际代表株MBB株和HM 175野毒株在核苷酸水平上 同源性分别为98.00％和94.00％ ，在氨基酸水平上同源 性分别为98.5l％和98.65％ 。 L－A－1株病毒属于甲肝病毒基因IB亚型[HAV株分为7个 基因型(I～Ⅶ)。其中I型和Ⅲ型约占全部毒株的98%]， L—A一1株基因型分析对甲肝减毒活疫苗接种后的偶发病 例的鉴别也有重要的意义。，我国4株野型病毒均属IA亚 因型
1、主要检测指标
自2006年实行批签发制度至今，疫苗批签发合格率100%。 主要项目检测结果如下： ①病毒滴度：每剂病毒滴度7.00 LgCCID50/ml（国家标准为不低于 6.50LgCCID50/ml）。 ②热稳定性试验：疫苗出厂前进行热稳定性试验，即于37℃放置72小时，病毒 滴度≥6.67 LgCCID50/ml（国家标准为不低于6.50LgCCID50/ml），病毒滴 度下降≤0.33 LgCCID50/ml（国家标准为不高于0.50 LgCCID50/ml）。 ③三氯甲烷残留量为0～0.0009％（国家标准为不高于0.006%）。 ④牛血清白蛋白残留量不高于2ng/剂－7ng/剂（国家标准为不高于50ng/剂）。 2007年12月实行病毒滴度双通过检定
对照细胞外源 因子检查
•猴体安全性及免疫源性试验
•免疫原性检查
•鉴别试验 •外观 •水分 •病毒滴定 •热稳定性试验 •牛血清白蛋白残留量 •无菌检查 •异常毒性检查
原液 疫苗半成品制备 分装（冻干） 成品
•无菌试验 •病毒滴度 •支原体检查
检定
•无菌检查 •牛血清白蛋白残留量
检定
四、甲肝减毒活疫苗质量情况
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病 毒 的 多 肽 由 4 个 结 构 蛋 白 （ VP1—VP4 ） 组 成 , 其 分 子 量 分 别 为 33 （VP1）、26（VP2）、22(VP3)和14（VP4）KD. VP1和VP3为病毒壳蛋 白的主要表面抗原多肽，能产生中和抗体。在每种基因型之内的不同 病毒株可分为不同基因亚型，但在血清型上无区别。
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不同年龄组免疫后抗-HAV GMT比较
年龄组 免疫前均数(95%CI) (mIU/ml) 5.4645(5.0，6.0) 585.0(401，853.5) 78.0(57.6,105.6) 免疫后均数(95%CI) (mIU/ml) 84.0524(75.5，93.6) 2119.1(1646.3,2727 .7) 527.4(428,649.8) GMT增长倍数均数
3、流行特征
甲肝比乙肝传播更为广泛，人群中有抗－HA要比抗－HB者多出1.5-6倍，甲肝具 有明显的季节性，在夏秋季节发病增多，传染性强易引起爆发流行。 4、易感人群 人群对HAV有普遍的易感性，感染后可产生稳固而持久的免疫力。人在病程的二 周内80%产生抗－HA，病后2－3月抗体达到高峰。 5、对外界抵抗力 甲肝病毒无脂蛋白包膜，不耐冷冻干燥,对有机溶剂及物理化学因子的抵抗力较 其它小RNA 肠道病毒成员强。 HAV能抵抗2%-5%的来苏水和200ppm的有效氯1小时以上。 HAV对紫外线、甲醛、乙醇敏感，1:4000的甲醛作用72小时可以失去感染性，而 保持免疫原性。
在0℃可生存14个月，一20℃数年仍保持感染性。60℃作用l小时仍能存活；加
温至98℃～100℃5分钟方可灭活。
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三、感染类型 感染甲肝后患者可表现为三种不同感染类型: 1、显性肝炎 2、亚临床型肝炎 3、隐性感染 成人感染多表现为显性感染，黄疸型多，潜伏期长；儿童感染表现常 为亚临床感染或隐形感染。
下降（IU） 1 11 8 4
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五、甲肝减毒活疫苗市场应用情况 长春所甲肝疫苗在2010年度一类苗招标中，共中标612万 剂，在多年的推广应用中，产品的安全性和有效性得到了 市场的检验和认同。 六、疫苗的上市后再评价工作 2007年本所在江苏盐城市开发区采取随机、开放式的研究 方法，开展冻甲疫苗上市后临床观察试验，目的是评价疫 苗免疫健康人群后的安全性和免疫原性。
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五、甲肝的免疫预防
未经甲肝病毒感染，体内未形成抗体的属于易感人群，保 护易感者是防止甲肝暴发流行的重要手段。当群体中抗－
HAV阳性率不足40％时，有导致甲肝流行的危险，而当抗
体阳性率达到80％时（例如通过免疫预防），即使有传染 源和传播因素存在，亦不致暴发流行或流行可被中止。
1、养成良好的卫生习惯
甲型肝炎其隐性感染者较多，呈急性发病者较多，黄疸症状和全身症状
明显。亚临床感染和隐性感染是造成甲肝流行的一个必要条件。
四、临床表现 甲型肝炎临床表现分为四期： 1、潜伏期 15-45天，感染6天后可出现病毒血症。 2、前驱期 持续 2-10 天，表现为全身无力、厌食、呕吐、腹痛、头痛、寒战、 发热等。 关爱生命 呵护健康