N_Boc保护基脱除的原理与方法简介

第23卷第2期山东轻工业学院学报Vol.23No.2 2009年5月JOURNAL OF SHANDONG INSTITUTE OF LIGHT INDUSTRY Mar.2009

文章编号:1004-4280(2009)02-0006-02

N-Boc保护基脱除的原理与方法简介

赵艳,姚金水,戴罡,呼建强

(山东轻工业学院材料科学与工程学院,山东济南250353)

摘要:叔丁氧羰基(Boc)作为氨基的重要保护基团在有机合成中已有广泛应用,其脱保护反应的研究不仅决定了合成的成败,而且也会影响反应能否继续进行,因此是合成反应中及其重要的环节。本文综合实例,介绍了N-Boc基团脱保护反应的原理与具体方法。

关键词:N-Boc;三氟乙酸;脱保护

中图分类号:O631文献标识码:A

ResearchonMechanismsandMethodsofDeprotectionofN-Boc

ZHAOYan,YAOJin-shui,DAIGang,HUJian-qiang

(SchoolofMaterialScienceandEngineering,ShandongInstituteofLightIndustry,Jinan250353,China)

Abstract:TheaminoprotectivegroupBochasbeenwidelyusedinorganicsynthesisandtheresearchof deprotectioninfluencenotonlythesynthesisofsuccess,butalsothewholereaction.Sodeprotectionis greatlyimportant.ThispaperstudystheMechanismsandMethodsofDeprotectionofN-Boc.

Keywords:N-Boc;TFA;deprotection

0引言

多官能团化合物(如氨基酸)合成反应中要注意解决两个问题。一是将同一分子的两个官能团中的一个“保护”起来不反应,选择性留下一个,反应完后再定量地去掉保护基,同时还不能影响分子中的其它部分,特别是已经接好的酰胺键。二是设法“活化”参与反应的氨基或羧基,使之在温和的条件下能够顺利反应。

1常用的氨基保护基

氨基原则上可采用酰化、烷基化、烷基酰化等反应进行可逆屏蔽。基于硫和磷衍生物的保护基团也有报道。过去10年,发展了上百种不同的氨基保护基团,主要包括烷氧羰基型保护基团、酰基型保护基团和烷基型保护基团。苄氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴氧羰基(Fmoc)是最常见的3种氨基保护基团。Z基是一种使用时间很长的氨基保护基,至今仍有广泛应用。其优点是制备容易:得到的Z-氨基酸易结晶并且稳定,活化时不易消旋,可以在HBr/AcOH、Na/液氨等条件下脱去该保护基团。Fmoc基是氨基甲酸酯型氨基酸保护基团中,唯一广泛应用的可以在弱碱条件下解离的基团。Fmoc脱保护可使用稀哌啶溶液或二乙胺/DMF溶液,在室温下完成。

起初,Boc保护基团主要用于液相肽合成化学中的氨基的保护。随后Boc的发展是为了增加在温和条件下脱保护的产率,并形成气体的或低沸点的产物。其发展结果是Boc脱保护几乎可以定量, Boc基团很快就被用到固相合成方法中。目前,在有机合成尤其是多肽合成中,Boc作为氨基的保护基团通过不同的稳定策略(如Boc/Z)以及正交策略(如Boc/Fmoc)的组合,仍然广泛地被使用[1-4]。

收稿日期:2009-01-05

基金项目:国家自然科学基金资助项目(20374035),教育部新世纪人才计划(NCET-07-0521)

作者简介:赵艳(1983-),女,山东省济南市人,山东轻工业学院材料科学与工程学院硕士研究生,研究方向:材料学.

第2期赵艳,等:N-Boc保护基脱除的原理与方法简介7

2N-Boc保护基的脱除方法

合成反应的最终脱保护基不仅决定合成的成败,而且也关系到下一步反应能否继续进行,因此是合成反应中及其重要的环节。本文主要介绍N-Boc保护基的脱除方法。

N-Boc在不同实验方案中的脱除方法不尽相同,且没有专门的文献介绍。本文整理归纳,大体可分为三类,分析如下。

2.1三氟乙酸(TFA)法TFA可以脱除一些不耐酸的

保护基,如Boc,金刚烷氧羰基(Adoc)等。本法比较温和、反应时间短、产率高、副反应少,越来越多地得到应用,尤其在发展很快的固相合成法中。Wunsch等人曾用TFA最终脱保护法合成了胰高血糖素。TFA法也是N-Boc脱保护最常用的一种方法。根据具体的实验条件,又可分为溶液法和微波辐射法。

2.1.1溶液法

溶液法是将TFA溶于二氯甲烷(DCM)中,配成溶液,然后进行脱保护。一般地,都是采用25%的TFA 溶液在室温下反应30min,即可脱除N-Boc保护基[5]。反应原理如图1(以氨基酸为例)所示。

图1TFA溶液法脱保护机理[6]

实例:将三氟乙酸(9mL)与二氯甲烷(10mL)硫酚,硫酚的作用是清除叔丁基阳离子[7];也可加的混合溶液加入到S-(-)-3-甲基-2-(N-叔丁氧羰基)入苯甲醚、苯甲硫醚、苯酚、苯硫酚、乙二硫醇,1,3-氨基丁酰正丁胺(8g)中,,在室温下搅拌1h左右。二甲氧基苯,或间甲酚[8]。间甲酚为无色或淡黄色

反应停止,旋转蒸发。将剩余物质加入适量乙酸乙酯可燃液体,溶于约40倍的水(40℃, 2.5%),溶于苛

中溶解,使用5%Na2CO3溶液洗涤至pH为8～9。除性碱液和常用有机溶剂。去溶剂,得脱去Boc保护基后的产物S-(+)-3-甲基-

2-氨基丁酰正丁胺。如图2所示。

图2S-(-)-3-甲基-2-(N-叔丁氧羰基)氨基丁酰正丁

胺的1HNMR(400MHz,CDCl)3

在图2中,δ1.451处的高峰是N原子上的Boc基团的吸收峰,用TFA脱保护反应之后,即在图3中可以看出,Boc基团的强吸收峰消失,说明Boc基团已经被脱除。

另外,叔丁基阳离子对吲哚环或芳环上的氢会起到一定的攻击作用。为了防止吲哚环或芳环上的氢被取代,可以采取加入其它试剂的方法。如加入