生物医用无机材料

类骨纳米磷酸钙矿物的合成目录第一章综述 (1)1.1生物医用无机材料的发展概况 (1)1.2生物医用无机材料的基本条件与要求 (1)第二章类骨纳米磷酸钙矿物仿真合成 (3)2.1类骨纳米磷酸钙粉体的模板法 (3)2.2微纳米生物活性玻璃的模板法 (4)2.3 微生物模板法制备磷灰石中空微球 (5)第三章结语 (6)第一章综述生物医用无机材料是生物医用材料的重要组成部分，人体硬组织的缺损修复及重建已丧失的生理功能方面起着重要的作用。

尽管此类材料的研究起步较晚，且仍然存在着这样或那样的问题，但由于其良好的物理、化学及生物学相容性能、在短短的二十几年间已取得了大量的研究成果，但是，迄今为止仍没有一种材料能完全满足人体的生理功能要求。

本章重点介绍研究比较成熟和临床使用比较广泛的生物医用天机材料，目的是通过对前人工作的了解进而开拓新的思路，开发出新型的生物医用无机材料，以满足人们生活水平不断提高的需要。

1.1生物医用无机材料的发展概况无机材料很早就用于人体，近年以来、由于世界各国认识到研究开发生物医用无机材料的重要性，加大资金投入，使更多的材料应用于临床。

上世纪60年代和70年代是生物陶瓷材料研究比较活跃的—个时期。

多孔氧化铝陶瓷，玻璃碳和热解碳，羟基磷灰石陶瓷，以及单晶氧化铝陶瓷等的出现和临床应用取得了良好的效果。

针对临床应用中提出的很多问题，加大部分材料是生物惰性材料，与人体骨组织完全不同，不能与骨组织结合等，1969年美国Florida大学的L.Hench教授，成功地研究了一种生物玻璃，可用于人体硬组织的修复，能与生物体内的骨组织发生化学结合，从而开创了一个崭新的生物医用材料研究领域——生物活性材料，它具有良好的生物相容性，人体组织可长入并同其发生牢固的键合。

目前，随着纳米材料与技术的发展，又一类生物医用材料——纳米生物医用无机材料正引起人们的重视。

从无机医用材料与金属、高分子医用材料的不同特性可以看出，尽管无机材料有自身的缺点，但也明显表现出许多优良特性。

生物陶瓷材料的研究与临床应用，已从短期的替换和境充，发展成为永久性牢固植入，从生物惰性材料发展到生物活性材料、生物可降解材料及多相复合材料。

现在生物医用无机材料已广泛用于人工牙齿(根)、人工骨、人工关节、固定骨折用的器具、人工眼等。

生物医用无机材料的研究方兴未艾，它在未来的生物医用材料中必将占有重要位置。

1.2生物医用无机材料的基本条件与要求（一）良好的生物相容性由于植入材料的化学组分、分子及其部分结构在生物环境下被释放进入生物组织，因此在材料选取和设计时就要考虑到材料与人体组织化学、力学、电学系统的反应要相吻合，对人体组织无不利的影响。

如材料对人体无毒、无刺激、无致敏、无致畸、无免疫排斥、无致癌性等，对于降解材料，还需要考虑到降解产物对人体的影响。

（二）杂质元素及溶出物含量低必须注意所选用的原料杂质含量以及成品的杂质含量。

另外，无机材料虽然不像高分子材料能够溶出单体和中间体，但是在体液的长期作用下膨胀浸析，对于凝血作用和致癌作用会产生某些影响。

需要指出的是可降解生物医用无机材料，长期植入后会不断降解溶出，因此，必须考虑溶出物对人体的影响。

（三）有效性不同使用目的的材料有不同的要求。

人体不同的生理系统具有不同的生理功能，我们所研究的生物医用材料都与材料在人体中的特种生理功能有关，为了能有效地发挥这种功能，就必须很好地研究材料的特殊功能。

另外，材料在体内植入是一个长期的过程，在体液及生理环境的影响下会产生变性。

一种好的生物医用无机材料在人体内能参与入体的物质交换，并能与机体组织产生良好的生理性结合，能长期保持稳定，具有良好的生理功能。

（四）成型加工性能材料制备成功后，还必须通过各种专门的加工技术，才能得到所要求形状、尺寸的医用装置。

有些材料虽然性能很好，但由于加工成型困难而限制了它的使用。

有些材料甚至因为加工困难而不能用于临床。

如氧化铝陶瓷用于制作人工关节时，由于脆性、加工困难，只能使用模具成型，对于不同尺寸和形状的关节，就必须设计不同的模具，这一方面限制了临床应用。

另一方面也降低了制作效率。

因此，如何调整材料的成分，使其易于加工成型，提高临床操作性，对于生物医用无机材料的研究和开发具有重要的作用。

（五）良好的耐消毒灭菌性对于无机材料，常规采用的是高压蒸汽消毒、环氧乙烷灭菌及辐射灭菌。

一般来说，无机材料能经受住高压蒸汽的作用，不会发生大的变化，但有些材料在高压蒸汽作用下会引起表面组成和结构的变化，从而影响临床应用效果。

辐射法穿运力强，效果好，可以在材料包装之后再进行灭菌，常温下即可进行，可以大批量生产。

但是辐射后有些材料如羟基磷灰石陶瓷会变黄，这种方法不适用，而是采用环氧乙烷灭菌。

因此生物医用无机材料在临床应用前必须充分考虑到灭菌消毒对材料性能的影响以及可能带来的生物学危害。

第二章类骨纳米磷酸钙矿物仿真合成骨缺损修复材料是临床需求量最大的生物医用材料之一，人口老龄化及工业、交通和体育运动事故造成的创伤骨折，骨组织坏死和骨肿瘤等疾病引起的骨组织缺损病患每年达数百人且有日益增多的趋势，骨修复材料市场巨大，寻找更好的骨组织再生修复材料，为患者再造健康，是生物医用材料研究的前沿和热点，尽管骨组织本身具有较强的再生能力，但其自我修复只能在缺损较小的情形下进行，对于无法自我修复的缺损，疗效最好的方式是采用自体骨移植( 从病人自身的非承重健康骨组织取材修补缺损组织) 但是，自体骨移植会对患者造成二次损伤、且不可能大量取骨同种异体骨和动物源性的异种骨移植具有天然骨或类骨特性，但无法完全避免疾病传播和免疫排斥的风险、应用受限。

因此，研发对病损或缺失的骨组织进行有效修复和功能重建的人工骨修复材料具有广泛的临床需求和重要的意义。

近年来国内外人工骨修复材料研究的一个热点是模仿天然骨本身的成分，结构特性及矿化过程，对材料的组成!结构进行设计与调控，获得新型仿生人工骨修复材料或者对传统材料进行仿生功能化修饰，这类新型仿生材料已成为生物材料发展的主要趋势之一，天然骨的基本组分包括水，以磷灰石为主的磷酸钙系矿物以及以胶原纤维为主的有机基质，骨中纳米尺度磷酸钙矿物的形核、生长、晶型。

取向、大小、形状有序排列等受到有机基质模板的调控，具有独特性质，胶原纤维的直径在50~500nm之间，这种纳米纤维构成的有机基质不仅对矿化过程起到调控作用，而且通过与细胞之间的相互作用影响细胞粘附、增殖、迁移、分化等行为，以这些纳米尺度的结构单元为基础，骨组织形成了从微观、介观直到宏观尺度的复杂分级结构在体外实现与天然骨中生物矿物类似的高活性磷酸钙粉体的精确调控合成，构建类细胞外基质的纳米纤维支架，以及获得类骨多级孔结构都是仿生人工骨修复材料研发中的重要课题。

2.1类骨纳米磷酸钙粉体的模板法骨中的天然磷酸钙为纳米尺度的矿物，不少研究者探索了采用湿法化学合成纳米磷酸钙粉体的技术，但仅能获得不规则形状的颗粒及尺寸分布较宽的混合物，对骨和牙齿等磷酸钙系生物矿化组织的研究表明，天然磷酸钙矿物( 形貌和尺寸可控，典型的形态形成和有序组装是在有机基质模板的精确调控下完成，用有机小分子有序模板对磷酸钙矿物的体外仿生矿化进行调控，实现了对纳米磷酸钙粉体材料的颗粒尺寸分布及形貌的精确控制对十二烷胺体系中的仿生矿化研究表明，十二烷胺自组装构成的有序模板能够介导磷灰石纳米棒沿晶体轴定向生长，通过在模板与溶液界面处限定局部有序的反应空间，并规范相邻晶体的共取向，使矿物相采用取向附着机制发生自组装而形成高级有序结构以表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵为模板，在水热合成中控制晶体生长，可制备球形颗粒或长柱型纳米羟基磷灰石。

通过添加助模板剂，建立阳离子型四组分反相胶束体系，利用阳离子型模板剂在溶液中形成反胶团，使钙磷超细颗粒在反胶团的水核中生长，从而复制模板空间形态，通过优化配置模板剂和助模板剂的分子比、温度、反应时间等技术参数，控制模板剂胶团形变，形成不同的模板空间和析晶位点，可调控形成多种形态的钙磷材料，系统研究了通过受限反应空间中的有序模板调控多种形貌与均匀尺寸的磷灰石纳米材料的机理，包括利用无定形前驱体在反相胶束内静电场作用下的定向不可逆融合，实现晶体在一维方向的定向生长，通过这种机制获得了尺寸均匀并具有较大长径比的磷灰石纳米线。

通过研究该体系中纳米磷酸钙的成核动力学，建立了反胶团溶液中磷酸钙纳米颗粒的形核速率方程，确定了若干临界参数( 如临界形核数目，临界晶核尺寸及临界晶核自由能) ，为阐明多种因素( 如表面活性剂模板、助模板剂、温度和熟化时间) 对多种结构与形貌的纳米磷酸钙形成的影响及相转变规律提供了理论。

依据，以磷酸酯为表面活性剂，在水、磷酸酯、乙醇体系中制备了层状结构的纳米羟基磷灰石材料，该层状结构呈规则的周期性排列，层间距约为模板仿生技术在体外环境下模仿了天然矿化组织中磷酸钙矿物的可控形成过程，所制备的生物活性材料具有形貌可控，比表面积大，具有微纳米精细结构等优点，对于新型骨修复材料的研究和开发具有重要的意义。

2.2微纳米生物活性玻璃的模板法CaO-SiO2-P2O5系统的生物活性玻璃可与人体的硬组织和软组织形成良好的结合，在临床牙科、骨科中具有广泛的应用前景，其表面结构和形貌显著影响其生物活性，因而对细胞的粘附，增殖和分化及组织再生修复具有重要的作用，将模板法合成技术与溶胶凝胶技术相结合，制备出了不同形貌的纳米级生物活性玻璃粉体如采用微乳液模板可以获得球形颗粒，而采用吐温-80 作为模板可成功制备生物活性玻璃纳米纤维簇，微乳液模板由表面活性剂、醇类助剂、碳氢化合物和电解质水溶液按照一定比例组成各向同性，热力学稳定的水包油或油包水的透明体系，提供均匀的纳米级空间，并在一定条件下具有保持稳定尺寸的能力，因此微乳液提供了制备均匀尺寸纳米粒子的理想微环境: 采用非离子型表面活性剂，选择合适的助剂和油相组分，可以得到粒度分布窄且分散良好的生物活性玻璃纳米粉体: 纳米纤维簇是由规则排列的纳米纤维堆积形成，其中的纳米纤维宽度约为模板剂吐温-80 在溶胶液中可以形成棒状胶束结构，羟基化作用和基团的亲水作用是形成纳米纤维簇的主要动力。

研究表明，生物活性玻璃的微纳米形态受控于模板剂的形态以及模板剂与生物玻璃颗粒表面硅羟基的相互作用，具有生物相容性的小分子有机物（如乳酸、柠檬酸、醋酸等羟基羧基酸) 与生物玻璃中硅羟基之间的分子氢键作用可以参与控制生物活性玻璃颗粒的微纳米结构，利用乳酸和柠檬酸可以控制生物玻璃溶胶凝胶颗粒表面微纳米结构的形成，而醋酸则可以控制生物玻璃颗粒表面微纳米有序介孔的形成，以生物相容性良好的聚乙二醇为模板剂，成功地制备了球形、棒状、空心球形、多孔球形等不同形态的生物活性玻璃材料。