贲门肠上皮化生的研究进展

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责门肠上皮化生的研究进展
４７１００３
河南洛阳
河南科技大学肿瘤研究所河南科技大学第一附属医院肿瘤科 郝曙光综述，冯笑山 审校
【摘要】
西方国家的贲门癌发生率逐年增高，我国食管癌高发区的贲门腺癌发病率也很高，肠上皮化生被认为是重
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ，ＮＣ－
万方数据
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ＣＮ）食管癌临床诊疗规范对胃食管连接部肿瘤继续采用 ￥ｉｅｗｅｒｔ分型，并指出该分型纯粹是基于肿瘤中心或肿块在解 剖上的位点来描绘的。我国贲门癌主要起源于ＧＦＪ以下 ２ｃｍ之内，即以单纯贲门癌为主，王立东等Ｍ１对河南食管癌 高发区流行病学研究提示，中国人贲门癌是一种独立性疾 病，它不同于远端胃癌，更不同于食管癌。 大部分学者认为，贲门位于胃与食管相连接的部位，解 剖学上是胃的一部分，是相对于幽门而言的。正常情况下， ＧＥＪ与鳞柱交接部（ｓｃＪ）位于同一部位。贲门即为ＧＥＪ及其 下２ｃｍ的部分。当两者不在同一部位时，即ＳＣＪ发生上移， 这时ＧＥＪ位置的判断成为关键所在，只有确定其具体位置， 才能判断柱状上皮是位于其上的食管还是其下的胃，绝大多 数欧美学者看重胃黏膜皱襞的最近端作为ＧＥＪ的位置，而日 本内镜学界认为：相对而言，在内镜下通过观察栅状血管末 端的位置可以比较准确的判定ＧＥＪ的位置。他们认为栅状 血管末梢即为ＧＥＪ。即使在有食管肠化或者食管裂孑Ｌ疝存 在的情况下，栅状血管末梢的位置仍位于原来的水平，若食 管裂孔口侧存在柱状上皮，其下可见栅状血管即为ＢＥ黏膜， 否则要考虑食管裂孔疝，以此可以在内镜下鉴别ＢＥ和裂孔
径小于１ｃｍ及局限于黏膜内的腺癌旁１００％存在肠化，残留 肠化的面积随着肿瘤尺寸和分期的增大而减小，强烈支持这 些部位的腺癌是来自于肠化上皮细胞，部分贲门癌病理切片 中缺乏ＣＩＭ，是由于肿瘤长大并遮盖了其起始部位。国内学 者王立东等对河南高发区林州市的贲门癌标本研究发现在 贲门癌癌旁组织的肠上皮化生检出率为３８．５７％，与发达国 家有很大差别，而对该地区无症状人群普查肠上皮化生的检 出率仅为４．３８％。
４贲门肠上皮化生与短节段Ｂａｒｒｅｔｔ’ｓ食管
ＢＥ是英国的胸外科医师Ｂａｒｒｅｔｔ在１９５０年首次提出，并 在１９５７年正式命名为ＢＥ。ＢＥ的最初定义是食管远端的正 常鳞状上皮被肠化生上皮替代，受累长度≥３ｃｍ。１９９４年 ＳｐｅｃＭｅｒ等¨副研究发现，约１８％的患者在ＧＥＪ的黏膜病理检 出杯状细胞，而榆出杯状细胞是肠化生上皮的特征，故认为 在远端ＧＥＪ或ＳＣＪ的浅橙色黏膜中，活检发现ＩＭ即可诊断 为ＢＥ。因此１９９８年美国胃肠病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ
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ｗｅｓｔｅｍ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ．Ｔｈｅ ｉｎ—
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【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ
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要危险因素。本文介绍了贲门部肠上皮化生在近几年的研究进展，并分析了贲门部发生肠化的意义。
【关键词】。肠上皮化生；贲门；Ｂａｒｒｅｔｔ’Ｓ食管
中图分类号：Ｂ７３０．５１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９—０４６０（２００９）０７—０６６０—０４
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ
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Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＡＣＧ）提出新定义，内镜下任何长度的食至Ｑ塑生２旦筮！垒鲞筮Ｚ翅堡ｂｉ翌曼墼堡！ｉ璺ｉ璺坐Ｑ翌！！！壁殴：趔：２Ｑ塑：！！！：！垒：№：２
达活性明显增强，而应用这些因子的抑制剂后，细胞的增殖 凋亡状态明显改变。因此，酸可能是通过激活ＭＡＰＫ信号通 路而增强致癌作用。胆红素测定仪Ｂｉｌｉｔｅｃ２０００问世以来，连 续、直接、定量测量碱反流成为可能，使人们逐渐重视碱性十 二指肠液在ＧＥＲＤ中的作用拉¨。Ｙｅｎ等Ⅲ１研究发现胆汁酸 通过ＩＫＫ ｂｅｔａ信号通路来诱导食管腺癌的发生。近年来，有 关胆汁反流及其与胃酸对胃食管的协同致损作用取得了很 大进展。许多研究认为反流入胃和食管的胆汁经过胃酸的 强化作用下，可破坏黏液屏障和黏膜屏障，促进胃酸回渗，组 胺分泌，造成黏膜充血水肿、组织损伤，继而导致ＢＥ或ＣＩＭ 的发生发展。ＧＥＲＤ引起ＩＭ、腺癌的机制尚不清楚。Ｒａｎｓ－ ｆｏｒｄ等认为在胃十二指肠混合液中主要刺激物为胃酸、胃蛋 白酶、脱氧胆酸及牛黄脱氧胆酸。尤其胆汁反流的刺激及遗 传因素的相互作用下，反流液中的胃酸（ｐＨ＜４）、胃蛋白酶、 脱氧胆酸及牛黄脱氧胆酸对贲门黏膜和食道鳞状上皮有较 强的刺激性，引起上皮细胞的变性坏死。在炎症修复过程 中，受表皮细胞生长因子的介导作用，基底干细胞受到刺激 后容易发生肠化、异型增生甚至腺癌。
ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ ａｔ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａ
ＨＡＯ Ｓｈｕ—ｇｕａｎｇ，ＦＥＮＧ Ｘｉａｏ—ｓｈａｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
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尽管已有很多这方面的研究报道，但仍存在不少争议。本文
就贲门肠上皮化生的研究现状综述如下。
１
Ｅｓｏｐｈａｇｕｓ，ＩＳＤＥ）根据德国学者Ｓｉｅｗｅｒｔ的
提议，将食管．胃结合部肿瘤分为３种不同的类型，即Ｉ型、 Ⅱ型和Ⅲ型：如果肿瘤中心或超过６６％的肿瘤组织位于解剖
‘６６１・
癌变的关系来看，最重要的为Ⅲ型¨引。就ＩＭ的程度与分级 认识上较一致，不论大肠型化生或小肠型化生，都是将化生 程度分为轻度、中度和重度三级。在４００倍光镜下转动３～５ 个视野（或整个视野），肠化腺管１／３者为轻度（＋），２／３者 为中度（＋＋），全层腺管肠化者为重度（＋＋＋）。Ｋｕｎｉｙａｓｕ 等¨¨依肠化的面积分为０～３级：０级：黏膜中不包含肠化病 变；１级：肠化占黏膜面积的３０％；２级：肠化的面积介于 ３０％和７０％之间；３级：肠化的面积大于７０％。
分类有了轻微的改变，将肿瘤的中心位于贲门近端和远端
５ｃｍ以内的肿瘤统称为胃食管连接部腺癌。Ｉ型：指食管远 端的腺癌。通常起源于ＧＥＪ上方食管的特异性肠化区，可以 从上向食管胃结合部浸润。Ⅱ型：起源于ＧＥＪ线下方２ｃｍ的 贲门上皮或食管胃结合部的小片状肠化区，属于真正的贲门 癌或真性贲门癌；Ⅲ型：起源于ＧＥＪ线２ｃｍ以下远端胃壁，属 于贲门下胃癌。此型叮向上侵犯食管胃接合部。２００９版美 国综合癌症网（Ｎａｔｉｏｎａｌ
因素如胃肠道反流的刺激、幽门螺旋杆菌感染等诱发形成， 人们一直存在争议。Ｃｈａｎｄｒａｓｏｍａ等¨１认为，在真正正常个 体中贲门是不存在的，泌酸黏膜直接和鳞状上皮连接。贲门 型黏膜是后天形成的，是胃食管反流导致长期胃酸作用的结 果，是胃黏膜向肠上皮黏膜转化的一个阶段表现。但国内外 大部分学者则认为贲门部黏膜是一种与生俱来的固有结 构。７ Ｊ。Ｋｉｌｇｎｒｅ等¨１对３３例０～１８岁（平均年龄６岁）无胃食 管反流性疾病（ＧＥＲＤ）或Ｂａｒｒｅｔｆｓ食管（ＢＥ）的尸体进行了 解剖学检查，并用ＨＥ染色及ＡＢ—ＰＡＳ染色法进行组织学分
贲门的定义及黏膜的组织学特征
对人类是否存在贲门、是否出生时就有贲门或由于后天
学上的胃食管连接部１ｃｍ之上，为Ｉ型；如果肿瘤中心或肿 块位于解剖学上的胃食管连接部口端ｌｃｍ下和远端２ｃｍ之 上，为Ⅱ型；如果肿瘤中心或超过６６％的肿瘤组织位于解剖 学上的胃食管连接部２ｃｍ以下，则为Ⅲ型。到２０００年，这种
２肠上皮化生
肠上皮化生是指肠以外的黏膜上皮被肠型黏膜上皮所 取代，简称肠化，也就是一种分化成熟的组织在不正常情况 下转变为同胚层另外一种分化成熟的组织，是机体对内外环 境各种有害因子刺激的适应性应答反应。目前对ＩＭ的分类 与分型相当混乱，其中应用最广泛的是由Ｆｉｌｉｐｅ和Ｊａｓｓ提出 的分类系统。在这种分类系统中，ＩＭ分为完全型和不完全 型。完全型又称Ｉ型，ＨＥ染色可见嗜酸性细胞伴有明显的 刷状缘，特殊染色，显示其分泌酸性黏液。组织形态中除分 泌唾液酸黏液的杯状细胞外，还出现潘氏细胞、吸收细胞，分 泌细胞呈现肠上皮的组织学特征，与小肠表现一致。不完全 型包括“Ⅱ型和Ⅲ型”，与完全型相比较，不完全型腺体更不 规则，肠化细胞有不规则的黏液空泡，细胞缺乏刷状缘，很难 找到典型的吸收细胞。主要为杯状细胞和柱状细胞构成，组 织化学则为不同的酶产物和黏液成分等。Ⅱ型分泌中性和 唾液酸黏液，Ⅲ型分泌硫酸黏液。应用高铁二胺一阿辛蓝 （ＨＩＤ—ＡＢ）染色可鉴别硫酸黏液和唾液酸黏液。Ⅲ型肠化的 其他特点包括明显的腺体扭曲和无潘氏细胞。根据各型间
类。结果证实，贲门确实存在，但是儿童期的贲门非常短且
贲门的长度与儿童年龄及性别并无相关性。Ｏｎｎｓｂｙ等一１对
２２３例０～９３岁（平均年龄４７岁）无ＧＥＲＤ的尸体进行了解 剖学检查发现，１００％的尸解对象胃食管连接部（ＧＥＪ）均有 贲门黏膜，而且其贲门长度与性别、胃的肠上皮化生或胃炎 无相关性。 １９９８年，国际胃癌协会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｃｉａｔｉｏｎ，ＩＧＣＡ）和国际食管疾病学会（ｔｈｅ
３贲门肠上皮化生
根据上述对贲门位置的理解，ＧＥＪ及其下２ｃｍ范围内的 肠上皮化生称为贲门部肠化（ＣＩＭ）。由于ＧＥＪ和ＳＣＪ解剖 部位上的关系以及受呼吸运动的影响，内镜下准确定位和活 检取材存在极大困难，当ＧＥＪ和ＳＣＪ处于同一水平时，在ＳＣＪ 下方取活检则为胃贲门部黏膜的柱状上皮；当ＳＣＪ上移时， 即食管远端黏膜被柱状上皮替代，此时，在ＳＣＪ下方取活检 则为ＢＥ黏膜。在组织学上，肠化型ＢＥ和贲门部肠化都类 似于肠黏膜，表面有绒毛和腺窝，由柱状细胞和杯状细胞组 成，柱状细胞与正常小肠吸收细胞不同，胞浆顶端含有糖蛋 白分泌颗粒，缺乏明显的刷状缘，形态上相似，镜下难以辨 别。所以，在贲门部活检的组织可能有两个来源，其一来源 于贲门黏膜的肠化，即ＣＩＭ；另一个来源于食管的肠化，即 ＳＳＢＥ。两者是否属于同一种病变、是否有着相同的癌变几 率，目前的研究结果不尽相同。近年来，人们还发现另一种 普遍存在的化生形式，即胰型（腺泡）化生（ＰＡＭ），这一类型 的化生更多局限于贲门部，与贲门炎关系密切¨２．１３ Ｊ，但其是 否进一步影响贲门恶化的发生有待于更深入的研究。 Ｃｈａｎｄｒａｓｏｍａ等¨４１对肠化与远端食管、食管胃结合部以 及贲门的腺癌关系作了系统研究发现，在这些部位中最大直
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ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｌｅｓｉｏｎｓ ｆｏｒ ＧＣＡ．
【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】
Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｍｅｔａｐｌａｓｉａ；
Ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｄｉａ；
Ｂａｒｒｅｔｔ’ｓ ｅｓｏｐｈａｇｕｓ
近年来，美国和西欧国家食管腺癌的发病率仍以２．１％ 一９．５％的速度上升，已占全部食管癌的４３％…，贲门癌的发 生率也以７．３％的速度上升口’３Ｊ，肠上皮化生（ＩＭ）被认为是 食管、贲门部腺癌发生的重要危险因素而倍受关注。我国原 发性食管腺癌的发生率较低，仅占全部食管癌的５％，但食管 癌高发区贲门腺癌发生率也很高（贲门癌：食管癌＝１： ３．２）Ｈ１。贲门肠化被认为是贲门发生癌变的霞要阶段，其病 因及临床意义的研究日益受到重视”Ｊ。在过去的十几年中，
疝。日本食管疾患研究会的２０００年修订标准也认为栅状血
管末梢为首选标志，当有炎症充血等因素使栅状血管模糊不 清时再考虑胃黏膜皱襞最近端等其它标志。国内大部分学 者更倾向于把栅状血管末梢作为ＧＥｌ是因为胃黏膜皱襞的 最近端容易受到充气量的影响。在远端，贲门黏膜与胃黏膜 并无肉眼可见的界限，只能通过组织学方法确认，标志为黏 膜内的贲门腺，该种腺体为ＰＡＳ染色强阳性的小叶状结构， 腺体短，呈螺旋状，以黏液隐窝形式排列，可有少量壁细胞， 但无主细胞，明显有别于胃其他部分的腺体哺Ｊ。