头孢米诺钠推荐合成工艺
头孢米诺钠的市场情况及合成工艺路线
头孢米诺钠的市场情况及合成工艺路线
倪福震
【期刊名称】《煤炭与化工》
【年(卷),期】2013(36)8
【摘要】头孢米诺钠为头霉素类抗生素,对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广谱抗菌活性,临床主要用于治疗敏感细菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症等症状。
介绍了头孢米诺钠市场情况,重点综述了头孢米诺钠2种主要的合成工艺路线,即7-MAC原料工艺路线和7-ACA原料工艺路线。
指出生产企业应抓住头孢米诺钠较大的市场空间和突出的价格竞争优势,保证产品质量,扩大市场占有率;如果能够解决原料,建议采取反应步骤少、反应条件温和的7-MAC 原料工艺路线进行生产。
【总页数】3页(P24-26)
【关键词】头孢米诺钠;抗生素;7-MAC;7-ACA;合成工艺;综述
【作者】倪福震
【作者单位】华北制药河北华民药业有限责任公司
【正文语种】中文
【中图分类】R978.11;R914.5
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一种头孢米诺钠注射制剂的制备方法[发明专利]
![一种头孢米诺钠注射制剂的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/dfdcfbcaed630b1c58eeb51a.png)
专利名称：一种头孢米诺钠注射制剂的制备方法专利类型：发明专利
发明人：朱吉满,何利群,夏瑞雪,宁夏,王帆
申请号：CN201910370768.0
申请日：20190506
公开号：CN110025584A
公开日：
20190719
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种头孢米诺钠注射制剂的制备方法；该制备方法为：头孢米诺钠原料与枸橼酸钠原料混合完全，灌装即得，其中头孢米诺钠原料与枸橼酸钠原料的重量比为1：0.04‑0.06；其中头孢米诺钠原料由下述方法制备而成：取头孢米诺钠粗品，加入四氢呋喃溶解完全，加入丙酮后，得到结晶，获得头孢米诺钠原料药。
申请人经过多年创造性的试验，获得一种新的头孢米诺钠注射制剂的制备方法，该方法制备成新的粉针剂，与氯化钠注射液或葡萄糖注射液混合后，保持长期稳定性，不溶性微粒等几乎不增加，进一步说明本发明制剂具有更好的稳定性。
申请人：哈尔滨誉衡制药有限公司,哈尔滨誉衡药业股份有限公司
地址：150025 黑龙江省哈尔滨市利民经济技术开发区北京路29号
国籍：CN
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头孢米诺钠无菌原料药制备工艺
头孢米诺钠无菌原料药制备工艺一、工艺操作条件：以7-BAMCA为起始原料不经过粗品直接上钠盐联线操作反应物料配比(与7-BAMCA投料比)：操作方法:反应液A的制备：在已干燥的反应锅A内抽入二氯甲烷，温度控制在(20~40℃)，同时在氮气的保护下一次性快速加入三氯化铝。
然后开启搅拌和反应锅内冷冻盐水，将温度控制在10℃以下。
接着将制备好的苯甲醚滴加至反应锅内，滴加结束后关闭冷冻盐水，用水浴加热料液温度至40℃，保温反应30min，得反应液A，备用。
反应液B的制备：在已干燥的反应锅B内抽入二氯甲烷，温度控制在(20~40℃)，同时在氮气的保护下加入7-BAMCA，投料结束后用少量的二氯甲烷洗涤设备。
开氮气，搅拌使固体溶解，开启冷冻盐水，将料液温度冷却至-20℃，再用液氮将料液冷却至-35~-40℃后，再滴加反应液A，滴加结束后，在-6℃下搅拌反应40min，得反应液B，备用。
反应液C的制备：在反应锅C内加入纯化水、盐酸、丙酮、及少量的保险粉，搅拌并冷却至0℃以下，得到水解液，控制搅拌转速，在0℃以下缓慢加入反应液B，搅拌溶解。
控制温度在20℃以下，搅拌30min，静止30min，使水相和有机相分离。
下层有机相转入脱水锅D内，上层水相再加入丙酮/二氯甲烷混合液提取有机相，将其下层有机相转入脱水锅D内。
控制脱水锅D内温度在20℃以下，投入无水硫酸镁、活性碳，搅拌溶解。
开启脱水锅氮气，控制压力≤0.4MPa，将料液压滤至蒸馏锅E内，滤渣用丙酮洗涤，并将洗液一并压滤至蒸馏锅E内。
减压蒸馏，得到黄色固液混合物。
关闭真空阀，加入乙酸乙酯，慢慢搅拌使固体全部溶解后，加入活性炭、三氧化二铝进行脱色。
脱色后，压滤，用乙酸乙酯洗涤，洗液一并压滤至反应锅内，得反应液C液。
备用。
米诺酸的制备：在反应锅F内加入纯化水，开搅拌，夹套冷却盐水，同时加入D-半胱氨酸盐酸盐，搅拌使其完全溶解。
在低温下加入三乙胺，调节PH至6.0左右。
头孢米诺钠化合物的药物制剂及其制备方法
专利名称：头孢米诺钠化合物的药物制剂及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：范海峰,刘小彩,张奇,吴王平,卢平平
申请号：CN202111366463.6
申请日：20211118
公开号：CN114053226A
公开日：
20220218
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：公开了一种头孢米诺钠化合物的药物制剂，原料包括：头孢米诺钠；N‑(β‑D‑吡喃葡萄糖)辛酰胺；十八胺；1‑棕榈酰基‑2‑硬脂酰基卵磷脂；甘露醇；胆固醇；酒石酸；固体碳酸氢钠颗粒。
此外，还公开了上述药物制剂的制备方法。
该头孢米诺钠化合物的药物制剂流动性更好；同时长时间贮存（例如3个月以上）后药物包封率基本保持不变。
申请人：上海欣峰制药有限公司
地址：201506 上海市金山区金争路855号8号6幢
国籍：CN
代理机构：北京博维知识产权代理事务所(特殊普通合伙)
代理人：张倩
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【中文品名】头孢米诺钠
【药效类别】抗生素>头孢菌素类
【通用药名】CEFMINOX SODIUM
【别名】Meicelin, MT-141, SF-1623, SF-1623B, Tencef, 美士灵, 氨羧甲氧头孢霉素
【化学名称】
5-Thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylic acid,
7-[[[[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]thio]acetyl]amino]-7-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio] methyl]-8-oxo-, monosodium salt, heptahydrate, (6R,7S)-
【CA登记号】[75498-96-3](无水物)、[92636-39-0](七水合物)
【结构式】
【分子式】C16H20N7NaO7S3·7H2O
【分子量】677.6
【收录药典】
【开发单位】明治制果株式会社(日本)
【首次上市】1987年，日本
【性状】白色或微黄色结晶性粉末，无味或稍有特殊气体。
易溶于水，稍难溶于甲醇，几乎不溶于乙醇或乙醚。
mp90~91℃。
【用途】
第三代头孢菌素，为头霉素衍生物，由半合成法制成为七水合物钠盐。
对革兰氏阴性和阳性菌均有较好抗菌作用。
特别对大肠杆菌、克雷白菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属、脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。
对大肠杆菌、变形杆菌、脆弱拟杆菌等各种细菌产生的内酰胺酶稳定。
对链球菌（肠球菌除外）敏感。
本品对细菌细胞壁内肽聚糖生成脂蛋白起阻碍作用，脂蛋白结构为革兰氏阴性菌所特有，故对革兰氏阴性菌的作用较其他同类药物为强。
静注0．5g或1g，血药浓度分别50ug／ml、100ug／ml。
体内分布以腹水、子宫内膜、胆汁中浓度为高，痰中浓度低。
主要经肾排泄，在尿液中亦有较高浓度。
肾功能障碍者本品的排泄受阻，t1/2 约2．5小时。
用于上述敏感菌所致的扁桃体、呼吸、泌尿道、胆道、腹腔、子宫等部位感染，也可用于败血症。
一、溴乙酰溴的制备
在反应瓶中，加入冰乙酸3.0kg(50mol)和红磷0.5kg(105℃预先干燥2h)搅拌，滴加溴素13.5kg(84.5mol)，当加入1/2量溴素时，溴色不易消退，随即加热并光照(300W)，直到溴素加毕为止，继续升温至140℃左右，搅拌2h。
冷却，蒸馏，收集bp146~152℃馏份，得溴乙酰溴6.06kg(60%)。
二、7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(l-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(2)的制备
在反应瓶中，加入7β-氨基-7α-甲氧基-3-(l-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯
0.157g(0.3mmol)、乙酸乙酯5ml，搅拌溶解，于20℃下，加入N,N-二甲基苯胺0.07ml(0.55mol)、于冰浴冷浴下滴加溴乙酰溴0.05ml (0.55mmol)搅拌10min，加入冰水30ml，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，依次用冰冷却的饱和硫酸氢钾溶液20ml×3、冰水20ml、冰冷却的饱和碳酸氢钠20ml洗涤，无水硫酸镁干燥。
过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱[洗脱剂: 甲苯:乙酸乙酯(5:4)]纯化，收集所需洗提液，减压浓缩，得(2)0.135g(70.0%)。
三、7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(3)的制备
在反应瓶中，加入(2)1.2g(1.9mmol)、苯甲醚10ml，搅拌溶解，于冰浴冷却下，加入三氟乙酸
12.5ml(0.10mol)，搅拌反应0.5h。
反应毕，减压回收溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯100ml，搅拌溶解，用10%磷酸氢二钾水溶液提取数次，合并水层，水层中加入乙酸乙酯100ml，冰浴冷却下用5.0mol/L盐酸调至pH2，分出有机层，水层再用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤。
无水硫酸镁干燥。
过滤，滤液减压回收溶剂，得(3)560mg(61.6%)。
四、头孢米诺钠(1)的合成
在反应瓶中，加入(3)920mg(1.92mmol)，D-半胱氨酸盐酸盐470mg(2.98mmol)和水15ml，搅拌，用10%碳酸氢钠溶液调至pH6.8，冰浴冷却搅拌2h。
反应毕，反应液经Diaion Hp-20柱(洗脱剂:水)纯化，收集洗脱剂，减压浓缩至干，冷却，析出固体，得粗品(l)。
用水-乙醇重结晶，得精品(1)1.1g(90.6%)mp90~91℃。
【光谱数据】[6]
IR(KBr): ν1775，1670，1661cm-l。
1H-NMR (D
O): δ5.15(s，1H，C6-H)，4.16(ABq，2H，J=13Hz，C3-H)，4.04(s，3H，CH3N)，3.97(m，
2
1H，CH)，3.59(ABq，2H，J =18Hz，C2-H), 3.55(s, 3H，OCH3)，3.50(s，2H，SCH2CO)，3.22(m，2H，CH2S)。
详见参考文献[]。
【参考文献】
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〔4〕DE 1979，2833442(CA，1979，90:168633r)
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〔6〕Iwamatsu K et al.J Antibiot，1983，36:229
〔7〕DE 1980，2950990(CA，1980，93:220759q)
〔8〕日本公开特许86-293987(CA，1986，106:213642e) 〔9〕日本公开特许83-134487(CA，1983，98:53532e)
〔10〕EP 1981，24879(CA，1981，95:97820q)
〔11〕DE 1975，2431484(CA，1975，82:170997r)。