器械灭菌确认分享(二)—初始污染菌测试方法的建立(上)(1)
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
生物负载峰值可能出现的两种情况 • 该值不是生物负载分布正常和一致的部分
• 该值是生物负载分布正常和一致的部分
否调查制• 调造查过制程造、过微程、生微物生测物试测、试、样样品品的的处处理理流流程程
是
• 历史数据表明一个较大的值会定期出现且微生物种类相 同，这些尖峰应该在灭菌过程的处理程度上得到考虑
医疗器械初始污染菌
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读 ●增强了关注基于风险的方法，包括生物负载数据使用的目 的
ISO 11737-1 2018版本的变化很大 汲取了行业内的最新技术水平和理解
Q&A
Q&A
欢迎关注峦灵医疗公众号
2.7.4 应当根据产品质量要求确定产品的初始污染菌和微 粒污染的控制水平并形成文件，明确中间品的存储环境要 求和存放时间，按文件要求定期检测并保持相关记录。应 当定期对检测记录进行汇总和趋势分析。
医疗器械初始污染菌
为什么要进行初始污染菌检测？
• 证明产品灭菌之前的微生物水平在“灭菌工艺确认时定义的初始污染菌范围 内”
季节和环境的变化
医疗器械初始污染菌
初始污染菌监测频率
●可以定期（或者每月）或者按生产量（如每隔多少批次） 频率进行取样 ●生物负载的测定频率宜能对例如因季节变更、生产变化或 材料改变引起的生物负载中的变化进行检测
●辐照灭菌的初始污染菌 — 当产品的平均生物负载大于或等于1.5时，生物负载确 定的最大时间间隔为3个月
医疗器械初始污染菌 初始污染菌的接收标准
GMP附录：企业可根据产品质量要求确定产品的初始污染 菌和微粒污染的控制水平并形成文件。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读
●引入了“Bioburden spikes”的术语，作为生物负载正 常和一致性的部分，并提供了数据的举例； 生物负载峰值（bioburden spike）：单个生物负载的值 远远大于一组中的其他生物负载值
Microbiological methods - Part 1: Determination of a population of microorganisms on products
●GB/T19973.1-2015 医疗器械的灭菌 微生物学方法 第1 部分：产品上微生物总数的测定 IDT ISO 11737-1:2006
—MPN法适用：产品上的微生物分布随机且平均值较小的 情况，如液态、粘性流体或粉末状的产品
—MPN法适用于微生物水平的一般评估，不是精确测定
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读
●检测限（LOD）改善方法和数据的正确使用 —当产品的浸提液的一部分被用于检测微生物，并且得到的结果 为0个菌落时，最终的结果一般会表示为小于X，其中1/X是浸提 液用于检测的比例。 —例如当一个产品的浸提液为400ml时，取1/4进行过滤，得到 0个菌落，最终报告上会写明<4 CFU，因此该方法的检测限为4， <4 CFU意味着整个产品上可能会含有0, 1, 2, 或3 CFU，但微 生物报告的规则要求其表示为<4 CFU。
ISO11137.1:2018 新标解读
●包装一般不进行微生物测试除非包装作为产品整体的一部分
一般情况： —进行产品的微生物检测时，产品应处于正常的包装中 —可将产品从包装系统中取出并进行生物负载测试
特殊情况： —组成部分预期是无菌 —包装是产品的一部分 —特定的评估目的
医疗器械初始污染菌 ISO11137.1:2018 新标解读 ●提供了更多关于MPN技术的信息和其应用
GB18280.2-2015 辐射灭菌剂量 IDT ISO 11137-1:2006
GB18280.3-2015 辐射剂量测量 IDT ISO 11137-3:2006
医疗器械初始污染菌
初始污染菌的监测频率 历史数据的可用性
考虑因素
—合理选择 监测频率
生成数据的目的 制造过程的性质 产品的生产频率 生物负载检测的紧迫性
—删除了表明样本量和生物负载波动之间关系的统计学表 格A.3。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读 ●增加了选择生物负载回收率方法的准则表格，解释了校正 因子（CF）的使用
校正因子（CF）是针对无法完全浸提产品上的微生物，或 者无法完全培养出浸提到的微生物的情况，用于补偿计算 数值的一种方式。
检测限可以通过以下方法得到改善： a.对测试方法的改善（例如过滤更多比例的浸提液）； b.使用多个产品为一组进行检测； c.使用其他测试方法，如MPN法。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读 ●删除了部分关于生物负载数据评估的统计学方法讨论
—新标准中的A.8.8统计方法部分删除了上一个版本中使用 变换技术使数据的分布变得对称和对偏态Байду номын сангаас布适用的统计 学技术。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读 ●提供了更多关于生物负载方法适用性测试的信息
—产品上可能会含有抑制微生物生长的物质（如抗生素 等），可以通过稀释或中和的方法来降低这些抑制因素。
—当有新产品或者产品发生变更时，或者测试条件发生变 化时（如培养条件，浸提介质等），需要进行生物负载的 方法适用性测试。
初始污染菌不合格存在的风险?
• 过高的初始污染菌可能导致内毒素不合格 • 如果不是过度杀灭，过高的初始污染菌可能导致灭菌不完全
初包装原材料的初始污染菌
●在初包装进货检验时测试。或者至少要求供应商提供初始污染菌测试数据
适用标准 —基本的标准
●EN ISO11737-1：2018 Sterilization of health care products -
《医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械》
2.5.2 植入性无菌医疗器械的初包装材料应当适用于所用 的灭菌过程或无菌加工的包装要求，并执行相应法规和标 准的规定，确保在包装、运输、贮存和使用时不会对产品 造成污染。
应当根据产品质量要求确定所采购初包装材料的初始污染 菌和微粒污染可接受水平并形成文件，按照文件要求对采 购的初包装材料进行进货检验并保持相关记录。
器械灭菌确认分享（二） ——初始污染菌测试方法的建立（上）
上海峦灵医疗信息技术有限公司
《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》
2.5.3 应当根据产品质量要求确定所采购初包装材料的初始 污染菌和微粒污染可接受水平并形成文件，按照文件要求 对采购的初包装材料进行进货检验并保持相关记录。
2.7.4 应当根据产品质量要求确定产品的初始污染菌和微 粒污染的控制水平并形成文件，明确中间品的存储环境要 求和存放时间，按文件要求定期检测并保持相关记录。应 当定期对检测记录进行汇总和趋势分析。
—但产品本身含有较少的微生物，由于数量较低不能进行 多次稀释。在这些情况下，可以选择较少菌落的平板进行 直接计数。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读 ●增加了关于澄清制造商和实验室之间责任的表格
—增加了Annex D —对于制造商和实验室之间责任的划分做了澄清 —制造商和实验室之间应有协议来划分职责，最终制造商 应负责确保标准的要求得到满足。 —附表D.1对典型的职责划分做了描述。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读
●增加了一个章节A.8.2.2，详细描述直接平板计数、估计 计数和超出理想范围的计数规则
—通常推荐选择合适的平板进行计数（如小于200CFU， 25到250CFU，或者30到300CFU），适用于进行了多次 稀释的情况，选择合理的稀释倍数。
通常进行生物负载的回收率测试来得到校正因子，使结果 更加接近真实的微生物数量。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读
●删除了回收率<50%时需要技术修正的要求 老版标准：回收率<50%时需要进行技术的改善，使回收率提高 到50%以上。 新版标准：移除了这个要求。 —由于不同的设计、材料、产品类型、加工工艺等，标准不要求 达到某一特定的回收率。但是如果回收率没有达到预期的指标， 应尝试另一种技术来确定是否可以提高回收率。 —有时回收率由于某些情况无法达到50%以上也是可以接受的 （如某可吸收或特别复杂的产品回收率20%也可以接受）。也 要注意某些情况下确定产品的回收率也是不必要的（如子件或原 材料的筛选，或某液体产品且其全部组成均被过滤）。
●2015版中国药典 四部 通则1105#1106#
●美国药典USP、欧洲药典EP
适用标准—相关标准 欧洲标准
ISO 11135:2014
ISO 11137-1 :2015 ISO 11137-2:2013 ISO 11137-3:2017
中国国标/行标
GB18279.1 环氧乙烷灭菌 IDT ISO 11137-1:2007 GB18279.2 GB18279.1指南 IDT ISO 11137-2:2008 GB 18280.1-2015 辐射灭菌 IDT ISO 11137-1:2006
• 该值是生物负载分布正常和一致的部分
否调查制• 调造查过制程造、过微程、生微物生测物试测、试、样样品品的的处处理理流流程程
是
• 历史数据表明一个较大的值会定期出现且微生物种类相 同，这些尖峰应该在灭菌过程的处理程度上得到考虑
医疗器械初始污染菌
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读 ●增强了关注基于风险的方法，包括生物负载数据使用的目 的
ISO 11737-1 2018版本的变化很大 汲取了行业内的最新技术水平和理解
Q&A
Q&A
欢迎关注峦灵医疗公众号
2.7.4 应当根据产品质量要求确定产品的初始污染菌和微 粒污染的控制水平并形成文件，明确中间品的存储环境要 求和存放时间，按文件要求定期检测并保持相关记录。应 当定期对检测记录进行汇总和趋势分析。
医疗器械初始污染菌
为什么要进行初始污染菌检测？
• 证明产品灭菌之前的微生物水平在“灭菌工艺确认时定义的初始污染菌范围 内”
季节和环境的变化
医疗器械初始污染菌
初始污染菌监测频率
●可以定期（或者每月）或者按生产量（如每隔多少批次） 频率进行取样 ●生物负载的测定频率宜能对例如因季节变更、生产变化或 材料改变引起的生物负载中的变化进行检测
●辐照灭菌的初始污染菌 — 当产品的平均生物负载大于或等于1.5时，生物负载确 定的最大时间间隔为3个月
医疗器械初始污染菌 初始污染菌的接收标准
GMP附录：企业可根据产品质量要求确定产品的初始污染 菌和微粒污染的控制水平并形成文件。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读
●引入了“Bioburden spikes”的术语，作为生物负载正 常和一致性的部分，并提供了数据的举例； 生物负载峰值（bioburden spike）：单个生物负载的值 远远大于一组中的其他生物负载值
Microbiological methods - Part 1: Determination of a population of microorganisms on products
●GB/T19973.1-2015 医疗器械的灭菌 微生物学方法 第1 部分：产品上微生物总数的测定 IDT ISO 11737-1:2006
—MPN法适用：产品上的微生物分布随机且平均值较小的 情况，如液态、粘性流体或粉末状的产品
—MPN法适用于微生物水平的一般评估，不是精确测定
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读
●检测限（LOD）改善方法和数据的正确使用 —当产品的浸提液的一部分被用于检测微生物，并且得到的结果 为0个菌落时，最终的结果一般会表示为小于X，其中1/X是浸提 液用于检测的比例。 —例如当一个产品的浸提液为400ml时，取1/4进行过滤，得到 0个菌落，最终报告上会写明<4 CFU，因此该方法的检测限为4， <4 CFU意味着整个产品上可能会含有0, 1, 2, 或3 CFU，但微 生物报告的规则要求其表示为<4 CFU。
ISO11137.1:2018 新标解读
●包装一般不进行微生物测试除非包装作为产品整体的一部分
一般情况： —进行产品的微生物检测时，产品应处于正常的包装中 —可将产品从包装系统中取出并进行生物负载测试
特殊情况： —组成部分预期是无菌 —包装是产品的一部分 —特定的评估目的
医疗器械初始污染菌 ISO11137.1:2018 新标解读 ●提供了更多关于MPN技术的信息和其应用
GB18280.2-2015 辐射灭菌剂量 IDT ISO 11137-1:2006
GB18280.3-2015 辐射剂量测量 IDT ISO 11137-3:2006
医疗器械初始污染菌
初始污染菌的监测频率 历史数据的可用性
考虑因素
—合理选择 监测频率
生成数据的目的 制造过程的性质 产品的生产频率 生物负载检测的紧迫性
—删除了表明样本量和生物负载波动之间关系的统计学表 格A.3。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读 ●增加了选择生物负载回收率方法的准则表格，解释了校正 因子（CF）的使用
校正因子（CF）是针对无法完全浸提产品上的微生物，或 者无法完全培养出浸提到的微生物的情况，用于补偿计算 数值的一种方式。
检测限可以通过以下方法得到改善： a.对测试方法的改善（例如过滤更多比例的浸提液）； b.使用多个产品为一组进行检测； c.使用其他测试方法，如MPN法。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读 ●删除了部分关于生物负载数据评估的统计学方法讨论
—新标准中的A.8.8统计方法部分删除了上一个版本中使用 变换技术使数据的分布变得对称和对偏态Байду номын сангаас布适用的统计 学技术。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读 ●提供了更多关于生物负载方法适用性测试的信息
—产品上可能会含有抑制微生物生长的物质（如抗生素 等），可以通过稀释或中和的方法来降低这些抑制因素。
—当有新产品或者产品发生变更时，或者测试条件发生变 化时（如培养条件，浸提介质等），需要进行生物负载的 方法适用性测试。
初始污染菌不合格存在的风险?
• 过高的初始污染菌可能导致内毒素不合格 • 如果不是过度杀灭，过高的初始污染菌可能导致灭菌不完全
初包装原材料的初始污染菌
●在初包装进货检验时测试。或者至少要求供应商提供初始污染菌测试数据
适用标准 —基本的标准
●EN ISO11737-1：2018 Sterilization of health care products -
《医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械》
2.5.2 植入性无菌医疗器械的初包装材料应当适用于所用 的灭菌过程或无菌加工的包装要求，并执行相应法规和标 准的规定，确保在包装、运输、贮存和使用时不会对产品 造成污染。
应当根据产品质量要求确定所采购初包装材料的初始污染 菌和微粒污染可接受水平并形成文件，按照文件要求对采 购的初包装材料进行进货检验并保持相关记录。
器械灭菌确认分享（二） ——初始污染菌测试方法的建立（上）
上海峦灵医疗信息技术有限公司
《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》
2.5.3 应当根据产品质量要求确定所采购初包装材料的初始 污染菌和微粒污染可接受水平并形成文件，按照文件要求 对采购的初包装材料进行进货检验并保持相关记录。
2.7.4 应当根据产品质量要求确定产品的初始污染菌和微 粒污染的控制水平并形成文件，明确中间品的存储环境要 求和存放时间，按文件要求定期检测并保持相关记录。应 当定期对检测记录进行汇总和趋势分析。
—但产品本身含有较少的微生物，由于数量较低不能进行 多次稀释。在这些情况下，可以选择较少菌落的平板进行 直接计数。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读 ●增加了关于澄清制造商和实验室之间责任的表格
—增加了Annex D —对于制造商和实验室之间责任的划分做了澄清 —制造商和实验室之间应有协议来划分职责，最终制造商 应负责确保标准的要求得到满足。 —附表D.1对典型的职责划分做了描述。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读
●增加了一个章节A.8.2.2，详细描述直接平板计数、估计 计数和超出理想范围的计数规则
—通常推荐选择合适的平板进行计数（如小于200CFU， 25到250CFU，或者30到300CFU），适用于进行了多次 稀释的情况，选择合理的稀释倍数。
通常进行生物负载的回收率测试来得到校正因子，使结果 更加接近真实的微生物数量。
医疗器械初始污染菌
ISO11137.1:2018 新标解读
●删除了回收率<50%时需要技术修正的要求 老版标准：回收率<50%时需要进行技术的改善，使回收率提高 到50%以上。 新版标准：移除了这个要求。 —由于不同的设计、材料、产品类型、加工工艺等，标准不要求 达到某一特定的回收率。但是如果回收率没有达到预期的指标， 应尝试另一种技术来确定是否可以提高回收率。 —有时回收率由于某些情况无法达到50%以上也是可以接受的 （如某可吸收或特别复杂的产品回收率20%也可以接受）。也 要注意某些情况下确定产品的回收率也是不必要的（如子件或原 材料的筛选，或某液体产品且其全部组成均被过滤）。
●2015版中国药典 四部 通则1105#1106#
●美国药典USP、欧洲药典EP
适用标准—相关标准 欧洲标准
ISO 11135:2014
ISO 11137-1 :2015 ISO 11137-2:2013 ISO 11137-3:2017
中国国标/行标
GB18279.1 环氧乙烷灭菌 IDT ISO 11137-1:2007 GB18279.2 GB18279.1指南 IDT ISO 11137-2:2008 GB 18280.1-2015 辐射灭菌 IDT ISO 11137-1:2006