中山大学药物化学课件习题

1.为什么天然产物中提取的有机物很多具有生物活性，而人工合成的化合物中具有生物活性的比例却很低？答：因为天然产物提取物经过了长期自然选择，适应生物生理，因而多数具有生物活性，而人工合成化合物只是基于理论设计人为合成的，尚需实际筛选，所以活性比例低。

2.为什么很多天然的生物活性物质都是含氮的碱性化合物？答：天然生物活性物质很大一部分是从植物中提取的生物碱类，因为植物缺乏代谢氮的有效途径，因而只能通过次级代谢生成生物碱，生物碱类可与有机酸成盐保存于植物细胞内。

3.药物化学的研究内容答：药物化学的根本任务是设计和发现新药，其研究内容就是发现、发展和确证药物，并在分子水平上研究药物的作用方式。

4. 什么是药物的通用名、商品名和化学名？答：药物的通用名——也称为国际非专利药品名称，是世界卫生组织推荐使用的名称，是药学研究人员和医务人员使用的名称，通常由研发者命名。

商品名——药品生产商所选用的名称。

化学名——按照IUPAC命名规则，根据药品化学式所命的名称。

专利名——药品专利人所选用的名称。

中文通用名：对乙酰氨基酚英文通用名：4-Acetamidopheno商品名：日夜百服咛;小儿百服宁;加合百服宁;必理通;醋氨酚;扑热息痛;泰诺止痛片;退热净;雅司达;泰诺林;泰诺化学名：N-乙酰-对-氨基苯酚；N-acetyl-para-aminophenol5．目前新药研发的典型流程？其中各个步骤的内容和意义？答：新药研发包括研究阶段和开发阶段两阶段。

（1）研究阶段分为四个主要阶段：靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现、先导化合物的优化。

这一阶段是新药的发现和确认，得到新化学实体（NCE）。

（2）开发阶段主要分为前期开发和后期开发。

前期开发包括；临床前毒理学研究、IND（研究中新药）的制备、临床前各类研究、有选择的I期临床研究和早期的II期临床研究，这一阶段涉及到工业化制备与工艺研究、三致（致癌、致畸、致突变）试验和急性、亚急性、长期毒性试验等。

后期开发主要是临床研究，分为I~III期，此外还包括药品的长期稳定性试验等。

6．了解我国的新药分类和管理规定？答：一、我国化学药物的注册分为六类：（1）未在国内外上市销售的药品，又包括：通过合成或半合成方法得到的原料药及其制剂、天然物质中提取的或通过发酵提取的新的有效单体及其制剂、用拆分或合成方法制备的已知药物的光学异构体及其制剂、由已经上市的多组分药物制备为较少组分的药物、新的复方制剂；（2）改变给药途径并且尚未在国内外上市销售的制剂（3）已经在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（4）改变已上市销售药物的酸根、碱基或金属元素，但不改变其药理作用的原料药及其制剂（5）改变国内已上市销售药物的剂型，但不改变给药途径的制剂（6）已有国家药品标准的原料药或者制剂二、药物质量标准（有效、安全、稳定、可控）（1）疗效与毒副作用（2）稳定性：药物在储存和使用条件下的稳定性（3）纯度：有效成分的含量，杂质的种类和含量及引起的生理反应（4）质量标准：《中华人民共和国药典》和《国家药品标准》三、药品专利药物有关的专利分为化合物专利和生产工艺专利，其中化合物专利是最根本和最有效的。

四、行政管理国家食品和药品监督管理局（SFDA)负责审查药品申请进入临床研究和申请上市销售，对药物的研究数据和临床数据进行评估，以确保生产的药品有合格的质量、达到生产商声明的疗效、没有不可接受的不良反应。

7．什么是先导化合物？它的发现的途径有哪些？答：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质即先导化合物，大体分为天然产物和人工合成两大类。

其主要来源有：（1）从天然活性物质中发现，包括植物、动物、微生物、海洋生物、人体化学物质；（2）内源活性物质；（3）随机发现；（4）药物代谢研究发现（代谢产物）；（5）现有药物中发现：药物副作用或老药新用等；（6）高通量筛选与组合化学；（7）基于生物靶点的药物设计。

8．什么是先导化合物的结构优化？有哪些主要的方法？答：发现先导化合物后，由于其可能存在生物活性、药代性质、毒副作用等不足，需要在其基础上做合理的修饰，这一过程称为先导化合物的结构优化。

主要包括：（1）烷基链或环的改造，又包括复杂天然产物的简化（如开环）、双键的增减、局部变换（碳链的增减、取代基的引入等）；（2）生物电子等排；（3）前药、软药、孪药等的设计。

9．什么是生物电子等排体？运用生物电子等排体置换后对于药物的治疗活性可能产生哪些改变？答：具有相似的物理化学性质，相互替代时产生相似或拮抗的生物活性的原子或基团。

运用生物电子等排置换后，可能：(1) 产生类似的生物活性；(2) 产生拮抗作用；(3) 降低毒副作用；(4) 改进药物代谢性能。

10. 什么是前药？它的设计目的是什么？答：前药指一些在体外无(或低)生物活性，在体内被代谢释放出活性物质而产生药理作用的药物。

其设计目的有：提高药物的选择性、增加药物的稳定性、延长药物的作用时间、改善药物的吸收和溶解性能、降低药物的毒副作用、改善药物的不良口感等。

11．什么是定量构效关系研究？最重要的三种参数是什么？解释和理解一个典型Hansch方程中各个子项的意义？答：定量构效关系（QSAR)是指一组化合物的物理化学参数与其生物活性之间的通过数学方程式量化的关系，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。

在QSAR研究中最重要的三种参数是：疏水参数（分子的疏水性，lgP）、电参数（取代基的电性质，如σ）和立体参数（取代基的大小，如Taft参数Es）。

12．什么是三维定量构效关系？它与二维定量构效关系有哪些区别？答：3D-QSAR是以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础，分析分子结构和生物活性之间的定量关系。

它着重于药物分子与受体的三维结构及其相互作用，而不是基于药物分子的理化性质；3D中，每个分子的物理性质是通过计算机算出的，不涉及试验常数；计算获得的结果适用于整个分子，而不仅仅针对特定的取代基。

13．什么是组合合成？主要包括哪两种类型？它对新药研究的价值是什么？答：组合合成就是借助自动化技术和固相合成技术, 快速制备大量结构不同的化合物，主要包括平行合成和混合-分开法。

组合合成能在某一时间内合成大量化合物，进而进行生物测试，有利于高效筛选出先导化学物。

14．计算机辅助药物设计有哪几类主要的设计方法？分别适用在何种情况下？答：CADD有基于机制的药物设计和基于结构的药物设计两类，其中基于结构的药物设计又分为基于受体结构的药物设计和基于小分子的药物设计，前者又称直接药物设计，适于已知受体三维晶体结构的情况，后者又称间接药物设计，适于受体三维结构未知，需要借助已知活性的小分子。

15．手性药物的合成方法有哪些？各自的优点和缺点是什么？答：手性药物的合成方法有：(1) 外消旋体的拆分，包括直接结晶法、优先结晶法、形成非对映异构体的结晶法等；（2）不对称合成。

前者简单易行，但只能从已有的消旋体中分离提纯，无法设计合成手性药物；后者可以设计合成手性药物，但合成难度大，有效的不对称合成催化剂难于获得。

16．生物技术药物的主要类型？答：生物技术药物的主要类型有：(1) 干扰素类；(2) 白介素和肿瘤坏死因子（TNF）；(3) 造血系统生长因子类，如粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、EPO、促血小板生长因子（TPO）；(4) 生长因子类（表皮生长因子、胰岛素样生长因子等）；(5) 重组蛋白和多肽激素，如人重组胰岛素、重组生长激素等；(6) 心血管病治疗剂和酶制剂，如水蛭素、尿激酶、超氧化物歧化酶等；(7) 重组疫苗和单抗制品，如乙肝疫苗和AIDS疫苗等；(8) 基因药物：用于基因治疗的DNA片断重组物。

17.什么是“5”的原则？它的科学基础是什么？答：Lipinski的类药五原则即如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物（口服）吸收：相对分子质量小于500；CLgP小于5；氢键给体不多于5；氢键受体不多于10。

这一原则基于细胞被动吸收特点，是总结大量有效化合物所得到的结论。

18. 什么是血脑屏障和胎盘屏障？对相关药物的设计有什么样的影响？答：（1）血脑屏障也就是向大脑供血的毛细血管壁由排列特别紧密的细胞构成，细胞间没有空隙，并且毛细血管的外部被一层脂肪覆盖。

进入大脑的药物需要较高的脂溶性，才能穿过脂肪层和毛细血管的细胞膜。

（2）胎盘屏障则是将母亲的血液和胎儿分开，但母亲的血液能为胎儿提供营养物质和运走废物。

脂溶性、小分子的药物最容易通过此屏障。

19. 药物代谢分为几个阶段？每一阶段的意义？答：药物代谢分为I相代谢和II相代谢两个阶段。

I相代谢通过官能团化反应使药物分子中引入或转化成某些极性较大的官能团；而II相代谢则通过结合反应，使药物原型或I相代谢产物转化为无活性但大多具有较好水溶性的产物，通过肾脏经尿排出体外。

20. 药物的氧化、还原和水解代谢的主要途径？答：药物的氧化包括芳环的氧化、烯烃的氧化、脂环的氧化、胺的氧化、醚及硫醚的氧化；药物的还原包括羰基的还原、硝基和偶氮化合物的还原等；水解反应包括羧酸酯的水解、酰胺的水解等。

21. 药物发生II相代谢的主要途径？答：II相代谢的主要途径有：葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、氨基酸结合、谷胱甘肽或巯基尿酸结合、乙酰化结合以及甲基化结合等。

22.答：题一：首先发生叔胺的N-脱烃基，涉及到相应的氧化酶；接着内酰胺开环，涉及到相应的水解酶。

题二：（1）根据硬药原理，将两末端胺加上甲基，使其不易氧化（图1a）。

（2）根据软药原理，将两末端胺变为酰胺，使其迅速水解代谢（图1b）。

图123. 主要的病源微生物有哪几类？答：主要的病源微生物有细菌、结核杆菌（属于细菌，因其特殊性单独提出）、真菌、病毒、寄生虫等。

24. 细菌通过革兰氏染色法分为哪些类型？它们的主要结构区别是什么？答：细菌通过革兰氏染色法分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。

其主要结构区别为：G+的胞壁以肽聚糖为主，而G-胞壁内层为较薄的肽聚糖，外层主要为脂类。

25. 抗菌药物的作用靶点有哪些？答：抗菌药物的作用靶点有：干扰细胞壁合成、损伤细胞膜、抑制细菌蛋白质合成（作用于细胞核糖体）、抑制和干扰细菌核酸合成。

26. 抗菌药物的主要结构类型有哪些？每种类型的作用机制是什么？答：抗菌药物分为抗生素和合成抗菌药。

一、抗生素主要分为大环内酯类、氨基糖苷类、β-内酰胺类和四环素类等。

（1）大环内酯类作用于细菌50S核糖体亚单位，阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌蛋白质合成。

（主要抑制G+）（2）氨基糖苷类：与细菌核糖体的30S亚基结合，阻止30S起始物的形成；引起mRNA三联码的读码错误；抑制70S起始物的形成和解离；抑制肽链的延长。