胡欣--药物基因组学与个体化用药(北京)
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19-21外显子 突变纯合子
用吉非替尼治疗
EGFR 检测
19-21外显子 突变杂合子
用吉非替尼治疗
19-21外显子 野生纯合子
不用吉非替尼治疗
根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼
售价：550元/片。每天口服药物费用550
元，每月费用16,500元。
基因检测EGFR无突变患者可节省1-6个月 的药费：16,500元至99,000元。 基于药物基因组学的个体化用药降低非小 细胞肺癌患者治疗费用！
中国卡马西平片（得理多）说明书
【注意事项】 严重皮肤反应 ：越来越多的证据显现不同HLA等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用。 与HLA-A*3101的相关性 人白细胞抗原(HLA)-A*3101可能是发生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹类皮肤不良反应的危险因素。在日本和北欧人群中进行的回顾性基 因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)，与患者存在HLA-A*3101等位基因有相关性。 种族人群之间HLA-A*3101等位基因的分布率变化很大。估计在大部分欧洲人、澳洲人、亚洲人、非洲人和北美人当中，这一等位基因的分布率都低 于5%，有些例外的分布率：为50%-120%。估测在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、北美(纳瓦霍组和苏族、墨西哥索诺拉族)和南印度(泰米尔纳德邦) 人群中分布率超过15%，在这些地区的其他原住民族当中分布率为10%-15%。 对于遗传上属于危险种族的患者(例如：日本人和高加索人.属于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者)，应该在开始使用得理多治 疗之前，检测是否存在HLA-A*3101等位基因。在已经发现HLA-A*3101阳性的患者中.应避免使用得理多.除非治疗获益明显高于风险。通常不建议对 目前正使用得理多的患者再做筛查，因为无论是否携带HLA-A*3101，发生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内。 与HLA-B*1502的关系 华裔汉族患者的回顾性研究发现，SJS/TEN皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原(HLA)-B*1502等位基因之间存在很强的相关性 。在某些携带HLA-B*1502等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区，SJS的报告率较高(罕见而不是非常罕见)(如台湾、麻辣需要和菲律宾)。在亚 洲.菲律宾、泰国、香港和马来西亚地区携带该等位基因的人口比例超过15%，台湾该人口比例约10％.中国北方为4%，印度等南亚国家和地区为2%4%，日本和韩国小于1％。而白种人、非洲人、美国土著和南美洲抽样人群中，HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽略不计。 在首次使用得理多治疗前，对遗传上属于危险种族的患者可考虑进行HLA-B*1502等位基因的筛查(见【对医疗专业人员的说明】)。应避免对发现携 带HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益确实大于相应的风险。HLA-B*1502可能是服用其他抗癫痫药物(AED)的患者发生SJS/TEN的危险因 素之一。
DPYD G6PD NAT TPMT UGT1A1(*28) VKORC1
在FDA审批的药品说明书中, 可将基因组生物标志分为以下几类
•与药物疗效相关 •与风险评估相关 •指导给药剂量 •与药物的敏感性和耐受性相关 •与药物靶点的多态性相关
___ ____________ ___
中国卡马西平片（得理多ຫໍສະໝຸດ Baidu说明书
3
临床 体化 用药
基础研究
药物基因组学 与个体化用药
胡欣
卫生部北京医院药学部 2013-9-14 北京
1. 引言 2. 进展
3. 应用
4. 案例
5. 实践
6. 结语
2
处方瀑布
肾功能不全: 左卡尼汀→癫痫→卡马西平、安定→剥脱性皮
炎→抗生素→二重感染→抗真菌药→死亡 希波克拉底“不作任何处理有时是一种好疗法”
生物-心理-社会-环境综合模式转变的必然结果。
体现：药师服务的临床价值！
人类基因组计划与药物基因组学
2003年人类基因组序列完整 版绘制完成 人类基因组计划 (HGP) 启动 了个体化医学/基因组医学
基于药物基因组学的个体化 药物治疗成为个体化医学中 的先行领域
药物基因组学的概念
药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) :
5、使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的患者
抑郁症，躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感染类、肿 瘤、过敏、抗病毒、哮喘、镇痛、降血脂、激素、焦虑、惊觉、疟疾、急 救用药、麻醉用药等
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记
1 CC趋化因子受体5(CCR-5)
检测
1
药物或代表药
马拉维若(抗逆转录病毒药)
分子诊断预测反应
诊断
治疗
理想反应
打破试误医学的循环
治疗模式的转变
当今疾病治疗：“反复探索”医学
观察 诊断 治疗 监控反应
调整方案
未来疾病治疗：“量体裁衣”医学
观察
诊断
遗传分析
治疗
安全有效
因基因多态性致严重毒性而撤市的药物
由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！ 制药企业损失：400亿美元！ 撤市药物
氯吡格雷与PPIs合用的问题
一项包括8000多例患者的回顾性队列研究发现联合应
用氯吡格雷和PPI组的患者不良事件的发生危险明显高
于单独应用氯吡格雷者。
研究提示奥美拉唑可降低氯吡格雷活性代谢物的水平
，从而降低氯吡格雷的抗血小板活性。
PACA研究表明正服用氯吡格雷患者优先选用泮托拉
唑更佳，可避免与CYP2C19的不良相互作用。
药物基因多态性检测的临床应用
神经科 心血管科 肾科 消化科 内分泌科
呼吸科
基本上医院的临床科室均可应用，尤其是针
对长期用药的患者科室作用尤为显著
针对患病人群
1、长期用药人群：心脑血管、精神类、糖尿病等患者
2、有过ADR史或家族成员中有过ADR的患者 3、同时接受多种药物治疗的患者
4、经常接触有毒物质的患者
2
3 4
EGFR 表达等
Her2/neu 过表达 费城染色体阳性反应等
1
1 1
帕尼单抗（EGFR单抗）、 吉非替尼（大肠癌）
西妥昔单抗 达沙替尼
1. 要求检测 2. 推荐检测 3. 有报告
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记 5 6 7 8 9 C蛋白缺损 (遗传性或获得性） TPMT 变异 UGT1A1 变异 HLA-B*1502 等位基因 尿素循环障碍(UCD) 检测 2 2 2 2* 2 2 药物或代表药 华法林 硫唑嘌呤 伊立替康 卡马西平 丙戊酸 华法林
没有强烈、革命的乐观主义， 就无法在中国医疗行业工作！
药物治疗的有效性和毒性个体差异
药物
治疗无效率
药物ADR严重
全球死亡主要原因第
4~6 位
我国因药物不良反应
住院人数： 250万/ 年; 因药物不良反应 死亡人数：20万/年
无效
安全有效
相同剂量、不同体内药物浓度和总量
毒性
♣ 个体化医学是近期医疗发展的大趋势，是医疗模式从生物医学向
26 G6PD 缺损等
27 NAT 变异 28 费城染色体阳性反应者
3
3 3
伯氨喹
异烟肼，马利兰 马利兰
药品说明书FDA确认的与基因多态性
基因
CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6
药物（具有相似剂量调整的药物）
伏立康唑、奥美拉唑, 泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦 塞来考昔、华法林 阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、 氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、 阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗 替林、可待因 卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液 拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹 利福平、异烟肼、吡嗪酰胺 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤 伊立替康 华法林
朋友：酒量有大小你醉我也醉！
酒精（乙醇）
乙醇脱氢酶
乙醛
乙醛脱氢酶
水
乙醛脱氢酶基因正常
体（血）内
酒精变水
体（血）内
酒精不能变水
乙醛脱氢酶基因突变
药物的真实世界
问题
药物有效率？
ADR发生率？ 基因与药物？ ……
决策
正确的药物：因药而异 正确的剂量：因量而异 正确的患者：因人而异
−研究DNA如何影响药物反应
= 药理学 + 基因组学, 目标:
药物反应的遗传易感性
个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和 剂量 传统用药的新变革
个体化治疗
旧的医学模式: 反复尝试，不断摸索-“试误医学” （Trial and Error Medicine） 新的医学模式: 个体化治疗 （Personalized Therapy）
阿洛司琼 阿司咪唑 西立伐他汀 西沙必利 右芬氟拉明 罗非考昔 特非那定
适用症
肠道综合症 变态反应 高脂血症 胃十二指肠返流 肥胖 疼痛 变态反应 QT 延长
毒性
缺血性结肠炎
原因
横纹肌溶解 QT 延长 肺动脉高压 心脏猝死 QT, 扭转型室速
基因多态性
地来洛尔
舍吲哚 特罗地林
高血压
精神分裂症 尿失禁
警惕氯吡格雷+PPI所致的心脏突发事件
发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险?最新临床观
察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡
率(增加50%)，应对患者综合评估收益与风险个体化处理。(氯吡格雷+奥 美、兰索、泮托、埃索美拉唑)均经CYP2C19、 CYP2C8、CYP3A4代谢！是
肝毒性
QT, 扭转型室速 扭转型室性心动过速
目的与意义
药物基因组学在个体化医学中的作用
预测药物的疗效 预测药物的剂量
规避药物的ADR
寻找药物的新靶点
促使“成药性差”的新药及时终止研发
根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼
10 CYP2C9 突变等
11 Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异
12 家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变 13 G6PD 缺损 14 HLA-B*5701 等位基因
2
2 2 2
华法林
阿托伐他汀 拉布立酶 阿巴卡韦
2*. 在危险人群中检测
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记 15 C-KIT 表达 16 PML/RAR()表达(维甲酸受体反应/无反应) 17 UGT1A1 变异等 18 CYP2C19 突变 19 CYP2C9 突变 20 CYP2D6 变异 21 CYP2D6 和其他变异 22 第五对染色体长臂间隙基因缺损 23 DPD 缺损 24 EGFR 表达 25 EGFR 表达等 检测 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 药物或代表药 伊马替尼甲磺酸 维甲酸 尼罗替尼 伏立康唑 塞来昔布 托莫西汀 盐酸氟西汀 来那度胺 卡培他滨 埃罗替尼 吉非替尼 （头颈癌）
北京医院药学部主任
北京医院呼吸病研究中心副主任
药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任
现任第十届国家药典委员会委员；卫生部合理用药专家委员会临床药学学组副组长；中国药
理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员；中国医药质量管理协会用药安全专业委员
会副主任委员；中国健康促进会临床用药安全专家委员会、个体化医学委员会副主任委员； 北京医学会临床药学专业委员会副主任委员。 任中国药房杂志主编；药物评价杂志副主编。中国药学杂志、中国新药杂志、中国临床药学 杂志、中国临床药理学等杂志编委。 CFDA新药审评专家。
【警示语】 严重皮肤反应和HLA-B*1502等位基因 在得理多治疗期间有报告发生严重且有时是致命的皮肤反应，包括中 毒性表皮坏死松懈症（TEN）和Stevens-Johnson综合征（SJS）。在主 要是高加索人群的国家中每10000多新用药者估计发生1-6例。但是这一风 险在一些亚洲国家估计约比上素国家高10倍。对华裔患者的研究发现 SJS/TEN的发生风险与患者体内携带人白细胞抗原HLA-B*1502等位基因 之间存在很强的相关性，HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遗传性等 位基因变异体。HLA-B*1502几乎仅在祖籍亚洲广泛地区的患者人群中发 现。在开始卡马西平治疗前可对遗传风险人群患者进行HLA-B*1502筛查 。此等位基因阳性患者不得使用卡马西平治疗，除非明确显示治疗效益大 于风险 修改日期：2011年9月30日
用吉非替尼治疗
EGFR 检测
19-21外显子 突变杂合子
用吉非替尼治疗
19-21外显子 野生纯合子
不用吉非替尼治疗
根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼
售价：550元/片。每天口服药物费用550
元，每月费用16,500元。
基因检测EGFR无突变患者可节省1-6个月 的药费：16,500元至99,000元。 基于药物基因组学的个体化用药降低非小 细胞肺癌患者治疗费用！
中国卡马西平片（得理多）说明书
【注意事项】 严重皮肤反应 ：越来越多的证据显现不同HLA等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用。 与HLA-A*3101的相关性 人白细胞抗原(HLA)-A*3101可能是发生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹类皮肤不良反应的危险因素。在日本和北欧人群中进行的回顾性基 因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)，与患者存在HLA-A*3101等位基因有相关性。 种族人群之间HLA-A*3101等位基因的分布率变化很大。估计在大部分欧洲人、澳洲人、亚洲人、非洲人和北美人当中，这一等位基因的分布率都低 于5%，有些例外的分布率：为50%-120%。估测在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、北美(纳瓦霍组和苏族、墨西哥索诺拉族)和南印度(泰米尔纳德邦) 人群中分布率超过15%，在这些地区的其他原住民族当中分布率为10%-15%。 对于遗传上属于危险种族的患者(例如：日本人和高加索人.属于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者)，应该在开始使用得理多治 疗之前，检测是否存在HLA-A*3101等位基因。在已经发现HLA-A*3101阳性的患者中.应避免使用得理多.除非治疗获益明显高于风险。通常不建议对 目前正使用得理多的患者再做筛查，因为无论是否携带HLA-A*3101，发生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内。 与HLA-B*1502的关系 华裔汉族患者的回顾性研究发现，SJS/TEN皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原(HLA)-B*1502等位基因之间存在很强的相关性 。在某些携带HLA-B*1502等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区，SJS的报告率较高(罕见而不是非常罕见)(如台湾、麻辣需要和菲律宾)。在亚 洲.菲律宾、泰国、香港和马来西亚地区携带该等位基因的人口比例超过15%，台湾该人口比例约10％.中国北方为4%，印度等南亚国家和地区为2%4%，日本和韩国小于1％。而白种人、非洲人、美国土著和南美洲抽样人群中，HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽略不计。 在首次使用得理多治疗前，对遗传上属于危险种族的患者可考虑进行HLA-B*1502等位基因的筛查(见【对医疗专业人员的说明】)。应避免对发现携 带HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益确实大于相应的风险。HLA-B*1502可能是服用其他抗癫痫药物(AED)的患者发生SJS/TEN的危险因 素之一。
DPYD G6PD NAT TPMT UGT1A1(*28) VKORC1
在FDA审批的药品说明书中, 可将基因组生物标志分为以下几类
•与药物疗效相关 •与风险评估相关 •指导给药剂量 •与药物的敏感性和耐受性相关 •与药物靶点的多态性相关
___ ____________ ___
中国卡马西平片（得理多ຫໍສະໝຸດ Baidu说明书
3
临床 体化 用药
基础研究
药物基因组学 与个体化用药
胡欣
卫生部北京医院药学部 2013-9-14 北京
1. 引言 2. 进展
3. 应用
4. 案例
5. 实践
6. 结语
2
处方瀑布
肾功能不全: 左卡尼汀→癫痫→卡马西平、安定→剥脱性皮
炎→抗生素→二重感染→抗真菌药→死亡 希波克拉底“不作任何处理有时是一种好疗法”
生物-心理-社会-环境综合模式转变的必然结果。
体现：药师服务的临床价值！
人类基因组计划与药物基因组学
2003年人类基因组序列完整 版绘制完成 人类基因组计划 (HGP) 启动 了个体化医学/基因组医学
基于药物基因组学的个体化 药物治疗成为个体化医学中 的先行领域
药物基因组学的概念
药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) :
5、使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的患者
抑郁症，躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感染类、肿 瘤、过敏、抗病毒、哮喘、镇痛、降血脂、激素、焦虑、惊觉、疟疾、急 救用药、麻醉用药等
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记
1 CC趋化因子受体5(CCR-5)
检测
1
药物或代表药
马拉维若(抗逆转录病毒药)
分子诊断预测反应
诊断
治疗
理想反应
打破试误医学的循环
治疗模式的转变
当今疾病治疗：“反复探索”医学
观察 诊断 治疗 监控反应
调整方案
未来疾病治疗：“量体裁衣”医学
观察
诊断
遗传分析
治疗
安全有效
因基因多态性致严重毒性而撤市的药物
由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！ 制药企业损失：400亿美元！ 撤市药物
氯吡格雷与PPIs合用的问题
一项包括8000多例患者的回顾性队列研究发现联合应
用氯吡格雷和PPI组的患者不良事件的发生危险明显高
于单独应用氯吡格雷者。
研究提示奥美拉唑可降低氯吡格雷活性代谢物的水平
，从而降低氯吡格雷的抗血小板活性。
PACA研究表明正服用氯吡格雷患者优先选用泮托拉
唑更佳，可避免与CYP2C19的不良相互作用。
药物基因多态性检测的临床应用
神经科 心血管科 肾科 消化科 内分泌科
呼吸科
基本上医院的临床科室均可应用，尤其是针
对长期用药的患者科室作用尤为显著
针对患病人群
1、长期用药人群：心脑血管、精神类、糖尿病等患者
2、有过ADR史或家族成员中有过ADR的患者 3、同时接受多种药物治疗的患者
4、经常接触有毒物质的患者
2
3 4
EGFR 表达等
Her2/neu 过表达 费城染色体阳性反应等
1
1 1
帕尼单抗（EGFR单抗）、 吉非替尼（大肠癌）
西妥昔单抗 达沙替尼
1. 要求检测 2. 推荐检测 3. 有报告
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记 5 6 7 8 9 C蛋白缺损 (遗传性或获得性） TPMT 变异 UGT1A1 变异 HLA-B*1502 等位基因 尿素循环障碍(UCD) 检测 2 2 2 2* 2 2 药物或代表药 华法林 硫唑嘌呤 伊立替康 卡马西平 丙戊酸 华法林
没有强烈、革命的乐观主义， 就无法在中国医疗行业工作！
药物治疗的有效性和毒性个体差异
药物
治疗无效率
药物ADR严重
全球死亡主要原因第
4~6 位
我国因药物不良反应
住院人数： 250万/ 年; 因药物不良反应 死亡人数：20万/年
无效
安全有效
相同剂量、不同体内药物浓度和总量
毒性
♣ 个体化医学是近期医疗发展的大趋势，是医疗模式从生物医学向
26 G6PD 缺损等
27 NAT 变异 28 费城染色体阳性反应者
3
3 3
伯氨喹
异烟肼，马利兰 马利兰
药品说明书FDA确认的与基因多态性
基因
CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6
药物（具有相似剂量调整的药物）
伏立康唑、奥美拉唑, 泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦 塞来考昔、华法林 阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、 氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、 阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗 替林、可待因 卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液 拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹 利福平、异烟肼、吡嗪酰胺 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤 伊立替康 华法林
朋友：酒量有大小你醉我也醉！
酒精（乙醇）
乙醇脱氢酶
乙醛
乙醛脱氢酶
水
乙醛脱氢酶基因正常
体（血）内
酒精变水
体（血）内
酒精不能变水
乙醛脱氢酶基因突变
药物的真实世界
问题
药物有效率？
ADR发生率？ 基因与药物？ ……
决策
正确的药物：因药而异 正确的剂量：因量而异 正确的患者：因人而异
−研究DNA如何影响药物反应
= 药理学 + 基因组学, 目标:
药物反应的遗传易感性
个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和 剂量 传统用药的新变革
个体化治疗
旧的医学模式: 反复尝试，不断摸索-“试误医学” （Trial and Error Medicine） 新的医学模式: 个体化治疗 （Personalized Therapy）
阿洛司琼 阿司咪唑 西立伐他汀 西沙必利 右芬氟拉明 罗非考昔 特非那定
适用症
肠道综合症 变态反应 高脂血症 胃十二指肠返流 肥胖 疼痛 变态反应 QT 延长
毒性
缺血性结肠炎
原因
横纹肌溶解 QT 延长 肺动脉高压 心脏猝死 QT, 扭转型室速
基因多态性
地来洛尔
舍吲哚 特罗地林
高血压
精神分裂症 尿失禁
警惕氯吡格雷+PPI所致的心脏突发事件
发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险?最新临床观
察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡
率(增加50%)，应对患者综合评估收益与风险个体化处理。(氯吡格雷+奥 美、兰索、泮托、埃索美拉唑)均经CYP2C19、 CYP2C8、CYP3A4代谢！是
肝毒性
QT, 扭转型室速 扭转型室性心动过速
目的与意义
药物基因组学在个体化医学中的作用
预测药物的疗效 预测药物的剂量
规避药物的ADR
寻找药物的新靶点
促使“成药性差”的新药及时终止研发
根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼
10 CYP2C9 突变等
11 Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异
12 家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变 13 G6PD 缺损 14 HLA-B*5701 等位基因
2
2 2 2
华法林
阿托伐他汀 拉布立酶 阿巴卡韦
2*. 在危险人群中检测
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记 15 C-KIT 表达 16 PML/RAR()表达(维甲酸受体反应/无反应) 17 UGT1A1 变异等 18 CYP2C19 突变 19 CYP2C9 突变 20 CYP2D6 变异 21 CYP2D6 和其他变异 22 第五对染色体长臂间隙基因缺损 23 DPD 缺损 24 EGFR 表达 25 EGFR 表达等 检测 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 药物或代表药 伊马替尼甲磺酸 维甲酸 尼罗替尼 伏立康唑 塞来昔布 托莫西汀 盐酸氟西汀 来那度胺 卡培他滨 埃罗替尼 吉非替尼 （头颈癌）
北京医院药学部主任
北京医院呼吸病研究中心副主任
药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任
现任第十届国家药典委员会委员；卫生部合理用药专家委员会临床药学学组副组长；中国药
理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员；中国医药质量管理协会用药安全专业委员
会副主任委员；中国健康促进会临床用药安全专家委员会、个体化医学委员会副主任委员； 北京医学会临床药学专业委员会副主任委员。 任中国药房杂志主编；药物评价杂志副主编。中国药学杂志、中国新药杂志、中国临床药学 杂志、中国临床药理学等杂志编委。 CFDA新药审评专家。
【警示语】 严重皮肤反应和HLA-B*1502等位基因 在得理多治疗期间有报告发生严重且有时是致命的皮肤反应，包括中 毒性表皮坏死松懈症（TEN）和Stevens-Johnson综合征（SJS）。在主 要是高加索人群的国家中每10000多新用药者估计发生1-6例。但是这一风 险在一些亚洲国家估计约比上素国家高10倍。对华裔患者的研究发现 SJS/TEN的发生风险与患者体内携带人白细胞抗原HLA-B*1502等位基因 之间存在很强的相关性，HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遗传性等 位基因变异体。HLA-B*1502几乎仅在祖籍亚洲广泛地区的患者人群中发 现。在开始卡马西平治疗前可对遗传风险人群患者进行HLA-B*1502筛查 。此等位基因阳性患者不得使用卡马西平治疗，除非明确显示治疗效益大 于风险 修改日期：2011年9月30日