[课件]仿制药研发PPT
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在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用， 重点考察方法的专属性和准确度。
因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到 时，可适当调整流动相的比例。
系统的方法学验证
验证项目： 性状；鉴别；一般检查项；微生度检测；溶出度， 有些可以和含量一起验证；有关物质（需进行完整 的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方 法学验证试验）、卫生学方法学验证。
2、药学研究资料（附件2为7—15项）
仿制药（六类）按照国家局颁布的CTD格式来撰写。
（八）申报临床及申报现场核查
1）将资料连同电子申报表报省局，准备现场核查。 2）动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
（九）临床研究
固体口服制剂做生物等效性；溶液剂一般可免临床；、 局部用制剂一般需做临床试验。
➢杂质的对比研究 ①可通过强制降解试验及影响因素试验，来比较仿制药与原研药的杂 质种类、降解途径及杂质大小。 ②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单 个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明 显高于已上市的同品种的杂质实测值
（十）申报生产
临床试验完成后，整理资料，申报省局。
The end
谢谢大家
3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循 “就高不就低”的原则。
4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准 和内控标准，写入申报资料。
（五）稳定性研究（中试产品）
稳定性研究结果的评价 根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、
贮藏条件及有效期。
（六）药理毒理研究
1）大多数仿制药的研究只需要提 供药理毒理文献研究资料即可，这 种情况下可以查阅国内外文献数据， 找到该药物药理毒理资料进行整理 归纳总结。
2）局部用制剂应在GLP实验室， 根据品种需进行刺激性、过敏性、 溶血性试验。如鼻喷剂需进行刺激 性试验。
（七）申报资料的撰写、整理
1、综述资料
1）药品名称。 2）证明性文件。需注意科技查新报告的委托查询，一般在稳定性试验中期 委托查询。 3）立题目的与依据。 4）对主要研究结果的总结及评价。 5）药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6）包装、标签设计样稿。
（四）质量研究
质量标准草案的初步建立
1）遵循“就高不就低”的原则
2）若有关物质检测方法多种并存时，视情况而定。 判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离 度、有效检出、精密度及重现性。 无杂质对照品 时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平 衡。
3）质量标准草案的初步建立。
质量标准的初步验证（在中试之前完成）
（二）、前期准备（约一个月完成）
（三）、处方工艺研究
1、原辅料及参比制剂的检验（约一周完成）：
确定原辅料的合法来源；参照药典标准或其他 相关标准对原、辅料进行检验；出具检验报告书。
对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅 限于拟定的制剂质量标准。
通过这一项目，可以基本了解制剂要达到的基本 性能。
➢检测方法的对比研究 如发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为检验检测 方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可采用被仿制药进 行对比研究。
4、质量标准的制定
1）可在国家药品标准的基础上，参考国外药典及 参考文献，增加必要的检测项目。
2）检测方法：如新建方法与国家药品标准中收载 方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长 时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中 收载方法。
其中重点是有关物质和含量的方法学验证
有关物质验证内容
系统适用性
准确度 度
线性关系试验
检测限与定量限
3、质量对比研究（采用中试产品）
➢溶出曲线对比研究 四种溶出介质（PH1.2、PH4.5、PH6.8、水），用f2因子法（f2>50） 来比较原研药和仿制品的溶出曲线的相似性。
③确认两个或三个最佳处 方工艺，分别作出小样， 和原研产品对比进行影响 因素研究，研究项目根据 辅料相容性试验的结果来 确定 ④初步确定处方工艺。
3、初步验证工艺
检测结果符合质量标准，并与参比制剂一致，出具检验报告单。
4、中试生产及工艺验证
1）中试批量：口服固体制剂投料量为10公斤 左右，根据此重量来折算万片数；液体制剂也 为10公斤左右。
法规要求：中试产品必须在GMP车间进行生 产；所用设备应和将来大生产所用设备相同或 原理及设备参数相同；批量为不少于以后大生 产的1/10。
2）中试生产：用确定的工艺在GMP车间生产 三批中试产品；填写生产批记录。
3）工艺验证：收集、评估整个工艺设计阶段 及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一 致地生产出符合质量要求的产品。
2、处方工艺摸索
将辅料与主药 按一定比例混合， 取一定量，参照药 物稳定性指导原则 中影响因素的实验 方法，在高温60度、
强光、高湿 （RH75%、RH92.5%） 试验。分别于0天、
5天、10天取样。 重点考察性状、
含量、有关物质等
①先按照辅料的常规用量 和常规工艺，进行初步筛 选。
②选出两到三个处方样品， 进行溶出度曲线测定，与 原研制剂进行比较，调节 辅料的用量，使溶出曲线 达到一致。
仿制药研发
仿制药研发的流程
产品信息调研 前期准备
处方工艺研究 质量研究 稳定性研究
药理毒理研究 申报资料的撰写、整理 申报现场核查 临床研究 申报生产
（一）、产品信息调研（约一周完成）
是否有合法原料提供；临床资料、不良反 应资料及产品说明书等相关资料；国内及进 口制剂剂型及规格；产品质量标准（原研标 准、国内首仿标准、药典标准）；原研处方 组成及工艺研究资料；药品的稳定性资料； 专利情况；生产注册情况（产品原研厂家、 国内生产申报厂家数情况）；参比制剂来源 等。
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用， 重点考察方法的专属性和准确度。
因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到 时，可适当调整流动相的比例。
系统的方法学验证
验证项目： 性状；鉴别；一般检查项；微生度检测；溶出度， 有些可以和含量一起验证；有关物质（需进行完整 的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方 法学验证试验）、卫生学方法学验证。
2、药学研究资料（附件2为7—15项）
仿制药（六类）按照国家局颁布的CTD格式来撰写。
（八）申报临床及申报现场核查
1）将资料连同电子申报表报省局，准备现场核查。 2）动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
（九）临床研究
固体口服制剂做生物等效性；溶液剂一般可免临床；、 局部用制剂一般需做临床试验。
➢杂质的对比研究 ①可通过强制降解试验及影响因素试验，来比较仿制药与原研药的杂 质种类、降解途径及杂质大小。 ②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单 个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明 显高于已上市的同品种的杂质实测值
（十）申报生产
临床试验完成后，整理资料，申报省局。
The end
谢谢大家
3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循 “就高不就低”的原则。
4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准 和内控标准，写入申报资料。
（五）稳定性研究（中试产品）
稳定性研究结果的评价 根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、
贮藏条件及有效期。
（六）药理毒理研究
1）大多数仿制药的研究只需要提 供药理毒理文献研究资料即可，这 种情况下可以查阅国内外文献数据， 找到该药物药理毒理资料进行整理 归纳总结。
2）局部用制剂应在GLP实验室， 根据品种需进行刺激性、过敏性、 溶血性试验。如鼻喷剂需进行刺激 性试验。
（七）申报资料的撰写、整理
1、综述资料
1）药品名称。 2）证明性文件。需注意科技查新报告的委托查询，一般在稳定性试验中期 委托查询。 3）立题目的与依据。 4）对主要研究结果的总结及评价。 5）药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6）包装、标签设计样稿。
（四）质量研究
质量标准草案的初步建立
1）遵循“就高不就低”的原则
2）若有关物质检测方法多种并存时，视情况而定。 判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离 度、有效检出、精密度及重现性。 无杂质对照品 时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平 衡。
3）质量标准草案的初步建立。
质量标准的初步验证（在中试之前完成）
（二）、前期准备（约一个月完成）
（三）、处方工艺研究
1、原辅料及参比制剂的检验（约一周完成）：
确定原辅料的合法来源；参照药典标准或其他 相关标准对原、辅料进行检验；出具检验报告书。
对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅 限于拟定的制剂质量标准。
通过这一项目，可以基本了解制剂要达到的基本 性能。
➢检测方法的对比研究 如发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为检验检测 方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可采用被仿制药进 行对比研究。
4、质量标准的制定
1）可在国家药品标准的基础上，参考国外药典及 参考文献，增加必要的检测项目。
2）检测方法：如新建方法与国家药品标准中收载 方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长 时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中 收载方法。
其中重点是有关物质和含量的方法学验证
有关物质验证内容
系统适用性
准确度 度
线性关系试验
检测限与定量限
3、质量对比研究（采用中试产品）
➢溶出曲线对比研究 四种溶出介质（PH1.2、PH4.5、PH6.8、水），用f2因子法（f2>50） 来比较原研药和仿制品的溶出曲线的相似性。
③确认两个或三个最佳处 方工艺，分别作出小样， 和原研产品对比进行影响 因素研究，研究项目根据 辅料相容性试验的结果来 确定 ④初步确定处方工艺。
3、初步验证工艺
检测结果符合质量标准，并与参比制剂一致，出具检验报告单。
4、中试生产及工艺验证
1）中试批量：口服固体制剂投料量为10公斤 左右，根据此重量来折算万片数；液体制剂也 为10公斤左右。
法规要求：中试产品必须在GMP车间进行生 产；所用设备应和将来大生产所用设备相同或 原理及设备参数相同；批量为不少于以后大生 产的1/10。
2）中试生产：用确定的工艺在GMP车间生产 三批中试产品；填写生产批记录。
3）工艺验证：收集、评估整个工艺设计阶段 及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一 致地生产出符合质量要求的产品。
2、处方工艺摸索
将辅料与主药 按一定比例混合， 取一定量，参照药 物稳定性指导原则 中影响因素的实验 方法，在高温60度、
强光、高湿 （RH75%、RH92.5%） 试验。分别于0天、
5天、10天取样。 重点考察性状、
含量、有关物质等
①先按照辅料的常规用量 和常规工艺，进行初步筛 选。
②选出两到三个处方样品， 进行溶出度曲线测定，与 原研制剂进行比较，调节 辅料的用量，使溶出曲线 达到一致。
仿制药研发
仿制药研发的流程
产品信息调研 前期准备
处方工艺研究 质量研究 稳定性研究
药理毒理研究 申报资料的撰写、整理 申报现场核查 临床研究 申报生产
（一）、产品信息调研（约一周完成）
是否有合法原料提供；临床资料、不良反 应资料及产品说明书等相关资料；国内及进 口制剂剂型及规格；产品质量标准（原研标 准、国内首仿标准、药典标准）；原研处方 组成及工艺研究资料；药品的稳定性资料； 专利情况；生产注册情况（产品原研厂家、 国内生产申报厂家数情况）；参比制剂来源 等。