间充质干细胞归巢机制研究进展_冉黎婧

Progress in the homing mechanism of mesenchymal stem cell
ＲAN Lijing1 reviewing，SHI Mingxia1 ，HONG Min2 checking （ 1 ． Department of Hematology ，2 ． Key Laboratory of Stem Cell Ｒesearch ，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032 ，Yunnan，China）
MSC 被广泛应用于干细胞移植、 化等过程。 因此， 免疫治疗和组织工程等领域， 如何提高 MSC 对靶器 官的归巢和植入， 使移植获得良好治疗效果是 MSC 治疗疾病的关键。 进一步明确 MSC 的归巢机制将 有助于其在临床疾病治疗中的应用 。 1 归巢的定义
［4 ］
自 1983 年 Gallation 等 将血源性淋巴细胞选 择性地进入二级淋巴器官这一过程称为“淋巴细胞 ， “归巢” 归巢” 后 这一概念逐渐引申至多种干细胞。 MSC 归巢的机制尚未明确阐明， Karp 但至今为止， ［5 ］ “ MSC ” ： 归巢 定义为 在靶组织的脉管系 等 建议将 统里被捕 获， 随后跨越内皮细胞迁移至靶组织的 过程。 归巢的 MSC 可来源于自体或异体。 在机体受 损， 如炎症、 肿瘤时， 自身的 MSC 经动员进入外周 血， 自发到达损伤部位参与组织修复； 而外源性的 MSC 经输注进入循环后， 亦归巢至靶组 织 或 靶 器 官， 发挥其调节、 修复的作用。
· 424· 2 归巢的意义
Hale Waihona Puke 医学研究生学报 2014 年 4 月 第 27 卷 第 4 期
J Med Postgra， Vol． 27 ，No． 4 ，April， 2014
MSC 易于分离和培养， 由于其多向分化潜能及 免疫调控等特性， 而被认为是最有希望用于治疗多 MSC 归巢的 种疾病的多能干细胞。 众多研究显示， 数量与疗效紧密相连， 但其归巢的数量与移植的数 ［6 ］ MSC 的特异性归巢与植 量却不呈正相关 。因此， 入靶组织的能力和效率， 是其治疗疾病的关键。 3 归巢机制
1， MIP1 和 迁移 的 其 它 趋 化 因 子 还 包 括： MCP［18 － 19 ］ 。 最 新 研 究 显 示： MSC 可 能 通 过 调 节 IL8 CCL27 / CCＲ10 轴 介 导 MSC 向 受 损 皮 肤 的 归 巢 ［20 ］ 过程 。 3 ． 2 黏附分子 许多参与迁移、 滚动、 黏附及白细 胞血液组织循环的分子， 如整合素、 钙粘素、 选择素 及上述的趋化因子受体等在 MSC 上均有表达。 MSC 表达多种整合 素， 如 整 合 素 α1 、 α2 、 α3 、 α4 、 α5 、 β1 、 β3 、 β4 ， 它们以二聚体形式参与造血干 ［21 ］ 细胞的归巢过程 。 阻断或敲除整合素的研究可 以更加直接的证明黏附分子在 MSC 归巢中的作用。 ［22 ］ 发现 MSC 于是 Ip 等 在 MSC 上阻断 β1 整合素， 在缺血性心肌模型中向损伤心肌的归巢下降 ， 由此， 更有力地证明整合素可以促进 MSC 的归巢。 在对 MSC 归巢进行动员和迁移后， 血管中的 MSC 黏附于毛细血管壁， 随后跨内皮细胞层归巢至 靶器官。MSC 和细胞外基质通过表达细胞黏附分 子（ cell adhesion molecule ，CAM） 配体与 CAM 结合， ［19 ］ 介导 干 细 胞 归 巢 到 特 定 的 靶 点 。 迟 发 抗 原 4 （ very late antigen4 ，VLA4 ） 是一种整合素， 约 50% 4 的 hMSC 上有表达。在具剪切力的血流中， 经VLAhMSC 抗体中和过的 向内皮细胞的黏附明显减少， 4 有 依 赖 性［23］。 提 示 MSC 黏 附 行 为 与 VLAVCAM1 是 VLA4 的配体， 主要在内皮细胞上表达， VCAM1 用 单克隆抗体处理过的 MSC 对心脏毛细 ［24 ］ ［25 ］ 血管的内皮细胞的黏附力消失 。 Steingen 等 1 和 VLA4 的减 的研究亦显示， 随着 MSC 上 VCAMVLA4/ 少， 其 归 巢 能 力 明 显 降 低。 由 此 可 见， VCAM1 轴在 MSC 归巢的黏附过程中起重要作用。 最新发现的神经细胞黏附分子 （ neural cell adhesion molecule，NCAM ） 通过激活 MAPK / EＲK 信 号 通 路 介导 MSC 迁移， 而在 NCAM 缺陷的小鼠体内表现出 ［26 ］ 的迁移能力有所欠缺 。 N钙黏素在胚胎发育及骨形成中发挥重要作 用， 在裸鼠体内试验中观测到， 其过度表达可促进 ［27 ］ MSC 的迁移能力 。 Ｒüster 等［23］发现向小鼠静脉注射入 hMSC 后， 在小鼠耳缘静脉中可观测到 MSC 沿着血管壁缓慢 MSC 的 滚动， 而在遗传性缺乏 P 选择素的小鼠中， 这种滚动行为明显减少， 这表明 P 选择素与 MSC 沿 血管壁滚动黏附有关。hMSC 并不表达 E选择素受 体， 但表达 CD44 。在不影响细胞活性及多能性的前 提下， 通过化学工程可将 CD44 分子转化成 E / L 选 selectin / Lselectin lig择素配体（ hematopoietic cell Eand，HCELL ） ， 给免疫缺陷小鼠静脉输注这种 HCELL（ + ） 的 MSC 几小时内便观测到向骨髓腔的 ［28 － 29 ］ 。 归巢行为 3 ． 3 生长因子 生长因子是一类通过细胞间信号
基金项目： 国家自然科学基金（ 31260232 ） ； 云南省中青年学术技术带 头人后备人才培养项目（ 2010CI013 ） ； 云南省科技厅昆明 医科大学应用基础研究联合专项基金（ 2012FB031 ） 作者单位： 650032 昆明， 昆明医科大学第一附属医院血液科［冉黎婧 （ 医学硕士研究生） 、 ， 史明霞］ 昆明医科大学第一附属医 院云南省高校干细胞治疗技术临床转化与基础研究重点 实验室（ 洪 敏） E － mail： shmxia2002@ sina． com 通讯作者： 史明霞，
虽然 MSC 归巢的机制尚未完全阐释， 但从已有 MSC 归巢行为和所涉及的一系列分子与 的报道看， 白细胞趋化过程十分相似。 业已证实， 一些趋化因 ［5 ］ 子和黏附因子参与 MSC 归巢 。且 MSC 与血管壁 内皮细胞具有相似性， 能使干细胞易于迁移和植入。 以下从分子层面对 MSC 归巢机制进行综述。 3 ． 1 趋化因子及其受体 MSC 能从循环向组织迁 移， 这可能是在机体损伤、 炎症等情况下一些分子信 号表达上调的结果。现有研究表明， 趋化因子家族及 其受体不但能介导白细胞在正常或炎症条件下迁移 和体内重分配， 同时也在 MSC 归巢中发挥重要作用。 1， 基质细胞衍生因子 1（ stromal cell derived factorSDF1） 又称 CXCL12 ，由骨髓基质细胞分泌， 是趋化 因子家 族 中 CXC 亚 族， 与 其 配 体 CXCＲ4 组 成 的 SDF1 / CXCＲ4 轴在 MSC 归巢中发挥重要作用［5］。 1 α 表达上调， 1 α 浓度 当组织损伤时，SDF局部 SDF1 的浓度梯度 升高， 趋化表达 CXCＲ4 的 MSC 沿SDF［7 ］ ［8 ］ 。 Bhakta ， 等 用 到达损 伤 部 位 参 与 组 织 修 复 transwell迁 移 实 验 证 明， SDF1 能 促 进 MSC 迁 移。 ［9 ］ 1 / CXCＲ4 基因后， 发现 而 Zou 等 在敲除小鼠 SDF不但造血功能发生缺陷， 且中枢神经系统神经干细 胞的迁移、 心血管的发生等亦受影响。 还有研究表 1 的 浓 度 相 关［10］。 明， 干细 胞 的 迁 移 能 力 与 SDF［11 ］ Kyriakou 等 将过 表 达 CXCＲ4 的 人 MSC （ human MSC ，hMSC ） 异种移植到免疫缺陷小鼠后， hMSC 向 1 通过结合其受体 骨髓及脾归 巢 显 著 增 高。 SDFCXCＲ4 趋化 MSC 向靶器官迁移， 若阻断受体， 干细 ［12 ］ SDF1 能激活 胞的迁 移 能 力 降 低 。 研 究 发 现， MSC 的 PI3K / Akt 信号通路， 而 PI3K 抑制剂可抑制 MSC 向心肌梗死部位聚集， 1 / CXCＲ4 这表明由 SDF轴介导的 MSC 向损伤部位的归巢可能与 PI3K / Akt ［13 ］ 1 同时也被认为是 信号 通 路 激 活 有 关 。 SDFMSC 治疗发挥旁分泌作用的重要组成部分［14 － 15］。 MSC 还 表 达 CCＲ1 － 4 、 CCＲ7 、 除 CXCＲ4 外， CＲＲ9 、 CXCＲ6 、 CX3CＲ1 等趋化因子受体， 并向趋化 CXCL6 和 CCL19 等趋化迁移， 因子 CX3CL1 、 这些不 MSC 同的 趋 化 因 子 及 其 受 体 都 参 与 的归巢过 ［16 － 17 ］ 。根据 transwell 小室趋化实验， 可刺激 MSC 程
医学研究生学报 2014 年 4 月 第 27 卷 第 4 期
J Med Postgra， Vol． 27 ，No． 4 ，April， 2014
· 423· 综 述
间充质干细胞归巢机制研究进展
史明霞， 洪 冉黎婧综述， 敏审校
［ 摘要］ 间充质干细胞（ mesenchymal stem cell，MSC） 是造血微环境的重要组成部分， 在干细胞移植（ stem cell transplantation ， SCT） 中能恢复造血微环境， versushost disease， GVHD） 。MSC 已广泛应 提高造血重建功能， 减轻移植物抗宿主病（ graftSCT 、 、 MSC 。 用于 免疫治疗 组织工程等众多领域， 但移植后 的分布及定植直接影响其应用 因此， 提高 MSC 归巢和植入， 使移 植获得良好治疗效果是 MSC 治疗疾病的关键。进一步深入研究 MSC 的归巢机制及影响因素将可能有助于临床疾病的治疗 。 文中主要就近年来关于 MSC 归巢机制的研究进展作一综述 。 ［ 关键词］ 间充质干细胞； 归巢； 趋化因子； 黏附分子； 生长因子 042304 ［ ［ ［ 8199 （ 2014 ） 04中图分类号］ Q2 文献标志码］ A 文章编号］ 1008-
［Abstract］ The mesenchymal stem cell （ MSC ） is an important component of the hematopoietic microenvironment． In the MSC can restore the hematopoietic microenvironment， improve the capacity of hematopoietprocess of stem cell transplantation （ SCT） ， ic reconstitution，reduce the incidence of graft versus host disease （ GVHD ） ． MSC has been widely used in hematopoietic stem cell transplantation，immune therapy， tissue engineering and many other fields． The distribution and colonization of MSC in vivo directly affect the effectiveness of transplantation． Improving the homing and engraftment of MSC may obtain a better therapeutic effect． Further research on the mechanism and influential factors of MSC homing may lead to the development of therapies and promote clinical applications of MSC． This paper reviews the recent progress in homing mechanism of MSC． ［ Key words］ Mesenchymal stem cell； Homing； Chemokine； Adhesion molecule； Growth factor
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引
言
MSC 来源于发育早期的中胚层和外胚层， 具有 多向分化潜能、 造血支持、 促进造血干细胞植入、 免 疫调控和自我复制等特点。在体内或体外特定的诱 导条件下， 可分化为脂肪、 骨、 软骨、 肌肉、 肌腱、 韧 带、 神经、 肝、 心肌、 内皮等多种组织细胞， 也可作为 理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损 ［1 － 3 ］ MSC 还通过旁分泌和自分泌方 。此外， 伤修复 式分泌各种细胞因子和生长因子， 参与调节局部免 、 疫系统 抑制细胞凋亡以及刺激干细胞的分裂和分