史上最全吡啶化学总结 ss

史上最全吡啶化学总结

以机理学杂环（一）

Summarized by CD

PYRIDINE

吡啶化学：性质、反应与合成

参考书目

➢Pyridines:from lab to production,ed.Eric F.V.S criven,

2013,pp.19-411.

➢Modern Heterocyclic Chemistry(4volume set),ed.J ulio

Alvarez-Builla,2011,pp.1443-1537.

➢Comprehensive Heterocyclic Chemistry,2008,pp.1-306.

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2-CDS 1吡啶药物

2吡啶的性质

3吡啶的反应

4吡啶的合成

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吡啶药物

★1840s Anderson首次发现吡啶；

★1877年William Ramsey首次用化学的方法合成了吡啶；

★1882年Hantzsch吡啶合成法出现；

★1906年Chichibabin吡啶合成法出现；

★具独立吡啶结构的天然产物不多见，但吡啶衍生物如喹啉、异喹啉以及氢化吡啶等在天然产物中却大量存在；

★具独立吡啶结构的药物广泛存在。

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★2014年全球销售额TOP25的药物中，具吡啶结构的药物有两个，分别为诺华公司的甲磺酸伊马替尼和阿斯利康公司的埃索美拉唑。

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★10年上市新药

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9-CDS 吡啶药物

★13年上市新药

★14年上市新药

★15年上市新药(截止到6月份）

￭吡啶N原子与环上的C原子均以sp2杂化，其轨道相互重叠形成σ键，构成一个平面六元环。

￭N原子和C原子均有一个未参与杂化的p轨道，该轨道垂直于环平面，含一个电子，它们侧面重叠形成一个封闭的大π键，π电子数目为6，符合4n+2规则，与苯环类似。因此，吡啶具有一定的芳香性。

￭吡啶N原子sp2杂化轨道上有一对

未成键的孤对电子，故具有一定

的亲核性和碱性，可与酸、烷化剂、酰化剂以及金属离子等相互作用。

12-CDS 吡啶的性质

￭由于N原子电负性较大，环上的电子云向N上偏移，其结果是吡啶环相比于苯环缺电子，难以发生亲电取代反应。

极不稳定

￭若反应发生在2,4位，其共振式形成N+，但该物种极不稳定；由于吡啶HOMO轨道能量低于苯环，反应发生在3位时很慢，而当2,4位有供电子基时可促进该反应。

吡啶的性质

￭由吡啶共振结构可看出其2,4位尤其缺电子，这一特点与硝基苯类似。￭因此，吡啶的亲核取代反应易发生在2,4位。

吡啶的反应

吡啶环上的反应

◆卤代物的生成

◆硫代物的生成吡啶侧链上的反应

◆烷基侧链

◆氨基侧链

◆腈基侧链◆氧代物的生成

◆硼代物的生成

◆氮代物的生成

◆腈代物的生成

◆羰代物的生成

◆酰基侧链

◆芳基侧链

◆烷代物的生成

◆烯代物的生成

◆炔代物的生成

◆芳代物的生成

◆吡啶N-O化物

◆硝基侧链

◆羟基侧链

15-CDS 吡啶环上的反应

◆卤代物的生成

(1)金属-卤素交换

￭主要有两类：①卤素1-金属-卤素2交换，②H-金属-卤素交换。

￭常用的金属强碱有：LDA，LiTMP，TMPMgLi，n-BuLi，s-BuLi，t-BuLi，i-PrMgCl, Mesityl Li等。

￭BuLi，i-PrMgCl常用于类型①进行卤素1-金属交换，LDA，LiTMP，TMPMgLi以及

Mesityl Li多用于类型②进行H-金属交换。

￭其中H-金属-卤素交换一般需要导向基团，金属化作用发生在导向基邻位，分为

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◆卤代物的生成

F,CF3,Cl,CN

为诱导型基团￭配位作用

T etrahedron Lett.,1999,40,5483.

￭诱导作用

酸性:H4>H2酸性:H3>H4T etrahedron Lett.,1980,21,4137.

◆卤代物的生成

￭吡啶N原子导向

外部螯合起主要作用

Org.Lett.,2005,7,5457.

内部螯合起主要作用

￭碱的类型及空阻大小也能影响金属化位置。

.Chem.,2009,1781.

◆卤代物的生成

该法较为温和，i-PrMgCl

常用作格氏试剂的制备。

Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,2215.

(2)亲电取代

￭此类反应较少,吡啶环上通常要有活化基团。

mun.,2009,39,215.

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◆卤代物的生成

(3)亲核取代

￭此类反应通常是将2,4位Cl/Br/NO2直接转化为F；或者将吡啶N-O化物及2,4位羟基活化为离去基团再进行亲核转化；或者将2,4位氨基转化为重氮盐再进行卤代。

￭当3位具吸电基团时,反应会相对容易进行。

①Cl/Br/NO2

Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,2720.

Org.Lett.,2005,7,577. NO2和Cl均处于活性位点,但NO2是比Cl更好的离去基团

Org.Lett.,2005,7,577.

CN不是个好的离去基团,但为吸

电基，可活化非活性位点的NO2

J.Am.Chem.Soc.,1959,81,

.

Cl处于活性2位,同时又被3位NO2

活化,活性更高，NO2虽是好的离

去基团,但其处于非活化位点