卵清蛋白-PLGA抗原微球脉冲释放系统的研究
PLGA微球载药量和包封率的影响因素及控制
PLGA微球载药量和包封率的影响因素及控制孙美丽;班俊峰;黄思玉;吕竹芬【摘要】Poly( D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) has attracted much attention due to its good biodegradable and biocompatible properties. PLGA has been shown great clinical application of controlled drug delivery systems. Focusing on the low drug loading and encapsulation efficiency of PLGA microspheres, this article reviews the variables influencing the drug loading and encapsulation efficiency, which may have significant implications for the research on the drug loading and encapsulation efficiency.%PLGA是乳酸和羟基乙酸的共聚物,具有良好的生物相容性和生物可降解性,已经广泛应用于缓控释给药系统的研究.针对目前PLGA微球存在载药量和包封率低的问题,根据国内外文献,综述了影响PLGA微球载药量和包封率的因素,包括PLGA、药物、溶剂、添加剂等方面,为研究PLGA微球载药量和包封率提供思路.【期刊名称】《广东药学院学报》【年(卷),期】2011(027)006【总页数】6页(P643-648)【关键词】聚乳酸羟基乳酸;微球;包封率【作者】孙美丽;班俊峰;黄思玉;吕竹芬【作者单位】广东药学院药物研究所;广东省药物新剂型重点实验室,广东广州510006;广东药学院药物研究所;广东省药物新剂型重点实验室,广东广州 510006;广东药学院药物研究所;广东省药物新剂型重点实验室,广东广州 510006;广东药学院药物研究所;广东省药物新剂型重点实验室,广东广州 510006【正文语种】中文【中图分类】R94聚乳酸羟基乳酸(PLGA)是乳酸和羟基乙酸按一定比例聚合而成的生物可降解高分子材料，在体内可降解为内源性物质，安全无毒。
白消安纳米给药系统研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.02.010·综述·白消安纳米给药系统研究进展杨思琪，夏桂民，刘秀均白消安是一种抗肿瘤的烷基磺酸盐，化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯（图1），白色结晶固体，不溶于水，微溶于丙酮和乙醇。
1959 年首次用于治疗慢性粒细胞白血病，能有效缓解症状及改善患者状态。
现广泛用于造血干细胞移植前的预处理方案中。
所谓预处理就是指在输入健康的造血干细胞以前，对患者进行大剂量化疗以清除患者体内的异常细胞及肿瘤细胞，并破坏患者的免疫系统以减少对移植的排斥反应，这是造血干细胞移植的中心环节之一。
造血干细胞移植是目前治疗急性髓系白血病、地中海贫血和NK/T 细胞淋巴瘤等血液学恶性肿瘤和免疫缺陷等疾病不可或缺的治疗手段[1]。
白消安对造血干细胞的抑制杀灭作用是骨髓移植成功的重要环节之一。
基于白消安和环磷酰胺合用组成的清髓方案由于不需要特定的设备和专业人员操作等原因，具有耐受性好及毒性低等优点成为标准的预处理方案[2]。
传统上，大多数骨髓移植方案中使用白消安的标准剂量为4 mg/(kg·d)，为期4 d。
由于白消安治疗范围较窄且药动学参数个体差异较大，适宜的血药浓度对其药效的发挥有重要影响。
白消安的血浆暴露量过高会发生肝静脉闭塞性疾病、间质性肺炎和细胞因子风暴等致死性不良反应，而系统暴露量不足又会导致移植失败或复发，缩短患者的生存时间[3]。
对白消安的药物浓度进行监测可更好发挥其作用并减少不良反应发生的概率。
但由于白消安在不同患者体内的吸收清除速率存在较大差异，其不可预测的生物利用度和药代动力学分布对建立普适性的药物浓度检测方法带来困难[4]。
目前需要进行更多药效学研究以建立全身暴露白消安和疗效之间的量效关系，尤其是在接受骨髓移植的儿童中，基于已知药理学参数精确且有效的白消安血浆水平监测与剂量调整相结合可改善接受骨髓移植患者的临床治疗效果。
天然来源免疫佐剂的研究进展
• 454 •国际生物医学工程杂志2020年丨2月第43卷第6期丨nt J Biome(丨Eng. December 2020. Vo丨.43. No.6天然来源免疫佐剂的研究进展马兵邓博刘丹冷希岗刘兰霞中国医学科学院生物医学工程研究所，天津300192通信作者：冷希岗，Email:lengxgyky@;刘兰霞，Email:liulanxiabme@163.c.o m•综述.【摘要】随着人们对疫苗的不断研究和创新，免疫佐剂在疫苗的研发和制造中占据着越来越重要的地位：人们可从自然界中获取一些能增强机体免疫应答的物质，并制成佐剂应用于疫苗中，以此来提高疫苗的免疫效力这些天然来源的免疫佐剂往往具有毒性低、稳定性高、价格低廉等优点，为疫苗的研发提供了更多的可能性：对一些已被发现和使用的天然来源的免疫佐剂进行综述，主要包括植物来源(皂苷、多糖、蜂胶）、动物来源(细胞因子、树突状细胞)和微生物来源(病毒、细菌)的免疫佐剂，论述它们的作用与临床应用进展【关键词】佐剂，免疫；疫苗；天然来源基金项目：国家自然科学基金面上项目（31870920 );中国医学科学院医学与健康科技创新工程健康长寿先导科技专项(青年奖掖项目）(2019-RC-HL-015);中国医学科学院医学与健康科技创新X程项目（CAMS-I2M-3-004)D0I： 10.3760/ 121382-20200604-00606Research progress in natural source immune adjuvant Ma Bing, Deng Bo. Liu Dan, Leng Xigang, Liu LanxiaInstitute oj Biomedical Engineering, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College; TianjinKey Laboratory of Biomedical Materials, Tianjin 300192, ChinaCorrespondingauthors:LengXigang,Email:******************:Liu Lanxia, Email:********************【Abstract】With the contiiuious research an(l innovation of vaccines, imn仙adjuvants haveand more important in the development and manufacture of vaccines. Researchers ran oi)tain some substances thatcan enhance the body^s immune response from nature, and use them as adju\ants in vaccines, so as to improvethe immune efficacy of vaccines. These natural-derived immune adjuvants often have the advantages of low toxicity,high stability, and low price, which provide more possibilities for vaccine development. In this paper, some natural-derived immune adjuvants that have been discovered and used were reviewed, including plant sources (saponins, polysaccharides, propolis), animal sources (cytokines, dendritic cells) and mitT〇l)ial sources (vimses, bacteria). The roleand clinical application progress of these immune adjuvants were discussed.【Keywords】Adjuvants, immunologic; Vaccine; Natural sourceFund programs：National Natural Science Foundation of China (31870920); Chinese Academy of MedicalSciences Innovation Fund for Health and Longevity Pilot Project (Youth Award Program) (2019-RC-HL-015); ChineseAcademy of Medical Sciences Innovation Fund for Medical Sciences (CAMS-I2M-3-004)DOI: 10.3760/ 121382-20200604-00606〇引言为阻止病原菌对机体的侵害，人们将病原微生 物及其代谢产物经人工减毒、灭活或利用基因T程 等方法，制成用于预防传染病的自动免疫制剂，并 称之为疫苗。
多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展-天烽
多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展作者：陈庆华瞿…文章来源：Internet 点击数：3201 更新时间：2004-7-13 随着生物技术的高速发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现。
目前已有35种重要治疗药物上市，生物技术与生物制药企业的发展也日益全球化。
生物技术药物研究的重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。
据Parexl＇s Pharmaceutical R&D Statistical Source Book报道，目前已有723种生物技术药物正在接受FDA审评(包括Ⅰ～Ⅲ期临床及FDA评估)，700种药物处于早期研究阶段(研究与临床前)，还有200种以上药物已进入最后批准阶段(Ⅲ期临床与FDA评估)［1］。
生物技术药物的基本剂型是冻干剂。
常规制剂尽管其疗效早为临床所证实，但由于半衰期短，需要长期频繁注射给药，从患者的心理与经济负担角度看，这些都是难以接受的问题。
为此，各国学者主要从两方面着手研究开发方便合理的给药途径和新制剂：①埋植剂和缓释注射剂。
②非注射剂型，如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等［2］。
缓释生物技术药物的注射制剂，是很有应用前景的新剂型，有一些品种如能缓释1至3个月的黄体生成素释放激素(LHRH)类似物微球注射剂已经上市［3］，本文着重介绍这类制剂。
1多肽、蛋白质药物缓释制剂的主要类型多肽、蛋白质药物缓释制剂的研究与开发，从发展过程及剂型看，主要分埋植剂和微球注射剂两类。
1.1埋植剂(implant)1.1.1细棒型埋植剂［4］埋植剂外形为一空心微型细棒，一头封闭，另一头开口，棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物。
腔内灌入药物与硅胶(silastic,聚二甲基硅氧烷)混合物。
埋植剂埋入人体皮下，药物通过硅胶基质开口处缓慢释放。
美国内科医生手册(PDR)上收载了商品名为Norplant?的埋植剂，药物为左旋-18乙基炔诺酮，用于计划生育。
PLGA纳米药物在肿瘤治疗中的应用
肿瘤细胞内谷胱甘肽 ( ＧＳＨ) 含量显著高于胞
白受体等ꎮ 根据这些蛋白的表达ꎬ叶酸( ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄꎬ
外环境ꎬ其浓度是胞外的 １００ ~ １ ０００ 倍 [２５] ꎮ 在纳米
常被修饰在纳米粒表面ꎬ以实现主动靶向递送化疗
实现 抗 肿 瘤 药 物 在 肿 瘤 细 胞 内 的 释 放ꎮ Ｂｉｒｈａｎ
径利用葡萄糖ꎮ 这最终导致乳酸积累ꎬ从而使肿瘤
组织 ｐＨ ( ５. ７ ~ ６. ８ ) 较 正 常 组 织 ( ｐＨ ７. ４ ) 偏
低 [２１ － ２２] ꎮ 肿瘤细胞内还 有另一酸性区室ꎬ即溶酶
体ꎮ 溶酶体酸性进一步降低可达到 ｐＨ ４. ５ ~ ５. ５ [２３] ꎮ
很多抗肿瘤纳米药物都被肿瘤细胞以内吞的方式摄
饰的 ＰＬＧＡ 纳米粒能够增强耐药细胞对化疗药物的
曹晓静等
[２９]
报道了槲皮素与阿霉素联载的方
式克服乳腺癌多药耐药性ꎮ Ａｈｍａｄｉ 等
[３０]
赖于载体输送到靶细胞ꎮ 与病毒载体相比ꎬ非病毒
和控制释放ꎬ是目前核酸药物递送研究的热门领域ꎮ
报道了阿
非病毒载体借助纳米技术ꎬ依靠材料本身的正电荷
霉素和维拉帕米共载的 ＰＬＧＡ 纳米粒克服 Ｐ － ｇｐ 介
的方式实现ꎮ
１ １ 被动靶向输送小分子化疗药物 利用实体肿
瘤血管的高通透性和滞留效应( ＥＰＲ) [１０] 可实现被
动靶向ꎬ使纳米药物在肿瘤部位富集ꎬ以改善组织分
布来降低毒性、提高疗效ꎮ 岳武恒等
[１１]
制备了胡桃
醌 ＰＬＧＡ 纳米粒ꎬ并以荷载黑色素瘤的裸鼠验证其
ＰＬＧＡ － ＭＮＰ) ꎬ并在 ＭＣＦ － ７ 细胞中验证了磁靶向
介绍 ＰＬＧＡ 递送小分子化疗药物、核酸、疫苗和多药
紫杉醇制剂研究进展
紫杉醇制剂研究进展梅弗卜，孙洪范，宋存先“（１．中国医学科学院．中国协和医科大学生物医学工程研究所，天津３００１９２；２．天津市生物医学材料重点实验室，天津３００１９２）摘要：目的综述了近五年来紫杉醇的新剂型如乳剂、胶束、包合物、脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等，并对其可行性进行了分析。
方法查阅国内外资料并进行分析和综述。
结果由于紫杉醇脂溶性强，临床上传统应用的注射剂采用ＣｒｅｒｎｏｐｈｏｒＥＬ作为溶媒，但其毒性大，过敏反应发生率高，为此，研究高效低毒性药物新剂型是近年来紫杉醇新药研究的热点。
紫杉醇药物释放支架（ＴＡｘｕＳｌＭ）和白蛋白纳米粒注射液（Ａｂ朔ｘａｎｅ喇）相继被ＦＤＡ批准上市，即是紫杉醇制剂研究的成功例证。
结论紫杉醇未来制剂的研究发重点将集中在紫杉醇局部或靶向缓控释制剂，紫杉醇Ｉ：／服给药也将获得突破。
关键词：紫杉醇；制剂；溶解度；研究进展中图分类号：Ｒ９７９．１９文献标识码：Ａ文章编号：１００１—２４９４（２００６）１８—１３６６—０５紫杉醇（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）是从红豆杉科红豆杉属（Ｔａｘｕｓ）植物的树皮中提取得到的二萜类化合物。
它是一种新型的微管稳定剂，具有独特抗癌活性，被美国国立癌症研究所认为是近１５～２０年来肿瘤化疗的最重要的进展。
作为晚期卵巢癌的二线治疗药，至今已在４０多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。
紫杉醇由于资源匮乏和水溶性低的问题而限制了它的临床应用。
笔者主要综述了各种新剂型和制剂技术，来解决ｌＩ缶床应用中出现的水溶性低和不良反应等各种问题。
１药理作用紫杉醇主要药理作用是微管动力学稳定作用，能与细胞内微管网直接结合，作用位点为口一亚基Ｎ端第３１个氨基酸。
其高浓度及低浓度抑制细胞有丝分裂和增生的作用机制并不完全相同，在高浓度（血清浓度Ｏ．４５ｐ．ｍｏｌ・Ｌ。
１）下增加微管二聚体的数量和聚合速度，促进微管束的形成；在低浓度（＜１０ｎｍｏｌ・Ｌ‘１）下抑制胞质微管的解聚，增加其动力学稳定性Ｌ１Ｊ。
纳米靶向制剂的研究进展
纳米靶向制剂的研究进展孔晓龙;郭梅红;范颖;黄燕【期刊名称】《广西医科大学学报》【年(卷),期】2015(032)004【总页数】4页(P682-685)【关键词】纳米靶向制剂;药物递送系统;给药方式【作者】孔晓龙;郭梅红;范颖;黄燕【作者单位】广西医科大学药学院南宁 530021;广西医科大学药学院南宁530021;广西医科大学药学院南宁 530021;广西医科大学药学院南宁 530021【正文语种】中文【中图分类】R943纳米靶向制剂亦称纳米靶向给药系统（targeting nanodrug delivery system），是指运用特殊的药物载体或者给药技术将药物有目的地浓集于特定的组织或器官的给药系统。
通常药物制成靶向制剂后，具有缓释性、靶向性、保护药物稳定性、提高疗效和降低毒副作用等特点。
早在1906年，Ehrlich P就提出了靶向制剂的概念，至今已有超百年的历史了，但是由于分子生物学、细胞生物学和材料科学发展的局限性，在一定程度上限制了靶向制剂的发展。
直到上世纪70、80年代，人们才开始比较全面地研究第二代控释制剂，即靶向制剂。
其研究内容包括靶向制剂的制备、性质、体内分布、靶向评定及药效与毒理。
1993年Florence创办的“Journal of Drug Targeting”，专门刊登靶向制剂的研究论文，促进了医药界对于靶向制剂的重视和深入研究。
随着生物药剂学、纳米科学、材料科学等技术的发展，药物与新型药物载体材料不断涌现出来。
微粒（球）、纳米粒和脂质体等己成为医药研发领域重要的新型给药系统技术。
采用特定技术制备的药物纳米粒制剂具有良好的缓、控释给药特性，可以通过改变药物在人体内的药动学行为加强用药的安全性及有效性。
1 纳米靶向制剂的分类和特点1.1 纳米靶向制剂的分类按给药途径的不同，纳米靶向制剂可分为静脉给药、肌肉和皮下注射、口服给药、鼻腔给药、经皮给药及眼部给药等；按作用方法的不同，可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂；按靶向部位的不同，可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、心肌靶向制剂等；按载体的不同，可分为脂质体、纳米囊和纳米球、乳剂、微粒（球）等。
长效生物可降解微球的研究进展
长效生物可降解注射微球的 研究进展沈阳药科大学毛世瑞沈阳药科大学 2008 年1月研究趋势：缓控释给药系统• 口服 • 透皮 • 非肠释药系统（Parenteral depot system,简称PDS）– 植入体 – 微球沈阳药科大学微球概述• 微球：是药物溶解或分散于聚合物基体中形成 的微小球状实体，粒径 1 to 250 µm ( ideally < 125 µm in diameter)．• 微球为内相固化的实体微粒,多数产品为冻干固 体粉末,其稳定性较脂质体、复乳等微粒体系好。
• 微球作为药物载体用于多种给药途径，如注射、 鼻腔、口服给药等。
通过混悬后进行皮下或肌 肉注射给药。
沈阳药科大学长效注射微球的优点• 可在几周或几个月时间内以一定速率释放 药物以维持有效血药浓度,减少给药次数,并 且能降低血药浓度的波动，达到长效、缓 释目的；• 减少药物刺激，降低毒副作用提高疗效； • 提高药物稳定性； • 给药方便，只需单次注射； • 避免植入剂的缺陷； • 对特定器官和组织具有良好的靶向性； • 在恶性肿瘤的介入化疗中发挥重要作用。
沈阳药科大学药物选择• 日剂量小的药物 • 微球的释药模式与药物的临床需求应基本吻合 • 微球中药物的包封率高 • 释药时突释作用小， 释药模式恒定，释药时间满足要求沈阳药科大学国外注射用微球市场• 美国食品药品管理局（FDA）已批准了8种微球剂 型药品，除利培酮为小分子化学药物外，其余均为 多肽类药物。
• 在多肽缓释微球中，黄体激素释放激素(LHRH)及 类似物是研究最为成功的品种。
• 曲普瑞林是LHRH激动剂类似物，其PLGA微球由 法国Ipsen公司开发，1986年上市，可缓释1个月， 是第一个多肽微球产品。
• 亮丙瑞林也是LHRH激动剂类似物，生物活性为 LHRH的15倍。
其缓释1个月的微球注射剂由日本 武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场。
PLGA纳米微球制备条件的优化
PLGA纳米微球制备条件的优化聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体，二氯甲烷为有机溶剂，聚乙烯醇为乳化剂，采用水/油/水型（W1/O/W2）复乳化溶剂挥发制备载有原花青素的微球并对微球相关性质进行检测。
结果所得微球呈圆球状，微球平均粒径为10um，Zeta电位为-22.2mV，通过该方法制备的微球粒径分布较均匀，操作方便，为进一部优化包被原花青素的PLGA纳米微球提供了一定依据。
标签：原花青素；聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）；微球；乳化溶剂挥发法纳米材料作为一种可行的给药载体系统已成为可能。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）作为生物可降解载体，因其具有良好的生物相容性、可生物降解性和安全性目前已被用作药物载体和生物支架，制备成纳米微球后，还可以缓慢释放包载的药物。
鉴于肿瘤发生率逐年上升，食源性药物能克服和减少化学性药物引起骨髓抑制、消化道反应、神经系统毒性等不良反应，原花青素属于黄烷-3-醇类化合物，具有抗氧化、抗炎、调节信号分子的表达、促进肿瘤细胞凋亡等抗肿瘤作用，但其生物利用度低，尤其是大分子成分（三聚体以上）吸收性差，为了提高其利用率与稳定性，本实验采用生物降解材料聚乳酸--羟基乙酸共聚物（PLGA）包裹原花青素，制备原花青素缓释微球。
尽可能保证颗粒的均一性、高包封率、高载药量、缓释性能。
1 材料与方法1.1 试剂PLGA（0%、5%、10%、20%PEG），葡萄籽原花青素，二氯甲烷，聚乙烯醇（PV A），三蒸水。
1.2 实验仪器移液枪，电子天平，超声混匀仪，磁力搅拌器，高速离心机，测微尺，激光粒度分析仪1.3 PLGA-原花青素纳米微球制备方法称取一定量葡萄籽原花青素溶于适量水中作为内水相，混匀，称取定量（PEG-）PLGA溶于二氯甲烷里作为有机相，同时配置一定浓度的PV A水溶液作为外水相，（需控制其完全溶解）将有机相和无机相混合，在超声条件下将内水相和油相混匀形成初乳，在恒温磁力搅拌器上将初乳加入到外水相中形成复乳后继续搅拌5h，然后在10000r/min下离心30min，蒸馏水洗三次，每次五分钟，之后冷冻保存。
乙肝疫苗研究进展
乙肝疫苗研究进展冯利;赵欢【摘要】乙型肝炎是严重威胁人类健康的三大世界性顽症之一,推行乙肝疫苗接种是预防和阻断乙型肝炎病毒感染的重要措施.分析了目前乙肝疫苗存在的伺题,介绍了1018 ISS佐剂疫苗、YIC治疗疫苗、单剂缓控释微球的情况,指出简化免疫程序、发展更有免疫效果甚至具有一定治疗作用的新型乙肝疫苗是未来的发展趋势.【期刊名称】《石家庄职业技术学院学报》【年(卷),期】2014(026)002【总页数】3页(P50-52)【关键词】乙型肝炎;乙肝疫苗;乙肝病毒【作者】冯利;赵欢【作者单位】河北工业职业技术学院环境与化学工程系,河北石家庄050091;河北工业职业技术学院环境与化学工程系,河北石家庄050091【正文语种】中文【中图分类】R186乙型病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，缩写为HBV）引发的世界分布性传染疾病，目前尚无治愈此病的特效药物.接种乙肝疫苗是预防和阻断HBV感染的重要措施.目前普遍推行的乙肝疫苗主要是由重组的酿酒酵母、汉逊酵母或中国仓鼠卵巢（chinese hamster overy，缩写为CHO）细胞表达的乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen，缩写为 HBsAg）［1］添加到氢氧化铝或磷酸铝佐剂中制备而成.全程免疫后，95%的免疫人群均可产生TH2型体液免疫应答，从而起到抗感染的保护作用［2］.然而，它对于早期细胞免疫，阻断病毒母婴传播并不能发挥有效作用，对于肝细胞内寄生的HBV，亦不能发挥细胞免疫作用，也不能有效清除病毒.此外，仍有4%的健康人接种后体内无法达到保护性抗体水平（抗体滴度≤10mIU／mL），一些特定人群如老人、体胖者、烟民、免疫缺陷病人、慢性肾病或血液透析病人、肝移植患者、腹泻病人、糖尿病患者等接种疫苗后仍表现为低应答或无应答［3－6］.现行乙肝疫苗全程免疫一般需要多次注射，不断加强免疫效果，才能诱发机体产生长效的免疫应答.但是对于一些发展中国家或地区，由于条件所限，很难保证全程免疫三针.我国自2002年开展乙肝疫苗计划免疫以来，虽然乙肝病毒感染率从1992年的9.75%下降到2006年的7.2%，但仍未实现全程覆盖的全面疫苗接种，在中东部发达地区三针全程覆盖率为80%～90%，而在西部贫困地区甚至要低于40%［7－8］.因此，简化免疫程序，发展更有免疫效果，甚至具有一定治疗作用的新型乙肝疫苗，已成为各国近年来关注的主题之一.本文针对乙肝疫苗存在的问题，就乙肝疫苗的研究进展进行综述.1 1018ISS佐剂疫苗1018免疫刺激序列（1018immunostimulatory sequence，缩写为1018ISS）是采用标准的固相化学技术制备的Toll样9受体激动剂，由22个碱基组成（5′－TGACTGTGAACGTTCGAGGATGA－3′），属于单链的硫代磷酸寡脱氧核苷酸.免疫刺激序列作为信号分子对机体的重要生理功能产生调控作用.1018ISS与HBsAg混合同时接种，能发挥较好的佐剂效能，增强抗原特异性免疫应答水平.特别是对于低应答或无应答的特定人群，能显示出快速免疫应答和较高的免疫保护作用.作为一种新疫苗，除具有很好的免疫原性外，安全性和反应原性也是重要的评价参数.在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验过程中发现，注射部位的痛感和红肿程度与对照的上市疫苗无显著差异，除有易疲劳、腹泻、头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎等个例外，不良反应均比较温和，发生的频次和严重程度与对照的上市疫苗相比无显著差异，亦无严重不良反应产生.它具有很好的市场前景［9－11］.2 YIC治疗疫苗重组酵母表达的HBsAg与其相应的高滴度人特异性抗－HBs免疫球蛋白（human high－titer anti－HBs immunoglobin，缩写为HBIG）的Fab段结合，组成免疫复合物，在铝佐剂辅佐下制备成YIC治疗疫苗（yeast－derived recombinant HBsAg complexed with human anti－HBs immunoglobulin immunogenic complex，缩写为YIC）.此治疗疫苗抗体分子的Fc段可与抗原提呈细胞（Antigen presenting cells，缩写为APCs）表面的Fc段受体结合，促使HBsAg易被巨噬细胞或树突状细胞等的APCs摄取，进而有效激活T细胞，诱导机体产生特异性体液免疫和细胞免疫应答.临床试验过程中，YIC治疗疫苗可诱使慢性乙肝患者产生高效价的乙型肝炎病毒表面抗体（抗－HBs）、细胞因子干扰素－γ（interferon－gamma，缩写为IFN－γ）与白细胞介素（interlukin，缩写为IL－2），并清除机体内一定的HBsAg，使患者血清中HBV的DNA有所降低，因此，它具有一定的免疫保护和清除病毒的治疗作用.患者的乙型肝炎e抗原（Hepatitis B e antigen，缩写为HBeAg）转阴和产生抗－HBe抗体是评价疫苗是否具有治疗效果的重要指标.YIC治疗疫苗在临床试验中的患者HBeAg转阴率和产生抗－HBe抗体水平虽高于患者自发的转阴率和抗－HBe抗体水平，但低于铝佐剂的实验对照组水平.因此，YIC治疗疫苗虽表现了一定的预防和治疗效果，但在免疫、治疗方案以及免疫学评价方面尚需一定的上市前临床研究工作［12－15］.3 单剂缓控释微球单剂缓控释微球是将HBsAg 溶解或分散在可生物降解的高分子聚酯材料基质中而形成的微小球状实体.这些聚酯材料如聚乳酸（Poly lactic acid，缩写为PLA）、聚乳酸／乙醇酸共聚物（Poly lactic co glycolic acid，缩写为PLGA）、聚己内酯（Polycaprolactone，缩写为PCL）等是经FDA批准的可生物降解材料，有很好的生物兼容性和非毒性，在体内的降解为非酶水解过程.降解过程为：水扩散进入高分子材料（最先进入比较无定型的区域），自由水解，高分子材料溶蚀，经过细胞内吞、代谢，高分子材料骨架解体，水解的产物——乳酸进入体内代谢的三羧酸循环，最终降解成二氧化碳、水或乙醇酸直接排泄或被酶解为其他代谢产物.通过选择不同聚酯材料的分子量大小、分子量分布、含亲水性基团的多少以及单体材料的旋光性来控制微球的大小和体内降解速度，进而控制微球疫苗释放HBsAg，诱发体内产生预期的免疫效果.一般选择制备粒径小于10μm的微球疫苗，以利于APCs有效摄取铝吸附抗原，诱发机体产生TH2型体液免疫应答.HBsAg微球单剂免疫小鼠时，相对速释的微球能够在免疫早期于小鼠体内诱发产生较高的抗体应答，起到“primingdose”作用.而在后续的时间，相对缓释的微球在体内缓慢降解，持续释放HBsAg，成为很好的“booster－dose”，形成对小鼠持续有效的免疫刺激.这种具有“Autobooster”性质的投递系统，很好地模拟了现行铝佐剂疫苗在体内的免疫行为，有效地简化了免疫方式，为开发可以替代传统的需要全程免疫三针的铝佐剂疫苗奠定了基础［16－19］.4 结束语乙型肝炎病毒感染是严重危害我国乃至全球的重要公共卫生问题之一，目前尚无有效的方法治愈.推行乙肝疫苗接种是预防和阻断HBV传播的有效方法.提高乙肝疫苗的免疫原性，增强各人群对疫苗的应答水平，简化免疫程序，改变给药方式，既能发挥免疫预防作用，又可以有效清除病毒并达到治疗效果，是有效遏制乙型肝炎的发展趋势.参考文献：［1］黄绍毅，刘展华.乙型肝炎疫苗抗体持久性及免疫记忆研究新进展［J］.现代医药卫生，2013（17）：2622－2624.［2］HENDRICKX G，VORSTERS A，Van D.Advances in Hepatitis Immunization（A，B，E）：Public Health Policy and Novel Vaccine Delivery［J］.Current Opinion in Infectious Diseases，2012（25）：578－583.［3］AMBROSCH F，WIEDERMANN G，KUNNDI M.A Hepatitis B Vaccine Formulated with a Novel Adjuvant System［J］.Vaccine，2000（18）：2095－2101.［4］SONU D，KARTIK S，CHRISTOPHER M.High－Dose Intra－Dermal Hepatitis B Vaccine in a Liver Transplant Patient Who Failed Prior Intramuscular Vaccination：A Brief Case Report［J］.World Journal of Vaccines，2013（3）：16－18.［5］VITALITI G，PRATIC A D，CIMINO C.Hepatitis B Vaccine in Veliac Disease：Yesterday，Today and Tomorrow ［J］.World Journal of Gastroenterology，2013（19）：838－845.［6］JANBAKHSHh A，MANSOURI F，VAZIRI S.Effect of Selenium on Immune Response Against Hepatitis B Vaccine with Accelerated Method in Insulin－dependent Diabetes Mellitus Patients［J］.Caspian Journal of Internal Medicine，2013（4）：603－606.［7］ZHANG CH Y，ZHONG Y S，GUO L P.Strategies to Prevent Hepatitis B Virus Infection in China：Immunization，Screening，and Standard Medical Practices［J］.Bioscience Trends，2013（7）：7－12.［8］KANE M A，HADLER S C，LEE L.The Inception Achievements and Implications of the China GAVI Alliance Project on Hepatitis B Immunization［J］.Vaccine，2013（31）：15－20.［9］BENJAMIN P S，DONG J K，NINA G B.Demonstration of Safety and Enhanced Seroprotection Against Hepatitis B with Investigational HBsAg－1018ISS Vaccine Compared to a Licensed Hepatitis B Vaccine［J］.Vaccine，2012（30）：2689－2696.［10］JANSSEN R S，MANGOO K R，Pergola P E.Immunogenicity and Safety of an Investigational Hepatitis B Vaccine with a Toll－like Receptor9Agonist Adjuvant（HBsAg－1018）Compared with a Licensed Hepatitis B Vaccine in Patients with Chronic Kidney Disease［J］.Vaccine，2013（31）：5306－5313.［11］HEYWARD W L，KYLE M，BLUMENAU J.Immunogenicity and Safety of an Investigational Hepatitis B Vaccine with a Toll－like Receptor9Agonist Adjuvant（HBsAg－1018）Compared to a Licensed Hepatitis B Vaccine in Healthy Adults 40－70Years of Age［J］.Vaccine，2013（31）：5300－5305.［12］闻玉梅，何丽芳，瞿涤.重组治疗性乙型肝炎疫苗（YIC）的实验研究［J］.中国工程科学，1999（1）：38－42.［13］马张妹，田晓晨，李潇潇.乙型肝炎病毒表面抗原－抗体复合物治疗慢性乙型肝炎患者病毒S基因变异研究［J］.微生物与感染，2007（2）：68－72. ［14］HUANG K L，ZHAO K.Vaccination with Recombinant HB－sAg－HBIG Complex in Healthy Adults ［J］.Vaccine，2005（23）：2658－2664. ［15］XUE D ZH，WANG X Y，SHEN X L.Results of a Phase III Clinical Trialwith an HBsAg－HBIG Immunogenic Complex Therapeutic Vaccine for Chronic Hepatitis B Patients：Experiences and Findings ［J］.Journal of Hepatology，2013（59）：450－456.［16］冯利，周兴军，齐宪荣.乙型肝炎病毒表面抗原－乳酸／乙醇酸共聚物缓释微球的制备、释放和免疫学研究［J］.北京大学学报：医学版，2005（37）：527－531.［17］冯利，周兴军，王世聪.单剂HBsAg－PLGA控释疫苗微球小鼠体内免疫学研究［J］.药学学报，2006（41）：132－137.［18］FENG Li，QI Xian－rong，ZHOU Xing－jun.Pharmaceutical and Immunological Evaluation of a Single－dose Hepatitis B Vaccine Using PLGA Microspheres ［J］.Journal of Controlled Release，2006（112）：35－42.［19］SHRIVASTAVA V，JAIN U K.Assessment of Immune Response to Hepatitis B Vaccine：Comparison of Novel Polycaprolactone Blend Microparticles Based Hepatitis B Vaccine and Alum Based Vaccine ［J］.Biosciences Biotechnology Research Asia，2013（10）：415－418.。
纳米佐剂疫苗的特点与应用
纳米佐剂疫苗的特点与应用孔玉方;杨毅梅【摘要】纳米材料具有特殊的物理和化学性质,在各个领域的应用日益广泛.因其具有良好的生物相容性、生物靶向作用和较高的生物利用度,可将其作为疫苗佐剂的载体.纳米材料能快速有效地靶向于特定部位,提高新型疫苗的免疫原性,避免在肝脏内的首关消除作用,降低其毒副作用.纳米疫苗在预防和治疗疾病方面有广阔的发展前景.%Nanometer material have been widely used in a number of fields because of their diversified physical and chemical effects.Owing to their good biocompatibility,well targeting property and high bioavailability,they are considered as a good support for vaccine adjuvant.In short,it has a targeting function to specific parts,can improve the immunogenicity of new vaccine,avoid first-pass metabolism in the liver and then has less side effect.With these advantages,it has shown a proved potential application for disease control and treatment.So some unique properties of nano-materials are reviewed,with a look forward to the future of their application technology in the areas of and medicine.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2017(036)006【总页数】5页(P654-658)【关键词】纳米粒子;佐剂;疫苗【作者】孔玉方;杨毅梅【作者单位】大理大学基础医学院寄生虫教研室,大理 671000;大理大学基础医学院寄生虫教研室,大理 671000【正文语种】中文【中图分类】R977.9近年来，随着免疫学的研究与发展，多种新型疫苗相继上市，但因其相对分子质量小，免疫原性差，机体产生特异性免疫应答比较困难，因此需要能够增强免疫原性的佐剂辅助。
伊立替康新型载药系统的研究进展
伊立替康新型载药系统的研究进展隋继英; 高丛; 窦明金【期刊名称】《《药学研究》》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】4页(P490-493)【关键词】伊立替康; 纳米粒; 脂质体; 微球; 载药系统【作者】隋继英; 高丛; 窦明金【作者单位】[1]山东省医学科学院附属医院山东济南250031【正文语种】中文【中图分类】R944.9伊立替康(Irinotecan，CPT-11)为半合成水溶性喜树碱衍生物，1981年首先由日本学者合成，分子式为C33H38N4O6。
近年来临床研究显示CPT-11可对氟尿嘧啶耐药的转移性大肠癌及其它一些晚期肿瘤有效，如胃癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌等。
CPT-11为前体药，需要在肝脏内通过羧酸酯酶转化成具有活性的代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。
SN-38的作用机制为抑制人体细胞DNA复制所必需的拓扑异构酶I，诱导DNA发生单链损伤、阻断DNA复制而产生细胞毒性。
CPT-11中存在可变的羟基-内酯环，其转化具有pH依赖的特性。
在偏酸性条件下，尤其是在pH<5的环境中可完全以内酯环形式存在，从而发挥抗肿瘤的活性[1-2]；而在中性和碱性环境中，内酯环转变为羧基型，失去对拓扑异构酶I的抑制作用。
因此，如何使CPT-11在作用部位以内酯环结构稳定存在是CPT-11发挥抗肿瘤活性的关键。
当前市售CPT-11注射液(如开普拓、艾力等)经静脉途径进入人体后，在接近中性的生理pH值下主要转化为羧酸盐形式，抗肿瘤活性受到影响，且产生严重的毒副作用，主要表现为剂量限制毒性、骨髓抑制和迟发型腹泻等[3-4]。
同时CPT-11本身也存在水溶性较差、生物半衰期较短、生物相容性差等不足[5]。
将CPT-11传统注射液改制成新的剂型，如脂质体、纳米粒、微球等，可通过载体发挥缓释效果，增加药物在人体内的循环时间，保护其活性内酯结构，提高药物抗肿瘤的作用效率，降低其毒副反应，对进一步提高患者用药的依从性、安全性和有效性有重要意义。
奥沙利铂新剂型与新制剂研究
奥沙利铂新剂型与新制剂研究【关键词】奥沙利铂;新剂型;新制剂奥沙利铂(Oxaliplatin，l��OHP)，又名草酸铂，由瑞士Debiopharm公司研制，1996年首先在法国Sanofi Synthelabo公司上市;国产奥沙利铂由南京制药厂研发成功，于2000年获新药证书，并生产上市。
作为继顺铂、卡铂后的第三代铂类抗肿瘤药物，奥沙利铂不仅不良反应少，而且抗肿瘤活性谱广，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞株，尤其是对耐顺铂、卡铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，并且同5�卜�尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、紫杉醇、卡培他滨等都有较好的相加或协同作用，临床上经常联合用药[1-2]。
奥沙利铂有其独特优点的同时，也存在铂类药物的一般毒性反应，如出现特异的心脏毒性等，具有明显的周围神经性毒性等，为此，通过制剂新技术降低其不良反应，是近年来奥沙利铂新剂型和新制剂研发的重点和方向。
本文对该类药物的新剂型及其制剂研究作一综述。
1 脂质体脂质体(Liposomes)具有磷脂双分子层结构，可包封脂溶性和水溶性药物，延缓药物释放，降低药物的不良反应，提高药物的靶向性，减少用药剂量[3-4]。
日本学者Suzuki等[5]以二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和胆固醇(CH)摩尔质量比为2∶1的组成为脂质材料，氯仿和乙醚(1∶1的体积比)为有机溶剂，9%奥沙利铂蔗糖溶液为水合介质，采用逆相蒸发法将奥沙利铂包封于脂质体中，药时曲线图显示30 h内奥沙利铂脂质体的药时曲线下面积(AUC)明显高于奥沙利铂溶液组;体内分布研究结果显示，6 h后可见脂质体组的药物在肝、肾、脾、肺中的药物浓度均高于溶液组，且主要集中于脾、肝中。
说明脂质体组能增强药物体内各脏器中的蓄积，但是由于网状内皮系统的吞噬作用，靶向分布不明显。
为使脂质体专一作用于靶细胞，提高稳定性，在脂质体表面进行修饰可以达到理想的效果。
近年来，新型脂质体不断涌现，如长循环脂质体，阳离子脂质体，温敏型脂质体，pH敏感脂质体，磁靶向脂质体等。
树突状细胞靶向给药系统的研究进展
・通讯作者：崔京浩，男，教授，博士，研究方向：缓控释给药系统与 微囊化技术，Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｈｃｕｉ＠ｓｕｄａ．ｅｄｕ．ｃａ
万方数据
国际药学研究杂志２００９年４月第３６卷第２期
・９ｌ・
ＩＬ－６，ＩＬ一１０，ＩＬ一１２和肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）一仅等的分 泌增加，且具有明显激活初始型Ｔ细胞的能力，即 提呈抗原的特征…。 应用肿瘤特异性免疫来治疗肿瘤，主要依赖于 抗原疫苗和ＤＣ之间的相互作用。研究结果表明， 肿瘤特异性抗原只存在于淋巴瘤、黑素瘤等旧ｊ，而 大部分肿瘤患者中存在着肿瘤相关抗原（ｔｕｍｏｒ鸽－
ｃａｎｃｅｒ
ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐ—
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ；ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ；ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ；ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｅｄｉａｔｅｄ；ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉ—
ｅｒ；ｖａｃｃｉｎｅｓ，ｎｅｏｐｌａｓｍ
・９０－
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
２００９
Ａｐｒ；３６（２）
树突状细胞靶向给药系统的研究进展
陈莉，崔京浩＋，明志君
（苏州大学医学部药学院，江苏苏州２１５１２３）
摘要：树突状细胞在免疫系统对抗原的捕获、处理及提呈过程中发挥极为重要的作用，疫苗的靶向 传递主要通过各种功能性载体微粒进行。研究表明，载体微粒大小、表面电荷以及树突状细胞表面 不同受体设计的特异性靶向给药系统对疫苗在抗肿瘤免疫治疗中的应用具有重要意义。本文着重
ｓｏｃｉａｔｅｄ
因此，通过采用合适的载体和给药途径直接将 抗原靶向输送至体内未成熟ＤＣ的研究，呈日益增 加的趋势。未成熟的ＤＣ通过３条途径摄取抗原： （１）吞饮作用，液体、高分子物质和一些特别小的纳 米粒；（２）受体介导的内吞作用，含特定配体的抗原 或载体；（３）吞噬作用，较大的纳米粒和微粒等。 １基于载体大小设计的树突状细胞靶向载体 微球、纳米粒、脂质体等微粒包裹或者连接抗原 后，较游离态的抗原更易被ＤＣ摄取，进行交叉抗原 提呈，而且也能发挥防止抗原发生降解和保护的作