肺癌的靶向治疗

年龄 ≥18 岁 生存预期≥8周 既往化疗进展或复发 可继续接受多西他赛 治疗 既往1或2次化疗 (至少1次含铂方案) 体力评分PS 0-2
吉非替尼
主要终点 • 总生存期 协同分析 (1) 所有人群非劣效 (2) EGFR 基因复制高表达(FISH 阳性)人群优效性
1:1 随机分组
多西他赛 75 mg/m2 每三周方案
0.4
Median OS (months) 1-year survival
7.6 32%
8.0 34%
0.2
0.0
At risk : 0 Gefitinib 723 Docetaxel 710
4
518 503
8
336 339
12
225 228
16
131 139
20
83 89
24
50 46
28
31 24
Growth factor signaling Microtubule dynamics Histone acetylation/deacetylation DNA replication, transcription, repair Metastasis
4 Endothelial Cell
Angiogenesis
Sunitinib （舒坦、SU11248、SUTENT） (Ⅱ)
bexarotene (Ⅲ) L-BLP25 ( Ⅲ)
胰岛素样生长因子1受体（IGF-IR）
(Ⅲ ) Bexarotene (Ⅱ、Ⅲ) CP751871 ( Ⅱ)
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼
IDEAL 易瑞沙250mg/天组总结
381Hale Waihona Puke Baidu487
38.4%
男
女
总
Yang et al, 2005
晚期肺癌的化学治疗已达平台
* 化学治疗是肺癌的主要治疗方法 * 一线中位生存期
8~10个月 30%~40% 5~7个月
* 一年存活率
* 二线中位生存期
21世纪分子靶向治疗
飞越进展
为肺癌病人带来了新生的希望
新的靶向治疗药物
Targeted Cancer Therapies
PI3-K
P P
P P
Grb2
SOS RAS-GDP GTP
P RAS-GTP
Akt/PKB
TKI
RAF
Glycogen Synthesis
Survival
MEK
ERK
Proliferation Migration
Cell Growth, Proliferation, Survival, Transformation
–
– – – –

中国医学科学院肿瘤医院
北京协和医院 复旦大学附属肿瘤医院 交通大学附属上海胸科医院 广东省人民医院
Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea
INTEREST 研究设计
入组病例

研究终点
250 mg/day
Her-2
EGFR+Her-2
Trastuzumab (曲妥珠单抗)(Ⅱ) BIBW2992 (TOVOK)
目前的靶向治疗药物-2
血管生长抑制剂
VEGF
bevacizumab（贝伐单抗） thalidomide（沙利度胺） （Ⅲ） （Ⅲ）
Vandetanib(范得他尼、ZD6474、ZACTIMA)（Ⅲ）
P P
P P
IGF-1R
VEGFRs, PDGFR, KIT, Flt-3
EGFR/HER2
Mutant Flt-3
目前的靶向治疗药物-1
EGFR抑制剂 EGFR
Erlotinib (厄罗替尼) (Ⅲ)
(吉非替尼、ZD 1839)(Ⅲ)
(Erbitux MoAbs西妥昔单抗)
Gefitinib
Cetuximab
Cediranib(Recentin, AZD2171) （Ⅲ）
Axitinib(艾斯替尼、AG-013736) （Ⅲ） （Ⅲ） （Ⅲ）
MMP(基质性金属蛋白酶抑制剂)
Prinomastat(司立马司他) Endostatin(血管内皮抑制素)
Unclear
目前的靶向治疗药物-3
诱导细胞凋亡
Bc1-2 XIAP Survivin oblimerser AEG35156 ISIS23722 Lonafarnib (G3139、奥利默森纳) (Ⅰ) (Ⅰ ) (Ⅰ ) (Ⅲ)
PDGFR Family
None
Heregulin Epiregulin
PDGF
SCF
EGFR
HER2
HER3
IGF-1 IGF-2
HER4
VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 Receptor Dimerization and Activation
Flt-3
PDGFR
KIT
P P
P P P P P P P P P P
IDEL1
提高治疗受益

IDEL2
无论既往接受过几次化疗，均 有不同程度的客观缓解 预计27%的患者用易瑞沙治疗后 生存超过一年 中位生存时间7个月左右 55%患者治疗一周后症状缓解
>50%的患者获得疾病控制 68%的患者一个月内达到 客观缓解 35%的患者用易瑞沙治疗 后生存达到一年

次要终点 • 无疾病进展生存期 • 客观有效率 • 生活质量改善率 • 疾病相关症状 • 安全性和耐受性 探索性终点 • 生物标记物
Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea
INTEREST
Probability 1.0 of survival 0.8
延长生存时间


改善症状

40.3%以上的患者出现疾 病相关的症状改善 中位症状改善时间为8天

症状改善与 客观缓解 不良事件较轻
客观缓解、生存期与症状改善之间均有相关性 最常见的药物不良事件是皮肤反应和腹泻,通常较轻(为1~2级) 3级不良事件患者比例少于10% 易瑞沙未见有意义的血液学指标改变事件，如骨髓抑制
Proportion surviving
不吸烟者 (n=375)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
HR=0.67 (p=0.012) Median: 8.9 vs 6.1 months
吸烟者 (n=1317)
Gefitinib
Placeb o
HR=0.92 (p=0.242) Median: 5.0 vs 4.9 months
肺癌的靶向治疗
北京协和医院呼吸内科 李龙芸
中国肺癌流行病学回顾
2000和2005年肺癌患者数
患者数
600,000 500,000 400,000 332,286 300,000 200,000 100,000 0 261,839 165,622 119,648 2000 2005 497,908
30.5% 26.9%
Receptor Tyrosine Kinase (RTK) Families and Their Activation
HER (erbB) Family
TGF-a EGF
VEGFR Family
Heregulin Epiregulin VEGF-A VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF-C VEGF-D FL
32
14 7
36
0 0
40 Months
0 0
预设HR可信区间上限 = 1.154 Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea
INTEREST 意义

第1个在NSCLC二线治疗中开展的EGFR-TKI 与标准化疗的全球III期临床研究
其它
Farnesyltransferase Proteosome B-raf m-TOR RXR Vaccine MoAb-toxin fusion
TLK 286（谷胱甘肽类似物）
Retinoids（视黄类似物）
bortezomib (Ⅲ) sorafenib（索拉非尼、BAY43-9006） Temsirolimus（CCI-779、Torisel） (Ⅱ ) (Ⅱ )
0.0
0
2
4
6
8 10 12 14 16
0
2
4
6
8 10 12 14 16
INTEREST 研究概述

第1个EGFR-TKI直接对照标准二线化疗(多西他赛)的随机、
开放、平行组、国际多中心的III期临床研究 比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发 或转移NSCLC的疗效，以证明两组总生存期在临床上是相似的 研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计 总共入组1466例，亚裔323例，中国5家研究中心
肿瘤细胞靶的选择 毒性小 药物生物活性高
治疗后能提高生活质量
经选择性的病人能获得很好的疗效
Targeting Tumor & Its microenvironment
5
1
1
2 3 4 Cancer Cell
Tumor Cell Growth / Replication
1
2
1
1. 2. 3. 4. 5.

第1次证明NSCLC二线治疗在未经选择的
患者中EGFR-TKI的总生存期与标准化疗相当
但更加安全、生活质量更高

易瑞沙是晚期NSCLC二线的标准治疗方案
ISTANA 韩国二线随机对照III期研究
2008年7月
ISTANA研究设计
韩国III期研究
患者
≥18 岁 预计生存期 ≥12 周 化疗后进展或复发
Cell Growth
Motility
Survival
Proliferation
Angiogenesis
Growth Factor Signaling Through EGFR/HER2
EGF, TGF-α EGFR HER2
PI(4,5)P2 PI(3,4,5)P3 PTEN PDK1,2 PDK1,2
5. Guanine nucleotide exchange factors
9 10
Gene Transcription
11
DNA Replication and Repair
6. Phosphatases and phospholipases 7. Signaling kinases 8. Ribosomes 9. Transcription factors 10. Histones 11. DNA 12. Microtubules
Survival (PP人群)
N Events
主要终点 –Overall
Gefitinib 723 593 (82.0%) Docetaxel 710 576 (81.1%)
Primary Cox analysis without covariates
0.6
HR (96% CI) = 1.020 (0.905, 1.150) Conclude non-inferiority in the overall PP population
Fukuoka et al 2003 Kris et al 2003
安全性较好
ISEL 研究
—— IRESSA
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Percent surviving
------
Placebo
非东方人 (N=1350) HR=0.93 (0.81, 1.08)
易瑞沙
250 mg/day
主要终点 PFS 次要终点
可耐受进一步多西他
赛治疗 至少接受过一次含铂 两联化疗 WHO PS 0-2
随机分组 1:1
客观缓解率
多西他赛 75 mg/m2 每3周
总生存 生活质量 安全性和耐受性
WHO, World Health Organization; PS, performance status
1.0 0.9 0.8 HR=0.66 (0.48, 0.91) 0.7 0.6 0.5 0. 0.3 4 0.2 0.1 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 0 1 2 3 4 5 Survival time (months)
东方人 (N=342)
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Survival time (months)
Targets of Cancer Therapy
1 2 4 5
Plasma Membrane
6
Growth Factor Signaling
7
RNA Translation
3 7 8
Microtubule Dynamics
12
7
Nuclear Membrane
1. Growth factors 2. Growth factor receptors 3. Adaptor proteins 4. Docking proteins/binding proteins