关于1204车间微生物检测结果超标情况调查报告

关于1204车间微生物监测结果超标情况调查报告

一、偏差概述

2014.05.31,1204车间生产14053101批次醋酸曲安奈德益康唑乳膏，生产结束后，各岗位按照SOP对相关设备进行清洁，存放三天后，按照验证方案对相关取样点进行取样，监测冲淋水微生物水平。2014.06.10，车间接到QA通知，本次清洗验证微生物监测结果中灌装针头以及水相罐微生物超标现象，车间接到通知后立即对本次异常情况展开了调查。

二、偏差调查

车间人员张林波、沈雅薇及QA黄腾在得知该情况后对该偏差展开调查，采用鱼骨图（见上图）进行调查，排查原因，具体如下：

1、人员：14053101批次配制当班主操陆振亮、灌装当班主操钟侃均接受过与岗位职责相适应的培训，并经过考核合格后上岗，能够独立完成配制、灌装岗位相关的工作；IC人员张敏具备取样以及现场监控资质。在进行清洗验证前均经过培训，

清洁操作均按照验证参数进行，完全按照清洁方案进行清洁，取样点也是按照方案中所要求的点进行的，故推测人员不是引起本批次清洗验证结果异常的原因。

2 、设备：

灌装针头：本批次清洗验证过程中所用的灌装针头为不锈钢材质，但由于不是出厂原配，为后期加工，灌装针头的内径表面粗糙，不易清洁，易于微生

物附着，不易清洁，会导致取样过程中产生干扰，造成结果不合格；

水相罐：如图所示：可以看出水相罐下水管道，为一弯管，环境中的微生物易于从罐口进入管内，并且弯管存在清洗死角，在清洗过程中管道会有部分

纯化水残留，易于滋生微生物，同时易于微生物附着，不易冲洗彻底，会导

致取样过程中产生干扰，造成结果不合格。

故推测设备是引起本批次清洗验证微生物检测超标的原因。

3、物料：目前车间只有醋酸曲安奈德硝酸益康唑一个品种，该产品有两个主药成分，醋酸曲安奈德和硝酸益康唑，这两个成分在热水中均易溶，本次清洗验证所用的清洗溶剂是纯化水，验证主要检测微生物残留，在去年的清洗验证中，所用溶剂为纯化水，检测结果均合格，故清洗溶剂选择是合适的，清洗性能好，不会出现残留超标的情况，故推测物料不是引起本批次清洗验证结果异常的原因。

4 、方法：

灌装针头：本次清洗灌装针头选择的清洗溶剂是纯化水，在生产完之后，对灌装针头先采用温度≥70℃的热纯化水进行浸泡4.5min，然后用冷的纯化水

冲洗25s，流速约为0.83kg/s，由于在热的纯化水浸泡的时候是静态的，尽管

用冷的纯化水进行冲洗，但是仍然会导致灌装针头的内壁清洁不到位，会导

致药品的残留，从而提供一个利于微生物滋生的环境，在三天后进行微生物

取样前只进行简单的预清洗，很难将微生物清洁到位，因此对于灌装针头生

产结束后的清洗方法存在缺陷。

水相罐：清洗水相罐选择的清洗溶剂是纯化水，在生产完之后，对水相罐先采用预清洗，直至目测无污渍，无可见异物，再用纯化水冲洗2.5min，流速

约为0.83kg/s，最后需要将罐中残水蒸干，因此能够保证水相罐罐体保持干

燥不利于微生物滋生的环境，因此对于水相罐生产结束后的清洁方法不是引

起微生物检测结果超标的原因。

故推测可能是灌装针头的清洁方法缺陷导致灌装针头微生物检测结果不合格。

5 、环境：车间的温湿度压差保持在一定范围内（温度：18~26℃，湿度：45%~65%，灌装间对配制间压差＞5Pa），14053101批次生产时配制间的温度为20℃，湿度为50%，压差为7Pa；均在合格范围内，因此不会对水相罐清洗效果产生影响；灌装针头的清洗在清洗间进行，已清洗过的设备会放置在工器具贮存间，已清洗设备和未清洗设备放置在不同的地方，不可能存在已清洗设备被其他设备清洗水污染的现象，因此排除环境因素。

三、偏差原因

灌装针头：该情况发生的最可能原因是1204车间的清洗时的灌装针头的清洁方法与设计缺陷，每次清洗操作不能保证灌装针头能够清洁到位，容易造成

微生物的滋生，并且由于灌装针头的设计缺陷，易造成微生物的附着不易清

洁，导致微生物检测超标。

水相罐：该情况发生的最可能原因是1204车间的水相罐的下水管的设计缺陷，容易造成清洁剂纯化水的残留，为微生物的滋生提供一个良好的环境，并且

由于没有密封设计，因此与外界D级洁净区相连，造成微生物的累积，使得

在三天后对微生物进行取样检测的过程中，会导致微生物检测的超标。

四、预防改正措施

对在进行灌装针头的清洗时，在用热纯化水浸泡之后，用小的毛刷对灌装针头的内径进行清洗，然后用纯化水冲洗，以消除灌装针头的在设计以及清洗方法上的缺陷。

在每次清洗水相罐，由于下水管口可能存在死角，因此，可以多进行几次对水相罐罐体的清洗操作，在排出纯化水的时候，尽量让所有的纯化水都能排出，使得水相罐的下水管的管内尽量不残留纯化水，然后在清洗完毕的时候需要对罐体进行蒸干残水，因此，可以适当的增加蒸干残水的时间，这样可以使得下水管内残留的纯化水尽可能的蒸发，使得管内保持一个干燥的环境，最后在条件允许的情况下，建议对水相罐下水管进行重新设计，不存在弯管的部分，避免死角的存在，并且有密封的设置。

五、偏差影响评估

本偏差是因设备清洗验证过程中，灌装针头的清洁方法以及灌装针头和水相罐下水管的设计缺陷导致微生物检测超标，且本车间目前只有醋酸曲安奈德益康唑乳膏一个品种，没有共线产品，不会对其他产品产生影响。经评估，该偏差对厂房设备、工艺、人员、成份和物料会产生影响，需要在下面的生产中，对预防改正措施加以实施，以确保不会再出现此类情况，如果本次预防改正措施实施能够起到效果，需要对相应的PO文件进行修订。

调查人/日期：

QA/日期：