雾化吸入激素在AECOPD治疗中作用

雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效
GOLD 2006指出1：
一项大规模临床研究表明2 ，对于非酸中毒
的COPD急性加重，雾化吸入布地奈德可以替 代口服糖皮质激素治疗 。
1. GOLD Report 2006.p64. 2. Maltais F, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703.
COPD急性加重患者痰中TNF-α 明显高于稳定期水平
TNF-α与基线水平比较的改变（%）
2000 1600 1200 800 400
0
P=0.01
404±169 ng/ml
基线水平
1649±526 ng/ml
急性加重期
一项对COPD急性 加重患者粒细胞炎 症标记物的研究显 示，14名COPD患 者痰中TNF-α浓度 在急性加重期明显 增加。
雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效
——与静脉用泼尼松龙比较
研究分组（n＝159）
组1： 单用支气管扩张剂 组2： 支气管扩张剂
+ 全身皮质激素
组3： 支气管扩张剂
+ 吸入皮质激素
雾化吸入沙丁胺醇 雾化吸入溴化异丙托品 雾化吸入沙丁胺醇 雾化吸入溴化异丙托品 静脉注射泼尼松龙
雾化吸入沙丁胺醇 雾化吸入溴化异丙托品 雾化吸入布地奈德
40%
需机械通气治疗 患者1年内死亡率
49%
住院患者 3年后死亡率
COPD急性加重对患者的严重负面影响 ——肺功能下降、生活质量降低、社会经济成本增加
AECOPD
• 肺功能下降
• 生活质量降低
预防、早期发现、及时治疗
• 社会经济成本增加
延缓疾病临床进程 改善生活质量 减少住院，降低治疗成本
GOLD Report 2006.p62
GOLD Report 2006.p62
AECOPD的常见诱因
呼吸系统感染 气道痉挛(空气污染，气候改变等导致） 排痰障碍 合并心功能不全、气胸、返流误吸 其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌
疲劳等病。
AECOPD使患者死亡率明显增加
50
死 40
亡 30
率 （
20
） 10
0
%
GOLD Report 2006.p62
如何权衡激素治疗AECOPD的利弊？
全身激素治疗COPD急性加重
疗效
不良反应
雾化吸入激素治疗AECOPD的抗炎机制
——糖皮质激素的作用途径
经典作用途径：通过胞内核受体介导的经典基因组作用， 通常需要数小时甚至数天1。
非经典作用途径（数分钟）
➢ 膜受体介导的特异性非基因组作用1 ➢ 通过与细胞膜的理化交互作用发挥非特异性的非基因组作用1 ➢ 通过与胞膜特殊位点结合，发挥非基因性血管效应2。
50
40
Baseline 24 小时 72 小时 7 天
10 天
住院时间
PaO2 的时间曲线（mmHg）
雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效
——与静脉用泼尼松龙相比对血糖影响更小
血糖 (mg/dL)
研究结果
130 120 110
BD + PRED 组与其他两 组比较（7d和10d时），
P<0.05
t1/2
20 ++ ++
+
1.5
生物 t1/2
8-12
Biblioteka Baidu
强的松
2.7 5
+ +++
+
2.7 12-36
强的松龙
4
5
+ +++
+
2.75 12-26
甲基强的松 5
4
0
++
+
3.0 12-26
去炎松
5
4
0
0
+++ 4.2 24-48
地塞米松
30 0.75 0 ++++ ++
5.0 36-54
倍他米松
30 0.6
单用BD BD + PRED BD + BUD
100
Baseline 24 小时 72 小时
7天
住院时间
10 天
BD支气管扩张剂，PRED泼尼松龙
Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.
雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效
——与静脉用泼尼松龙比较
研究结论 研究证实，雾化吸入布地奈德可能是一种有效、安全的 替代全身性激素治疗COPD急性加重的方法 ➢ FEV1、 PaO2 改善速度较快 ➢ 对血糖影响较小
Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.
雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效
————有效减少全身激素使用和住院天数
0 ++++ ++
5.0 36-54
HPA 抑 制剂量
20-30 7.5 7.5 7.5 5-7.5 1-1.5 1-1.5
雾化吸入激素治疗
雾化吸入治疗是借助气溶胶（Aerosol）发生装 置将药物递送至气道，以发挥其局部药理作用。 常用药物为支气管扩张剂、抗炎剂、粘液溶解剂 和抗微生物药物。
实用内科学.2006年.第12版.P1631.
部分COPD急性加重患者存在气道嗜酸性粒细胞性炎症加 重，活检证实COPD急性加重时，患者气道粘膜嗜酸性粒
细胞水平是COPD稳定期的 30 倍2
以上发现可能解释糖皮质激素在治疗COPD急性加重中的 作用。
1. GOLD Report 2006,p.28 2. White AJ. Thorax 2003;58(1):73-80.
1.周建等. 生理科学进展2004;35(2):143-145 2. Wanner A,et al. Proceedings of the American Thoracic Society.2004.1;235-238
常用激素制剂的特点：
制剂
氢化可的松
抗炎 效价
1
等效 水钠 食欲 肌萎缩 血浆
剂量 作用
PaO2 (mm Hg)
40
30
Baseline
24 小时
72 小时
7天
10 天
住院时间
FEV1 的时间曲线（预计值%）
10天时BD+BUD组与单用BD组 比较 P<0.004
BD支气管扩张剂，PRED泼尼松龙
Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.
COPD是以气道不完全可逆性气流受限为特征 的疾病。气流受限通常是渐进性的，并且伴有 肺部对有毒颗粒或气体的异常的炎症反应。
GOLD 2006：AECOPD定义
“在COPD自然病程中出现呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰在基线 水平上有急性加重，超越了日常状况的变化，并需要调整常规的 药物治疗方案。”
An exacerbation of COPD is defined as an event in the natural course of the disease characterized by a change in the patient’s baseline dyspnea, cough, and/or sputum that is beyond normal day-to-day variations, is acute in onset, and may warrant a change in regular medication in a patient with underlying COPD.
*在研究观察的2-3年期间发生急性加重的COPD患者；﹟嗜酸性粒细胞占痰有核细胞总数百分比
Fujimoto K,et al. Eur Respir J 2005; 25: 640–646.
激素的药理作用
抑制炎症反应过程 抑制过敏反应，介质释放 提高2受体功能 降低血管通透性 抑制M受体功能 其它
肾上腺皮质激素：临床地位
重要的平喘药：针对哮喘发病机制的多个环节 有效缓解严重的发作 有利于缓解期的治疗
不良反应多：用药指征和合理方案 长期应用：吸入激素＋联合用药
全身激素治疗AECOPD的作用
全身性糖皮质激素是治疗COPD急性加重的有效药物：
➢ 缩短康复时间，提高肺功能（FEV1）和改善低氧血症(PaO2) (A类证据)
Aaron SD,et al.AJRCCM.2001;163:349-355.
肺气肿患者肺泡灌洗液中LTB4浓度水平 较无肺气肿患者增高
一项对有吸烟史的 有或无肺气肿的患 者肺泡灌洗液的研 究显示，曾经吸烟 的肺气肿患者肺泡 灌洗液中LTB4浓度 水平较无肺气肿患 者明显增高。
无肺气肿患者 肺气肿患者 无肺气肿患者 肺气肿患者
曾经吸烟者
目前吸烟者
Tanino M,et al.Thorax 2002;57;405-411.
细胞数/mm2
一项对COPD急性加重患者气道的活检研究显示： ——气道粘膜嗜酸性粒细胞显著增高
嗜酸性粒细胞 EG-2 中性粒细胞
急性加重期嗜酸 性粒细胞中位值 稳定期嗜酸性 粒细胞中位值
研究显示COPD患者急性加重期气道粘膜嗜酸性粒细
AECOPD患者大气道IL-8水平明显高于 COPD稳定期患者
一项评估COPD 患者急性加重期 与稳定期肺部炎 症和氧化应激的 研究观察到，重 度COPD急性加 重患者大气道分 泌的IL-8明显增 高
大气道IL-8（ng/l）
COPD急性加重期 COPD稳定期
Drost EM,et al. Thorax 2005;60;293-300.
Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.
雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效
——与静脉用泼尼松龙同样有效改善肺功能和低氧血症
研究结果
60
单用BD
70
BD + PRED
BD + BUD
50
60
单用BD BD + PRED BD + BUD
FEV1 (% Predicted)
2.5 mg qid 0.5 mg qid 2.5 mg qid 0.5 mg qid 40 mg qd
2.5 mg qid 0.5 mg qid 1500 g qid
Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.
雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效 ——与静脉用泼尼松龙同样有效预防再次急性加重和再入院
雾化吸入激素在AECOPD 治疗中的作用
COPD死亡率持续增高
1990年
缺血性心脏病 1
脑血管疾病 2
下呼吸道感染 3
腹泻病
4
围产期疾病 5
COPD
6
GOLD Report 2006.p11
2010年
缺血性心脏病 1
脑血管疾病 2
COPD
3
下呼吸道感染 4
5 气管、支气管和肺部肿瘤
交通事故
4
COPD定义：
胞显著增加，是COPD稳定期嗜酸性粒细胞的30倍
Saetta M,et al.AJRCCM.1994;150:1646-1652.
一项对COPD急性加重患者痰检研究显示： ——痰嗜酸性粒细胞显著增高
嗜酸性粒细胞×105cell·g-1 相对嗜酸性粒细胞（%）
稳定期
急性加重
稳定期
急性加重
一项对COPD患者痰炎症细胞的分析显示，不稳定性COPD患者*，急性 加重期痰中嗜酸性粒细胞的绝对值和相对值﹟均明显增加，与稳定期相比 P＜0.05
研究结果
10天出院率 （%） 15天后出院率 （%）
组1： 单用支气管
扩张剂
(n=39)
组2：
支气管扩张 剂 + 泼尼松 龙 (n=40)
组3：
支气管扩张 剂 + 普米克 令舒(n=42)
54
50
45
10
10
7
急性加重人数（出院1月内）
14
8
9
急性加重再入院人数（出院1月内） 8
4
5
组2与组3比较均无统计学意义；组2、组3与组1比较均有统计学意义
GOLD 2006：AECOPD治疗原则
院外处理原则 支气管扩张剂治疗 糖皮质激素
院内/急诊室处理原则
控制性氧疗 支气管扩张剂治疗
糖皮质激素
抗生素治疗 呼吸兴奋剂 机械通气
GOLD Report 2006,p.64－67
糖皮质激素治疗AECOPD的抗炎机制
GOLD 2006：在轻中度COPD急性加重中，痰和气道壁发 现嗜中性粒细胞增加，一些研究还发现嗜酸细胞增多。由 此导致相关炎症介质水平升高，包括肿瘤坏死因子α （TNF-α）,白三烯B4（LTB4）和白介素8（IL-8）1.
➢ 降低短期内复发和治疗失败的风险，缩短住院日
若患者基础FEV1<50％预计值，除了支气管扩张剂外，可 考虑加用糖皮质激素，推荐泼尼松龙每天30-40mg口服， 治疗7-10天。
GOLD Report 2006 p.64
——GOLD 2006
全身激素治疗的主要不良反应
➢ 骨：骨质疏松和骨折 ➢ 眼：白内障和青光眼 ➢ 代谢：肥胖、糖代谢紊乱 ➢ 皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素沉着 ➢ 循环系统：高血压 ➢ 内分泌系统：库欣综合征、抑制HPA轴 ➢ 性功能异常 ➢ 易发感染 ➢ 精神症状 ➢ 电解质紊乱