消化酶片治疗消化不良的多中心随机双盲平行对照临床研究

·论著·消化酶分泌不足或活性降低引起的消化不良是临床常见的消化道疾病，口服补充消化酶是目前最接近生理学途径的治疗方法[1-2]。

消化酶片是由进口原料制成的复方酶制剂，含高效淀粉酶、脂肪酶及蛋白酶等，兼具较强蛋白酶和纤维素酶活性以及脂肪酶活性，药理学试验证实，其具有良好的酶促分解以及提高肠管平滑肌输送功能的作用。

该制剂在日本上市多年，得到广泛临床应用，对各种原因引起的淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶分泌不足或活性降低所致的消化不良具有确切的治疗作用，但在国内尚无有关本品的研究报道。

本研究是该制剂迄今为止在国内完成的第一个多中心临床试验，设计疗程2周，以多酶片作为阳性对照药物，观察消化酶片和多酶片对于食欲减退，恶心，呕吐，腹胀，嗳气、打嗝等消化不良症状的改善情况以及起效时间，旨在探索消化酶片的有效性及安全性。

1资料与方法1.1研究对象依据《内科学》、《新药（西药）临床研究指导原则》以及《药物临床试验质量管理规范》的要求，完成疗程2周的临床观察病例220例，其中试验组111例，口服消化酶片；对照组109例，口服多酶片。

两组受试者的年龄、身高、体质量、生命体征、病史等基线值均具有良好的可比性（P>0.05）。

入组标准所有研究对象均为自愿受试并签署知情同意书，且符合以下入组条件：（1）年龄18～65岁；（2）有食欲减退，恶心、呕吐，腹胀，嗳气、打嗝等消化不良症状2项及2项以上者；（3）消化不良症状持续2个月以上[3]。

1.3排除标准有下列情形之一者不能入选：（1）严重的心、肺、肝、肾功能不全者；（2）胃肠道肿瘤、结核、器官功能衰竭引起的消化不良者[2]；（3）消化性溃疡、急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性发作者；（4）服用抗溃疡药、抑制胰腺分泌药、胃肠动力药、抑酸药、碱性药物、治疗肠易激综合征药物的患者[3-4]。

1.4药物及用法试验药消化酶片为太极集团西南药业股份有限公司生产，批号：20040201。

对照药多酶片为重庆荣高生化制药有限公司生产，批号：20040301。

服药方法：试验组口服消化酶片，每天3次，每次3片；对照组口服多酶片，每天3次，每次3片。

受试者被随机分配进入试验组和对照组，疗程均为2周（14d）。

治疗期间禁止使用其他影响治疗的药物。

1.5观察指标1.5.1临床观察指标入组当天，用药后1（7d）、2周（14d）各随访1次，详细记录患者情况，详细询问病史，严格进行体格检查，并按照试验方案及病例报告表（CRF）要求认真记录患者出生日期、性别、吸烟饮酒史、生命体征、既往病史等信息，详细记录临床[5]。

消化酶片治疗消化不良的多中心随机双盲平行对照临床研究张颖1，金思岑1，孙克宏1，李张宇2，刘佳2，桑勤2（太极集团有限公司，重庆401147）【摘要】目的观察消化酶片对于食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、嗳气、打嗝等消化不良症状的改善情况，评价消化酶片的有效性及安全性。

方法以多酶片为对照，采用多中心、随机、双盲、平行对照的方法。

在重庆、青岛、南宁等地选择4家国家药物临床试验机构进行临床观察，共完成220例消化不良患者的随访，随机分为试验组111例，口服消化酶片，每天3次，每次3片；对照组109例，口服多酶片，每天3次，每次3片。

疗程均为2周（14d）。

结果治疗2周（14d）后，试验组、对照组对缓解食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、嗳气、打嗝等消化不良症状的疗效相当。

试验组改善消化不良症状的起效时间明显早于对照组。

结论消化酶片治疗消化不良安全、有效，其优势在于起效时间快、作用迅速，是一种高效价的复合酶制剂，值得临床推广应用。

【关键词】消化不良；片剂；多中心研究；双盲法；随机对照试验；消化酶片；多酶片doi：10.3969/j.issn.1009-5519.2013.01.002文献标识码：A文章编号：1009-5519（2013）01-0004-03A multicenter，randomized，double-blind and paralled clinical study of Digestive Enzyme Tablets in treatment of dys-pepsia Zhang Ying1，Jin Sicen1，Sun Kehong1，Li Zhangyu2,Liu Jia2,Sang Qin2（Taiji Group Co.，Ltd，Chongqing401147，China）【Abstract】Objective To observe the improvement of dyspepsia symptoms such as anorexia，nausea，vomiting，abdomi-nal distension，belching and hiccup in the treatment of dyspepsia by Digestive Enzyme Tablets，and to evaluate its efficacy and safety.Methods Multienzyme Tablets was used as control therapy by adopting the multicenter，randomized，double-blind and paralled method.Clinical observation of4national drug trial institutions was carried in Chongqing，Qingdao，Nanning and so on. 220patients with dyspepsia were randomly divided into the experimental group（oral Digestive Enzyme Tablets，3tablets each time，3times each day，n=111）and the control group（oral Multienzyme Tablets，3tablets each time，3times each day，n=109），and2weeks were regarded as a treatment course.Results After a treatment course，the alleviation of dyspepsia like anorexia，nausea，vomiting，abdominal distension，belching and hiccup in both groups was equivalent in therapeutic effect，but the onset time of alleviating dyspepsia in the experimental group appeared ealier than that in the control group.Conclusion Digestive En-zyme Tablets is safe，effective and rapid in treating dyspepsia，so it is one of high-efficiency compound enzymes preparation and worthy of clinical application.【Key words】Dyspepsia；Tablets；Multicenter study；Double-blind method；Randomized controlled trial；Di-gestive tablets；Multienzyme tablets1.5.2依从性指标依从性=[（发放数-归还数）/自上次访视以来的应服用数]×100%。

1.5.3安全性观察指标治疗前进行胃镜和腹部B超检查以排除不符合条件的患者[4]；治疗前及疗程结束各进行一次血、尿、大便常规及脂肪球计数，肝、肾功能[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TB）、结合胆红素（CB）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]，心电图检查等；育龄女性患者入选前应做尿妊娠试验，阴性者方能入选（外科绝育者免做）。

1.6疗效评价标准1.6.1单项症状评定患者的临床症状是本研究的主要疗效指标[3，5]，见表1。

1.6.2综合疗效临床控制：症状积分减少大于或等于85％；有效：症状积分减少大于或等于50％~＜85％；进步：症状积分减少大于或等于30％~＜50％；无效：症状积分减少小于30％。

总有效率＝临床控制率＋有效率[4]。

1.7统计学处理本研究由专职的数据管理员建立数据库后将CRF上的观察值按双份输入法输入数据库，经人工复核，计算机核对后数据锁定供统计分析用。

统计分析采用符合方案集（PP）或意向性治疗原则（ITT）分析，主要疗效的缺失数据用末次观测值结转（LOCF）方法估计，对脱落、剔除病例进行统计描述，因不良事件脱落者计入不良事件分析，因疗效不佳脱落者纳入疗效分析。

统计分析中列出各研究中心入组、脱落、剔除、完成病例，比较两组病例的依从性。

对治疗前的各种基础数据进行描述统计和统计比较，根据统计分析计划书完成统计分析。

2结果2.1一般情况本研究共入组患者232例，试验组118例，对照组114例。

全组纳入ITT分析集227例，其中试验组116例，占总病例的98.31%；对照组111例，占总病例的97.37%。

纳入PP集220例，其中试验组111例，占总病例的94.07%；对照组109例，占总病例的95.61%。

入选标准控制严格，两组患者一般资料、既往病史、体格检查、各项症状指标及症状积分等基线指标比较，差异均无统计学意义，两组基线值具有可比性。

试验组、对照组定期随访时依从性在80%~120%范围内的受试者均在90%以上，在试验过程中患者对研究药物依从性良好。

2.2疗效分析2.2.1单项症状疗效分析用药2周（14d）后，两组单项症状疗效比较，食欲减退（ITT：Z=0.40，P=0.69；PP：Z=0.19，P=0.85），恶心、呕吐（ITT：Z=0.30，P=0.77；PP：Z=0.18，P=0.86），腹胀（ITT：Z=0.44，P=0.66；PP：Z=0.34，P=0.74），嗳气、打嗝（ITT：Z=0.23，P=0.81；PP：Z=0.25，P=0.80），大便次数（ITT：Z=0.59，P=0.56；PP：Z=0.59，P=0.56）及大便性状（ITT：Z=1.29，P=0.20；PP：Z=1.17，P=0.24）差异均无统计学意义（P>0.05），两组对消化不良症状的改善疗效相当，见表2。