头孢的研究综述

有关头孢的综述

内容摘要：头孢菌素类抗菌药物因具有抗菌作用强、临床疗效高、耐青霉素酶、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，经过半个多世纪的发展，头孢菌素类抗生素在临床上得到广泛运用，随着头孢的广泛运用，越来越引起其在医学界乃至全社会的关注。本文主要介绍了头孢的简介、发展历史及其分类、作用机理、临床用途、使用原则等。头孢简介：头孢是头孢类抗菌药的总称，头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。常用的约30种。在抗生素市场中，头孢类抗生素占据着较大的份额，而其相关中间体也连带着表现出可观的市场潜力。头孢类抗生素中销量最大的品种有头孢曲松钠、头孢唑啉钠、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢哌酮和头孢呋辛(酯)等，相应的中间体包括7-ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪环、四氮唑乙酸、甲巯四氮唑、HO-EPCP、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐(SIMA)以及氯磺酸异氰酸酯等。

发展历史及其分类：1948年，意大利的Brotzu从撒丁岛海岸阴沟出口处分离到一株顶孢子霉（Cephalosporium acremonium）；1956年，Newton和Abraham从顶孢子霉的培养液中分离出头孢菌素C。头孢菌素C虽然抗菌作用不强，但毒性远低于青霉素，对酸及青霉素酶稳定。1961年确定了头孢菌素C的结构，其母核为7-ACA。随着生产工艺的优化，1962年礼来公司已经能够生产工业用量的7-ACA，而7-ACA 作为合成头孢菌素类药物的起始原料，它的量产被看作是头孢菌素类

药物时代到来的标志。根据开发年代、对β-内酰胺酶的稳定性及对G-菌抗菌作用的不同，通常将头孢菌素类药物分为四代。

笫一代头孢菌素

第一代头孢菌素是60年代初开始上市的，本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等，其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称口服头孢。头孢噻吩、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林等均已少用或不用。。从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。

第一代头孢菌素对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌（头孢硫脒除外）等微生物无效。笫二代头孢菌素

第二代头孢菌素类药物多为20世纪70年代开发的产品，主要包括头孢孟多、头孢呋辛、头孢尼西和头霉素类药物头孢西丁等。第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优异，表现在：

（l）抗酶性能强一些革兰阴性菌（如大肠杆菌、奇异变形杆菌等）

易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢菌素对这些耐药菌株常可有效。（2）抗菌谱广第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠秆菌属均有抗菌作用。

第二代头孢菌素对假单胞属（铜绿假单胞菌）、不动杆菌、沙雷杆菌、粪链球菌等无效。

笫三代头孢菌素

第三代头孢菌素类药物为20世纪70年代中后期至80年代初开发的

产品，包括头孢磺啶、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢他啶和头孢曲松等。第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。

（1）抗菌谱扩大第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌、以及部分脆弱拟杆菌有效（不同品种药物的抗菌效能不尽相同）。对于粪链球菌、难辨

梭状芽胞杆菌等无效。

（2）耐酶性能强对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株，第三代头孢菌素常可有效。

笫四代头孢菌素

随着时间的推移，头孢菌素类药物的抗菌谱不断扩大。第四代头孢菌素类药物为20世纪80年代中后期和90年代初开发的产品，包括头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢噻利和口服用的头孢匹美。

第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球

菌感染。近年来发现一些新品种如头孢匹罗（Cefpirome）等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第四代头孢菌素。

未来的新型头孢菌素

头孢吡普是有望在未来出现的新型头孢菌素，2009年还在试验当中。它与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白有极高的亲和力，对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有相当惊人的抗菌作用。甚至对几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），也对头孢吡普高度敏感。其对MRSA的MIC（最小抑菌浓度）不受该菌对苯唑西林、头孢西丁或万古霉素敏感或耐药的影响，也不受细菌SCCmec型别的影响。据文献报道该药对MRSA 的MIC范围为

0.125~2mg/L，远低于其敏感性的折点S≤4 mg/L。国外文献报道该药对万古霉素中介的金葡菌(VISA)也全部有效。是值得期待的广谱高效抗生素之一。

作用机理：与青霉素相似。早期认为唯一的作用是抑制转肽酶而干扰细菌细胞壁质的合成。现已证明，β-内酰胺化合物还可与某些蛋白质(β-内酰胺结合蛋白)结合，这些蛋白质的本质可能是细胞膜上的一些酶。由此改变细菌细胞膜的通透性，抑制蛋白质合成，并释放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成长纤维状。

临床用途：本类抗生素为广谱抗生素，抗菌谱较青霉素G广,对金葡菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌和流感杆菌等有效。

临床上主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部、尿路、皮肤和软组织、胆道骨及关节、五官、面等部位的感染，败血症、脑膜炎及心内膜炎等。

头孢菌素一般不作首选药，因为对敏感细菌其抗菌活性常不及青霉素等。对于耐青霉素的细菌，由于本类抗生素价格昂贵，常可采用红霉素或氯霉素等代替。

使用原则：用头孢菌素要遵循以下几条原则：

原则一

不能滥用

由于头孢菌素具有那么多的优点，所以病家、医生都青睐它，一遇上病人感染，有发烧，不管它是什么样的感染，立即就用头孢菌素。特别是3代头孢，在我们国家生产量很大，价钱又相当便宜，因此，过去滥用很普遍。最近的5年，我国已出现了不少3代头孢已经难以治的大肠杆菌、肺炎杆菌等阴性菌，这些细菌产生的超广谱β-内酰胺酶，能破坏头孢菌素产生耐药。在上海耐3代头孢的细菌如大肠杆菌、肺炎杆菌的比例已经占到10%-40%。大量滥用头孢菌素，结果把这类药物本来具有的良好抗菌作用大大减弱，这些耐药菌引起的感染在临床上就很难处理了。

原则二

能口服的口服，静脉给药采用滴注

现在有不少病人为了追求早日康复，会主动要求医生给其静脉注射头孢。这是不妥的。到底要不要用头孢，要不要静脉给药，要遵循医生