从基础走向临床的耳聋基因诊断
耳聋基因检测与诊断的意义
耳聋基因检测与诊断得意义我国科学家19９8年成功克隆了人类遗传性感音神经性聋疾病基因ＧJB3、近年研究证实,先天性颞骨畸形(主要为大前庭水管综合征)与ＳＬＣ2６A4基因突变显著相关。
国内耳聋遗传资源收集网络调查研究表明,ＧJB２突变最为常见,其次就是SLＣ2６A4突变,前者突变检出率为21％,明确该基因突变致聋约15%;后者突变检出率约15%,明确该基因突变致聋约１2％。
迟发性显性遗传性聋患者虽然出生即携带致病突变,但幼年时听力可完全正常,随年龄增长,而逐渐出现听力减退,进行性加重。
ﻫ目前已经应用于临床得耳聋基因常规检测项目主要有线粒体DNAＡ１555G基因、GJB2基因、ＰDＳ基因、GＪB3基因等、耳聋基因筛查对先天性或遗传性聋得诊断具有一定参考价值。
线粒体DNA A1５５5G基因突变与氨基糖甙类药物引起耳聋有关;GJB2基因被认为我国最常见得致聋基因,患儿ＧJB2基因阳性,应考虑先天性或遗传性聋得可能性;PＤS基因突变可以导致大前庭水管综合征,PＤＳ全序列扫描可作为分析诊断大前庭水管综合征得客观指标;还有比较常见得GJＢ3基因得５３8C＞T为目前已知可诱发耳聋得致病基因、GJB３基因得53８C>T纯合突变,提示目前已经耳聋或以后发生耳聋得机率非常大;而GJB３基因得538C＞T杂合突变,提示以后可能发生耳聋或不发生耳聋得可能性均存在,因此需要长时期听力监测。
必须强调指出,目前得耳聋基因检测仍处于非常初级得阶段,影响因素多,临床意义有限,某个项目一次或多次得检测值异常并不一定能得出耳聋病因得肯定性结论。
而且,耳聋基因检测只就是提示在耳聋病因中占很少数得先天性或遗传性聋得可能性,对在耳聋病因中占大多数得后天获得性感音神经性聋诊断仅具有排除性诊断方面得参考意义。
ﻫ由于耳聋基因在正常人群中也有较高得携带率,如GJB2、SLC２6A4突变在听力正常人群中携带率均为3%,线粒体DＮA15５5与149４突变携带率约为1/３00,听力正常得育龄夫妇携带至少一种基因突变得几率为6。
突发性耳聋临床路径
突发性耳聋临床路径突发性耳聋是一种突然发生的、原因不明的感音神经性耳聋，表现为单侧听力下降，伴有耳鸣、眩晕、恶心、呕吐等。
突发性耳聋的发病机制尚不明确，可能由多种因素引起，如内耳供血不足、病毒感染、自身免疫性疾病等。
由于其发病突然，给患者带来很大的困扰和不便。
突发性耳聋的临床路径主要包括以下几个方面：病史采集：询问患者是否有耳鸣、眩晕、恶心、呕吐等症状，是否有听力下降等。
体格检查：检查患者的外耳道、鼓膜、中耳等，排除其他原因引起的听力下降。
听力学检查：进行纯音测听、声导抗等检查，了解患者的听力损失情况。
诊断性治疗：给予糖皮质激素、血管扩张剂等药物治疗，观察患者的听力恢复情况。
药物治疗：给予糖皮质激素、血管扩张剂、改善微循环药物等治疗，以促进听力的恢复。
物理治疗：采用高压氧治疗、针灸治疗等物理治疗方法，促进内耳血液循环，缓解耳鸣、眩晕等症状。
生活方式调整：建议患者注意休息、避免过度劳累、保持心情舒畅等。
饮食调理：建议多吃富含维生素BBC等营养物质的食物，如新鲜蔬菜、水果等。
心理支持：给予患者心理支持，缓解其焦虑、抑郁等不良情绪。
定期随访：在患者治疗期间，定期随访患者，了解其听力恢复情况及药物副作用情况。
调整治疗方案：根据患者的病情变化，及时调整治疗方案。
健康教育：向患者宣传突发性耳聋的预防知识，提醒其注意保护听力。
突发性耳聋是一种常见的感音神经性耳聋，其发病机制尚不明确，可能由多种因素引起。
临床路径主要包括诊断、治疗、随访等方面。
治疗措施包括药物治疗、物理治疗、生活方式调整、饮食调理和心理支持等。
通过及时诊断和治疗，大部分患者的听力可以得到恢复或改善。
通过宣传预防知识，可以减少突发性耳聋的发生率。
突发性耳聋（sudden hearing loss，SHL）是一种突然发生的、原因不明的感音神经性耳聋。
近年来，随着生活节奏的加快和压力的增加，SHL的发病率呈现出上升趋势。
传统治疗方法包括激素治疗、血管扩张剂等，但效果并不理想。
遗传性聋的基因诊断-冯永
遗传性聋的基因诊断第1节基因诊断概述应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构和功能变化而作出的或辅助临床诊断的技术，称为基因诊断。
自从1976年利用液相D N A分子杂交技术在世界上首次完成了对α-地中海贫血的基因诊断后，基因诊断技术得到了迅速的发展。
基因诊断具有灵敏度高、特异性强等优点，它还能对疾病做出预先诊断。
基因诊断是继形态学、生物化学和免疫学诊断之后的第四代诊断技术，它的诞生与发展得益于分子生物学理论和技术的迅速发展。
遗传病的发生不仅与基因结构的变异有关，而且与转录和翻译水平上的变异有关。
因此，基因诊断可分为D N A诊断和R N A诊断两部分，前者分析静态的基因结构，后者分析动态的基因表达（曾溢滔，1999）。
在遗传性聋的基因诊断中，目前研究和应用得最多的是对D N A的诊断。
在D N A的诊断中，核酸分子杂交和聚合酶链反应是检测核酸的两大基本技术。
分子杂交是用放射性核素标记D N A以检测微量核酸分子的存在，P C R则通过把D N A分子放大以检测之。
它们的理论基础都是核酸的变性和复性。
具体的D N A诊断方法有聚合酶链反应法、限制性片段长度多态性连锁分析法、扩增片段长度多态性连锁分析法、等位基因特异寡核苷酸探针诊断法、单链构象多态性诊断法、D N A测序法等（阮国庆等，1998）。
一、聚合酶链式反应技术应用聚合酶链式反应（p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n，P C R）技术可以使特定的基因或D N A片段在短短的2～3小时内体外扩增数十万至百万倍。
扩增的片段可以直接通过电泳观察，也可用于进一步的分析。
这样，原先需要一、二周才能做出的诊断可以缩短至数小时。
二、核酸限制性片段长度多态性分析由于碱基的变异可能导致酶切点的消失或新的切点出现，从而引起不同个体在用同一限制酶切时，D N A片段长度出现差异，这种由于内切酶切点变化所导致的D N A片段长度的差异，称为核酸限制性片段长度多态性（r e s t r i c t i o n f r a g m e n t l e n g t h p o l y m o r p h i s m，R F L P）分析。
耳聋基因诊断课件
遗传咨询与生育建议
总结词
遗传咨询和生育建议是针对具有耳聋基因突 变携带者的家庭，提供有关遗传风险、生育 选择和预防措施等方面的专业建议。
详细描述
遗传咨询和生育建议是针对具有耳聋基因突 变携带者的家庭，通过专业的医生和遗传咨 询师进行详细的讨论和分析，了解家族遗传 背景和风险，为家庭成员提供有关生育选择 、遗传风险评估和预防措施等方面的专业建 议。这些建议有助于家庭成员做出明智的决
常染色体显性遗传性耳聋基因
总结词
常染色体显性遗传性耳聋基因的特点是杂合子携带者发病，纯合子携带者也可 能发病。
详细描述
常染色体显性遗传性耳聋基因是一种相对少见的遗传性耳聋基因类型，其特点 是杂合子携带者通常会发病，纯合子携带者也可能发病。这种类型的耳聋通常 在出生时或婴儿早期发病，表现为中度至重度听力损失。
02
它可以帮助确定个体是否具有遗 传性耳聋，以及预测后代可能面 临的风险，从而为预防和治疗提 供依据。
耳聋基因诊断的重要性
提前发现和干预
通过耳聋基因诊断，可以提前发 现潜在的遗传性耳聋风险，为患 者和家庭提供及时的预防和干预 措施，避免或延缓听力损失的发
生。
遗传咨询
耳聋基因诊断结果可以为家庭成 员提供遗传咨询，帮助他们了解 自身携带的耳聋基因情况，预测 后代可能面临的风险，并作出相
临床应用的规范
制定和推广耳聋基因诊断的临床应 用规范，确保检测结果的可靠性和 一致性，提高诊断的准确性。
展望：基因治疗和精准医疗的未来发展
基因治疗的研究与应用
随着基因治疗技术的发展，未来有望通过基因编辑或基因置换等 方法治疗先天性耳聋，为患者带来治愈的希望。
精准医疗的发展
基于个体基因组信息的精准医疗将为耳聋患者提供更个性化的治疗 方案，实现精准诊断和个性化治疗。
先天性耳聋基因筛查与诊断的临床应用进展探讨
先天性耳聋基因筛查与诊断的临床应用进展探讨刘继红;王霞【摘要】先天性耳聋是常见的人类出生缺陷,1000个新生儿中可能出现1例,与遗传因素存在极大的关系.目前国内大约有3000万先天性耳聋人,每年新生聋儿大约有2.3万,并且也发现大约5～6万迟发型耳聋患者,耳聋对患者日常生活造成严重影响,也会增加社会和家庭负担.在诊断检测耳聋基因中存在很多种方法,可依据目标人群、实际条件、筛查目的的不同进行合理选择.基因诊断除了在检测耳聋高危人群中应用,也可在正常年轻夫妇进行孕前中应用,有利于防先天性耳聋的预防.采取耳聋基因筛查方式处理耳聋人群,能够对耳聋患者突变基因情况确定,防止相同基因型患者婚育,减少遗传率.此外,基因筛查也能够为耳聋人群实施婚育指导以及发现新耳聋基因.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2018(009)013【总页数】2页(P39-40)【关键词】基因筛查;遗传性耳聋;X连锁遗传;隐性遗传;母系遗传;显性遗传【作者】刘继红;王霞【作者单位】吉林省辽源市妇婴医院儿科,吉林辽源 136200;吉林省辽源市妇婴医院儿科,吉林辽源 136200【正文语种】中文【中图分类】R764先天性耳聋是常见的临床出生缺陷，因技术条件的影响，不能描述性诊断耳聋，也不能研究深层病因[1]。
随着近年来基因诊断技术的应用和发展，发现不少先天性耳聋致病基因，临床上开始应用耳聋基因诊断技术，可有效诊断和预防遗传性耳聋。
随着不断研究与应用分子遗传学技术，对于耳聋的诊断基因诊断技术的作用显著，具有指导康复、防聋的效果。
目前国内部分区域已经实施新生儿耳聋基因筛查的相关工作，但还是处于发展起步的阶段。
以耳聋基因筛查检测新生儿，能够提前预警筛查阳性患儿，利于后期的预防和干预。
1 耳聋基因概述遗传性耳聋包括综合征性耳聋、非综合征性耳聋两类[2]。
遗传性耳聋中大约有70%为非综合征性耳聋，是主要的先天性耳聋表现方式。
依据不同的遗传方式，遗传性耳聋包括显性遗传、X连锁遗传、隐性遗传、母系遗传等模式。
耳聋的常见原因与诊断方法
耳聋的常见原因与诊断方法一、引言耳聋是指人们听觉感知能力下降的情况，这种疾病常常与各种原因有关。
本文将探讨耳聋的常见原因以及诊断方法。
二、耳聋的常见原因1. 遗传因素遗传因素在耳聋中扮演着重要角色。
部分人群携带有导致耳聋的突变基因，在出生或后天发育过程中，这些突变基因会导致听觉系统发育异常，进而引发耳聋。
2. 年龄相关性耳聋随着年龄的增长，人们的听觉功能会逐渐下降，这就是所谓的年龄相关性耳聋（Age-Related Hearing Loss, ARHL）。
这种类型的耳聋通常在60岁以上的老年人中较为常见，主要由耳蜗内部结构损坏引起。
3. 性别差异和药物副作用男性可能比女性更容易患上某些类型的耳聋。
此外，某些药物如吩噻嗪类止吐药物和某些抗生素等也被认为是引起耳聋的原因之一。
4. 创伤和噪音暴露长时间或频繁暴露在高强度噪音中，如工厂机械声、爆炸声、摩托车引擎声等都可能对听觉系统产生伤害，导致永久性耳聋。
此外，头部受到打击或出现剧烈振动也可能引发耳聋。
5. 婴幼儿时期感染和先天性问题婴幼儿时期罹患严重感染，如麻疹、流行性腮腺炎等以及出生时存在结构异常等因素都可能导致耳聋的发生。
三、常见诊断方法1. 家族调查与基因检测通过家族调查了解亲属是否存在相关遗传性耳聋，并进行基因检测可以帮助确定是否和遗传基因有关，并找出具体的突变基因。
2. 医学检查与听力测试医生可以通过对患者进行体格检查，采集相关血液样本并进行听力测试来评估他们的听觉功能。
这些测试包括纯音听阈测试、语音辨识测试以及听觉脑干反应测试等，可以帮助医生确定患者的听力损失程度和类型。
3. 影像学检查耳聋的发生可能与颅内病变有关，为了排除其他疾病引起的耳聋，医生可能会建议进行影像学检查，如头颅CT扫描或MRI检查。
4. 遗传咨询与辅助设备推荐对于遗传性耳聋患者及其家族成员，遗传咨询非常重要。
在诊断过程中，医生还会向患者推荐适合其个体需要的辅助设备，如助听器、人工耳蜗等。
耳聋的临床诊断与治疗 - 中华医学会系列杂志 医学专业学术
・专家笔谈・耳聋的临床诊断与治疗孙爱华ＤＯＩ：１０畅３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１２．０２．００１基金项目：国家自然科学基金（３０４７２１２４，３０８７３２３３）作者单位：２００００３ 上海，第二军医大学长征医院耳鼻喉科Ｅｍａｉｌ：ＪＹＬＡＨＳＬＣ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ 耳聋是听觉传导路发生器质性或功能性病变致不同程度听力损害（ｈｅａｒｉｎｇｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）的总称，程度较轻的亦称重听，显著影响社交能力者称为聋，因听觉障碍难以用语言进行正常人际沟通者称为聋哑或聋人。
按耳聋发生部位与性质，一般将耳聋分为传导性聋、感音神经性聋和混合性聋。
感音神经性聋按病变部位可再分为中枢性聋、神经性聋和感音性聋，但中枢性聋罕见，单纯的神经性聋少见，感音性聋最为常见。
一般情况下，临床仍将三者合称感音神经性聋［１］。
因此，耳聋可能是原发疾病，也可能是某些疾病的症状。
临床实践中，由于患者或患儿家长讲述不清、医师认识不足或疾病处于不同发展阶段等因素，易导致误诊误治，甚至引起医疗事故。
为提高耳聋临床诊治水平，本文根据笔者长期临床经验和科研成果，结合复习近年文献，就耳聋的临床诊断与治疗相关问题提出个人看法，供同道们参考与讨论。
一、耳聋临床诊断及其相关问题准确、及时地对耳聋作出临床诊断的必要前提是对病情特征、发病情况、病因与病理基础等相关问题进行全面科学分析。
（一）耳聋特征分析１．器质性聋与功能性聋：器质性聋为听觉器官病变引起，而功能性聋则是功能性疾病在听觉器官的表现。
２．先天性聋与后天性聋：先天性聋包括遗传性因素或孕期因素为病理基础的听力障碍，而后天性聋则指出生以后任何时期、任何原因引起的耳聋。
３．突发性聋与进行性聋：突然发生的听觉障碍多为感音神经性聋、功能性聋或传导性聋，缓慢发生者则可能是传导性聋、感音神经性聋或混合性聋。
４．耳聋与语言：先天性聋多为重度聋或全聋，患儿因缺乏学习语言的实用听力而成为聋人，耳聋程度较重的后天性聋，若发生在３岁前后，极易因聋致哑。
先天性耳聋的基因检测技术
先天性耳聋的基因检测技术先天性耳聋是指出生时或者在婴儿期时就已经出现的耳聋。
它是一种影响儿童发育和交流的严重疾病，也是一种常见的遗传病。
遗传因素是导致先天性耳聋的最主要原因，而基因检测技术可以帮助人们更好地了解自己的遗传基因，以及进行预测和治疗，已经被广泛应用于医学诊断和治疗。
遗传学家发现，先天性耳聋的遗传方式多种多样，包括单基因遗传、复杂遗传、染色体异常等等。
根据遗传方式的不同，先天性耳聋的基因检测技术也在不断地更新和发展。
目前，最常用的技术是基于新一代测序技术（Next Generation Sequencing，简称NGS）和高通量芯片技术。
基于 NGS 技术的遗传检测是一种高通量、高准确性的遗传检测技术。
它可以同时检测数百个基因，从而发现低频率的变异和罕见的基因变异，对临床诊断和治疗提供了更全面、更精确的支持。
同时，这种技术还可以检测基因突变的复杂性，如某些基因的复杂变异、基因缺失和复制数变异等。
高通量芯片技术也是一种常用的基因检测技术。
它利用芯片上的基因探针，可以同样检测数百个基因，但是和 NGS 技术相比，芯片技术对变异的灵敏度相对较低，但也是一种比较成熟的技术。
无论是 NGS 还是芯片技术，都需要高度的专业技术，以及高质量的试剂和设备来保证准确性和可靠性。
这也是目前基因检测技术的发展趋势之一，即如何解决技术分析的复杂性，优化数据分析算法和数据挖掘技术，以及开发更高效的数据录入和存储软件。
基于这些技术的先天性耳聋基因检测已经开始应用于临床诊断和治疗。
根据检测结果，医生可以给予患者更有效的治疗建议，包括手术治疗、药物治疗、助听器和人工耳蜗等医疗手段。
同时，基于这些技术的基因筛查也能够发现无症状的遗传突变，及早诊断，及早治疗，降低后代遗传耳聋的风险。
在应用基因检测技术进行先天性耳聋的诊断和治疗时，也需要考虑到一系列的伦理和社会问题，包括隐私保护、信息公开、数据质量、数据分析和结果解读的专业性等。
耳聋基因诊断——转化医学推动耳科学发展的范例
遗传性耳聋具有广泛的遗传异质性 ， 其中３ ０ ％ 伟、 管敏鑫等报道了线粒体异质性 Ｔ １ ２ ２ ０ １ Ｃ 突变与 为综合征性耳聋 ， ７ ０ ％为非综合征性耳聋 ， 主要涉及 母系遗传迟发性耳聋相关 。 四种 遗传 方式 ： 常染 色体 显 性 （ Ｄ Ｆ Ｎ Ａ ， １ ５ ２ ０ ％） 、 常染 同证婚配是遗传学一个普遍的现象 ， 智商 、 体态
色体隐性 （ Ｄ Ｆ ＮＢ ， ８ ０ ％） 、 性连锁（ Ｄ Ｆ Ｎ Ｘ— ｌ ｉ ｎ ｋ ｅ ｄ Ｄ Ｆ Ｎ 异 常 的 同证 婚 配会 增加 连续 的遗， １ ％） 和线粒体遗传性 耳聋 （ １ ％） 。一般来 率 已成 为共 识 ， 而耳 聋 群 体 的 同证 婚 配 在 国 内外 均 说， 常染色体隐性遗传性耳聋表现为先天性聋或语 有极高 的比例 ， 在西方许多国家包括美国， 尽管聋人 前聋 ， 常染色体显性遗传性耳聋多表现为语后聋或 的经济和教育状况得 到改善 ， 但耳聋患者的出生随 渐进性听力下降 。 自 上世纪 ８ ０ 年代 以来 ， 耳聋的遗 着高密度 的同证婚 配却持续增长 ， 在这些 国家 的聋 传病 因学研究取得了很大进展 ， 至今 已有 １ ２ ０ 余个耳 人婚姻 中， ７ ６ ％属于聋人与聋人结合 的婚姻 。在 中 聋基因被克隆或鉴定 ， 但还有很多耳聋表 型的致病 国 ， 虽然 没有准 确 的统 计数 据 ， 但全国 １ ７ ０ ０ 所 聋哑 学 基 因不清 楚 。 校、 聋 儿 康 复 机构 和 残 疾人 福 利 机 构使 得 聋 人 的处 本文通过对 中国耳聋基因诊断的 １ ０ 年发展来解 于 同证 聚 集 状 态 ， 聋 人 之 间 的婚 配 也是 主要 的 婚姻 析转 化 医学推 动耳科 发展 的 的过程及 取得 的成果 。 模 式 。在 基 因诊 断 时代 之前 ， 医生 很难 提 供 准 确 的
耳聋基因检测与诊断的意义
耳聋基因检测与诊断的意义我国科学家1998年成功克隆了人类遗传性感音神经性聋疾病基因GJB3。
近年研究证实，先天性颞骨畸形（主要为大前庭水管综合征）与SLC26A4基因突变显著相关。
国内耳聋遗传资源收集网络调查研究表明，GJB2突变最为常见，其次是SLC26A4突变，前者突变检出率为21%，明确该基因突变致聋约15%；后者突变检出率约15%，明确该基因突变致聋约12%。
迟发性显性遗传性聋患者虽然出生即携带致病突变，但幼年时听力可完全正常，随年龄增长，而逐渐出现听力减退，进行性加重。
目前已经应用于临床的耳聋基因常规检测项目主要有线粒体DNAA1555G基因、GJB2基因、PDS基因、GJB3基因等。
耳聋基因筛查对先天性或遗传性聋的诊断具有一定参考价值。
线粒体DNA A1555G 基因突变与氨基糖甙类药物引起耳聋有关；GJB2基因被认为我国最常见的致聋基因，患儿GJB2基因阳性，应考虑先天性或遗传性聋的可能性；PDS基因突变可以导致大前庭水管综合征，PDS全序列扫描可作为分析诊断大前庭水管综合征的客观指标；还有比较常见的GJB3基因的538C>T为目前已知可诱发耳聋的致病基因。
GJB3基因的538C>T纯合突变，提示目前已经耳聋或以后发生耳聋的机率非常大；而GJB3基因的538C>T杂合突变，提示以后可能发生耳聋或不发生耳聋的可能性均存在，因此需要长时期听力监测。
必须强调指出，目前的耳聋基因检测仍处于非常初级的阶段，影响因素多，临床意义有限，某个项目一次或多次的检测值异常并不一定能得出耳聋病因的肯定性结论。
而且，耳聋基因检测只是提示在耳聋病因中占很少数的先天性或遗传性聋的可能性，对在耳聋病因中占大多数的后天获得性感音神经性聋诊断仅具有排除性诊断方面的参考意义。
由于耳聋基因在正常人群中也有较高的携带率，如GJB2、SLC26A4突变在听力正常人群中携带率均为3%，线粒体DNA1555和1494突变携带率约为1/300，听力正常的育龄夫妇携带至少一种基因突变的几率为6.3%。
耳聋基因检测
先天性 迟发性 药物性
按照发病时间 语前聋 语后聋
如果合并有外耳畸形，或者同时发生其他器官或系统疾病，称 为综合征型耳聋( SHI) ，占遗传性耳聋的 30%； 而没有视觉可见的外耳畸形及与耳聋同时出现的其他器官或系 统疾病，称为非综合征型耳聋 ( NSHI ) ，占遗传性耳聋的70%。
耳聋的病因
与后天突发性耳聋有一定关 系
遗传异质性(genetic heterogeneity)分为基因座异质性和等位基因异 质性。
基因座异质性病是由不同基因座的基因突变引起的，如先天性聋 哑有常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、X连锁隐性遗传、Y 连锁遗传和母系遗传5种遗传方式。属于常染色体隐性遗传的有35 个基因座位（位点），占病例总数的68%。因此，常可见到2个先 天性聋哑患者婚配后生出并不聋哑的孩子，就是由于父母的聋哑 基因不在同一基因座位所致，即一个亲代的基因型为AAbb，另一 个亲代的基因型为aaBB，两个亲代都是某基因座的纯合子患者， 但他们子女的基因型为AaBb，在两个基因座位上均为杂合子，故 表现正常。
IVS7-2A＞G（919-2A＞G）; 2168A＞G
SLC26A4（PDS）
此基因突变者，生活行为要 大前庭水管综合征先天或后天中 1229C＞T;1174A＞T； 防止导致颅内压升高的行为 度以上感音神经性耳聋（发病率 281C＞T；589G＞A； 因素，避免外界环境刺激致 1226G＞A；IVS15-5G＞A； 14.5%） 聋 1975G＞C；2027T＞A； 2162C＞T；2168A＞G
基因检测耳聋早发现
基因检测耳聋早发现导读耳聋患者及其主要家庭成员对耳聋患者进行基因诊断有助于明确耳聋病因，对患者家属进行耳聋基因检测有助于明确家庭成员耳聋基因突变的携带状态，便于在其婚育前给予科学的遗传咨询和指导。
新生儿新生儿出生后与听力筛查联合进行耳聋基因检测对于早期发现、早期治疗干预耳聋具有重要意义。
“为什么父母听力正常却生育了聋哑孩子”，“聋哑人父母会生育出聋哑孩子吗”，“为什么孩子打了一针庆大霉素就再也听不到声音”?这是很多人会提出的问题。
俗话说，龙生龙、凤生凤，老鼠的孩子会打洞。
这句俗语本身蕴涵着遗传学的自然原理。
世间万物，每种生命的代代繁衍并独立存在，都取决于遗传物质——基因的作用。
世界上也不可能存在两个基因构成完全相同之人。
每个家族的基因既有“大同”、又存“小异”，基因的不良突变可以致病，不良的基因也可逐代相传。
在我国，55%～60%的重度耳聋与遗传因素即基因有关，另外40%与环境因素相关。
检测基因可以判断胎儿是否有耳聋耳聋基因诊断的出现可以很好地解释前面提到的问题。
耳聋基因诊断又称耳聋分子诊断或DNA诊断，是通过分子生物学和分子遗传学的技术，检测耳聋相关基因分子结构水平和表达水平是否异常，从而对耳聋的病因做出判断。
在耳聋基因诊断的基础上，提取胚胎或胎儿的DNA进行耳聋基因检测，可以判断胎儿出生后是否有耳聋。
耳聋是单基因病，根据是否伴其他系统、器官疾病，分为综合征性聋和非综合征性聋。
耳聋具有广泛的遗传异质性，目前已明确的非综合征性耳聋基因有72种。
谁需要做耳聋基因检测以下人群需要做耳聋基因诊断及产前诊断：耳聋患者及其主要家庭成员对耳聋患者进行基因诊断有助于明确耳聋病因，对患者家属进行耳聋基因检测有助于明确家庭成员耳聋基因突变的携带状态，便于在其婚育前给予科学的遗传咨询和指导。
育有耳聋孩子的正常听力父母有些已经生育过耳聋孩子的正常听力父母，希望再生育一个拥有正常听力的孩子，那么通过基因诊断为其家庭中的耳聋孩子明确病因后，进一步对母亲腹中的胎儿进行产前诊断，并对其进行生育前指导，可以避免此类家庭再次生育耳聋孩子。
耳聋基因诊断--转化医学推动耳科学发展的范例
耳聋基因诊断--转化医学推动耳科学发展的范例袁永一;戴朴【期刊名称】《中华耳科学杂志》【年(卷),期】2014(12)1【摘要】Translational medicine is a multi-discipline syncretic field mainly from the development of genomics and bioinformatics. It can be broadly defined as‘bench to bedside’research. It advocates information obtained from preliminary human experiments be used to refine our understanding of the biological systems and principles underpinning different human diseases. This enables further development and enhancement of therapeutics for treating and preventing the disease. Deafness genetic testing has been practiced in China for more than 10 years. It not only reveals the exact molecular etiology for a great proportion of hearing impairment population, but also shows the carrying state of deafness genes/mutations among the families. Deafness genetic testing serves as the basis for genetic counseling, prenatal genetic diagnosis, and preimplantation genetic di-agnosis of deafness. It promotes the realization of primary, secondary and tertiary prevention of deafness. The advent of deaf-ness genetic testing elevates the diagnosis of hearing impairment from a radiological and audiological level to a molecular lev-el. Meanwhile, it underlies the future gene thearapy for deafness. The development of deafness genetic testing in China acceler-ates theprogress of otology, which is an good example of translational medicine.%转化医学致力于弥合基础研发与临床应用之间的鸿沟，在基础医学与临床医学之间建立起桥梁，是将从基础研究获得的知识、成果快速转化为临床诊断治疗方法的新医学理念。
我国耳聋基因诊断的临床应用进展_韩明昱
北京医学2011年第33卷第5期·综述·耳聋是临床上最常见的遗传病之一。
根据2006年全国残疾人调查最新统计数据，我国听力言语残疾者达2780万[1]，并且每年有3万左右聋儿出生，还有6~8万患有迟发性耳聋的患儿被发现，其中大部分为重度-极重度感音神经性耳聋。
这一类耳聋严重影响患者的交流和认知能力，对个人、家庭、社会造成巨大的负担。
一、流行病学研究以往受检测条件所限，耳聋病因学诊断一直是临床上的难题之一。
医生诊断到“神经性耳聋”这一步就无法再深入。
近年来，人类基因组计划的完成使遗传性耳聋的病因学研究取得很大进展，推测2/3的先天性感音神经性耳聋由遗传因素导致[2]。
非综合征型耳聋占所有遗传性耳聋的70%，这其中的80%为常染色体隐性遗传，15%为常染色体显性遗传，其他5%为线粒体或X连锁遗传[3]。
遗传性耳聋多为单基因突变导致，具有高度遗传异质性，目前已克隆或鉴定35个常染色体隐性遗传耳聋基因、24个常染色体显性遗传耳聋基因、2个X连锁耳聋基因、5个线粒体耳聋基因[3]。
可见非综合征型耳聋是遗传性耳聋的最常见类型，而常染色体隐性遗传性耳聋在其中占有最大比例。
虽然耳聋相关基因很多，但绝大部分耳聋患者是由少数几个单基因的缺损导致，这为临床开展耳聋基因诊断提供了非常有用的信息。
耳聋基因诊断的临床转化和应用需要有准确的全国性分子流行病学数据作为理论基础和指导。
欧美人群数据显示，GJB2、SLC26A4、MYO15A、OTOF、CDH23和TMC1为常见的耳聋基因[4]，其中最常见的耳聋基因为GJB2，在一些人群中约50%非综合征型耳聋由此基因突变导致[5]，此基因检测很快被美国哈佛大学儿童医院以及爱荷华大学医学中心列为常规临床检测项目[6]。
为此，解放军总医院聋病分子诊断中心自2004年起进行了全国范围的聋病分子流行病学调查，确定了GJB2、SLC26A4、线粒体基因mtDNA（A1555G 和C1494T突变）是导致中国大部分遗传性耳聋发生的3个最为常见的耳聋基因，发现21%的耳聋患者带有GJB2突变[7，8]；14.5%的带有SLC26A4突变[9]另外分别有 3.4%和0.6%的患者带有mtDNA A1555G和C1494T突变[10，11]，这为我国耳聋基因诊断的开展提供了科学的理论依据。
《耳聋基因诊断》课件
药物反应预测和精准医疗
不同个体对药物的反应存在差异，有些药物可能导致听力 损失。通过耳聋基因诊断，可以预测个体对特定药物的反 应，避免或减少药物性听力损失的发生。
精准医疗是根据患者的基因特征、表型特征等制定个性化 治疗方案。通过耳聋基因诊断，可以更准确地了解患者的 听力障碍类型和病因，为精准医疗提供有力支持。
展望：精准医疗和个性化治疗
个性化治疗
基于患者的基因突变，制定个性化的治疗方案，提高治疗效果。
精准医疗
通过基因诊断，实现对患者的精准分类和分层，为临床医生提供更 有针对性的治疗建议。
遗传咨询
为患者和家庭提供遗传咨询服务，帮助他们了解遗传风险和预防措 施，降低耳聋的发生率。
THANKS
感谢观看
能的基因变异。
前景：开发新的检测技术和方法
下一代测序技术
利用高通量测序技术，实现对全基因组的测序，提高检测的灵敏 度和特异性。
生物信息学分析
利用生物信息学方法，对测序数据进行深度挖掘，发现更多与耳 聋相关的基因突变。
临床应用前景
随着技术的进步，耳聋基因诊断有望成为临床常规检测项目，为 患者提供精准的诊断和治疗方案。
特点
准确度高、测序结果稳定可靠，是验证已知突变 和进行大规模基因筛查的有效手段。
3
应用
广泛应用于基因组学、遗传学、医学诊断等领域 。
下一代测序
概述
下一代测序技术，也称为高通量测序，能够一次对多个基因或全 基因组进行测序，大大提高了测序的效率和通量。
特点
高通量、快速、低成本，能够发现未知突变和基因变异，为遗传性 疾病的研究和诊断提供了有力工具。
风险。
遗传咨询
根据检测结果为受检者 及其家庭提供遗传咨询
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耳聋遗传咨询的原则和实践
1980s （SCI）
Prevalence and genetic aspects of deaf mutism in Shanghai：
胡诞宁团队 （上海铁道医学院）
➢ 调查了上海闸北区483611人口， 发现763例聋哑患者
— 470例为后天获得性耳聋， — 285例先天性非综合征型耳聋 — 7 例综合征型耳聋 — 1例 DFNX家 系
q23
q24
q25
DXS8020 DXS8055
99.45Mb
119
Ensembl candidate genes
14
Morton ESTs database on X-chromosome
36
115.09Mb
TIMM8A GL1 PLP1 RNF128 PRPS1 MID2 COL4A5 NXT2 PAK3
• 线粒体
致聋基因研究步骤
遗传资源采集 基因组DNA提取 已知耳聋位点预筛 全基因组连锁分析 候选基因突变筛查
功能研究-致聋机制解析
基因水平
- 突变后基因表达水 平变化
- 突变体对上下游基 因表达调控的影响
细胞水平
- 突变体在细胞内转 运过程的改变
- 突变体对细胞凋亡 过程的影响
整体水平
模拟致聋基因突变构建
环境因素（40%）
非综合征型耳聋（70%）
综合征型耳聋（30%）
常染色体隐性（80%） 常染色体显性（15%） X—连锁（1%~3%） 线粒体 ﹙＜1%﹚
Alport 综合症 Pendred综合症 Waardenburg综合症 BOR综合症 Usher综合症 ……等四百余种
细菌感染 病毒感染 耳毒性药物 噪声损伤 ……
Mutation Screening in PRPS1
We have sreened 125 exons，51,000 bp
c. 193 G>A on exon2 of PRPS1
p. 65 Asp
Asn
Female patient III-2 heterozygous
male patient IV-1 hemizygous
家族性链霉素中毒：
➢重庆医科大学晏芙初报道了一个
链霉素耳中毒家族，有9人发病 ➢ 某些家族对链霉素类抗菌素耳中 毒具有易感性，有遗传的特点 ➢由链霉素引起的家族性耳中毒， 常 常产生双侧严重的感音性耳聋，且 继 续发展
重庆医药，1977 ：114－117
1970s
358例聋哑儿病因分析：
➢分析了358例聋哑儿童的病因，包括遗 传
因素、链霉素中毒、麻疹致聋、不明原 因 的高热病致聋（病毒性传染病，如感冒、 迷路炎、腮腺炎等） ➢对患儿行针刺、磁疗和中西医结合治疗， 疗效差异甚大，原来病变组织细胞的损害 程度的轻重或机体的机能状态，在各种疗 效中起决定性作用。 ➢针对病因对其进行预防，链霉素的耳 毒性尤其要引起重视。
新医药通讯，1977 ：11－16
DFNX1
国际上四个 DFNX1 家系
DFNX1
Tyson et al. 1996 Manolis et al. 1999 Cui et al. 2004 GGZZ-Z-Z005522, 22000089
q21.1 q21.2 q21.31 q21.32 q21.33
q22.1 q22.2 q22.3
➢ 285例先天性非综合征型耳聋遗传模式
均为常染色体隐性遗传，具有完全显性 和遗传异质性 （包括至少5个基因位点）
J Med Genet, 1987
中国遗传性耳聋基因研究二十年
GJB2
突变分析
线粒体遗传 性耳聋
SCL26A4
突变分析
耳聋分子流行 病学调查
新生儿听力 基因联合筛查
耳聋家系 基因定位
遗传性耳聋
遗传性耳聋 新致病基因 研究方法
X-l i nked f ami l y GZ-Z052
Ⅳ:36 male 23y
Ⅳ:21 male 31y
Ⅳ:9 male 36y
Ⅲ:29 female 49y Ⅲ:11 female 61y
Ⅲ:2 female 71y
Linage Analysis on X-chromosome
knockin 小鼠模型
• 听功能评估 • 内耳组织病理学 • 电生理学 • 神经生物学 • 生物化学 • 分子生物学
蛋白水平
- 突变体蛋白晶体结构分 析
- 磷酸化位点分析 - 与相互作用蛋白质结合
能力的变化
器官水平
- 目标蛋白在内耳组织 的表达定位
- 突变体基因转染对原 代培养的Corti氏器 细胞凋亡过程的影响
耳聋基因诊断 和产前诊断
新致聋基因 研究
基因型-表型 相关性
噪声性聋
综合征型耳聋
听神经病
Sample Collections for Hearing Loss in China (1996-)
遗传资源采集
绘制家系图-判断耳聋遗传方式
• 常染色体 –显性（AD） –隐性（AR）
• 性染色体 –X染色体连锁 • 显性（XD） • 隐性（XR） –Y染色体连锁
1980s （21篇中文文献 ）
➢ 综合征型耳聋家系或病例报道
Pendred，Alport，Van Der Hoeve， Waardenburg，Usher
➢ 非综合征型耳聋家系或病例报道 DFNA，DFNX
➢ 氨基糖甙类抗生素中毒性耳聋病例报道 ➢ 聋哑学生病因调查分析 ➢ 感觉神经性聋的分离分析 （刘学忠，1989） ➢ 耳聋遗传咨询的原则及实践 （刘学忠， 1990） ➢ 耳聋发病风险系数的估计 （刘学忠， 1990）
遗传性耳聋致病基因研究现状
我国关于遗传学耳聋的研究始于七十年代中期
链霉素中毒性耳聋：
101 病例，12 个家系
➢ 链霉素具有耳毒性 ➢ 链霉素致聋与家族易感性有 关 ➢在临床使用链霉素时，应注 意家 族中毒史，对易感家族成员，
吉林医科尽大量学不学用报、，少1用9或76慎:用1链4－霉2素0。
1970s
从基础走向临床的耳聋基因诊断
耳蜗及 听觉神经 传导通路
为什么要关注耳聋？
-《第二次全国残疾人抽样调查统计公报》2006.12
我国听力残疾者
2670 万
0 -7岁听障儿童 每年新生聋儿
80 万
2-3 万
（NTD: 8-10万/ 唐氏 2-3万 / 地贫 7500 / DMD 3000）
耳聋
遗传因素 (60%)