甾体激素生产工艺

环氧化反应
Δ16 + C20-羰基
α,β-不饱和酮的共轭体系
亲核性环氧化试剂：碱性双氧水
24
16α-17α-环氧黄体酮
工艺原理
环氧化物
HO
CH3
CO O
Oppenauer氧化反应
Oppenauer
CH3 CO
O
环氧黄体酮
O
25
16α-17α-环氧黄体酮
工艺过程1
20%NaOH 通氮气？
酯基水解
6
8.2 氢化可的松的半合成路线研究
CH2OH
CO
OH HO
OO
11
17
3
O
4
HO
氢化可的松
薯芋皂素
7
8.2 氢化可的松的半合成路线研究
HO
11
CH2OH
CO OH
17
CH3 CO
17 11
3
O
4
氢化可的松
3
AcO
5
双烯醇酮醋酸酯
➢ C3位：羟基氧化得酮基，同时Δ5双键转位。
8
8.2 氢化可的松的半合成路线研究
减压继续 加水稀释
有机萃取液
加热到
回收醋酸
减压浓缩
90-95℃
再加乙醇
双烯醇酮
乙醇洗涤 重结晶
加乙醇
醋酸酯精品
干燥
甩滤
减压蒸馏
收率55%-57%
除环己烷
20
双烯醇酮醋酸酯
反应条件的控制
注意事项
氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到5℃以下； 投入氧化剂后，罐内温度可上升到90～100℃，如 继续升温会出现溢料。为此，应注意： ➢ 控制温度，反应罐夹层须有冰盐水冷却； ➢ 反应罐的最高装料量不得超过其容量的60%。
工艺原理
OO
裂解、氧化、水解
HO
加压消除开环
薯芋皂素
CH3
C O 双烯醇酮 醋酸酯
氧化开环 水解-1,4-消除 AcO
Δ5,16-孕甾二烯-3β醇-20-酮-3-醋酸酯
15
（１）加压消除开环
CH3COO醋酐/冰醋酸
CH3CO+
16
（2）氧化开环
+ 铬酐 醋酸钠
17
（３）水解 －１,４－消除
18
10
8.2 氢化可的松的半合成路线研究
HO
11
CH2OH
CO OH
17
CH3 CO
17 11
3
O
4
氢化可的松
3
AcO
5
双烯醇酮醋酸酯
➢ C11位：用梨头霉菌氧化引入11β-OH。
11
8.2 氢化可的松的半合成路线研究
氢化可的松半合成路线的设计
➢ 以薯芋皂素为起始原料，经双烯醇酮醋酸酯 环氧化后，再经Oppenauer氧化得环氧黄体酮； ➢ 环氧黄体酮先上溴开环、氢解除溴，上碘置 换得醋酸化合物S，再经梨头霉菌氧化直接引入 C11位上β-OH得氢化可的松。
搅拌
反应罐
控温不超过30℃ 缓慢加H2O2
降温到22±2℃ 控温30℃以下 保温反应8h
双烯醇酮 甲醇
醋酸酯
环氧化反 应发生
环氧物
26
16α-17α-环氧黄体酮
工艺过程2
加焦亚硫酸 调pH7-8
反应液
加热至沸
甲苯萃取 共沸除水
加环己酮 共沸除水
共沸除水？
加预先配制 的异丙醇铝
Oppenaue r氧化
双烯醇酮醋酸酯
工艺过程1
薯芋皂素
裂解开环
反应罐
195-200℃ 反应50min
冷却，加 冰醋酸
醋酐 冰醋酸
冰盐水冷却 至5℃以下
加预先配制 的氧化剂
抽真空排 除空气
铬酐/醋 酸钠/水
氧化水解
急剧升温 60-70℃反 应20min
母液
19
双烯醇酮醋酸酯
工艺过程2
常压蒸馏
回收醋酸
冷却
母液
环己烷提取 分出水层
12
氢化可的松的半合成工艺路线
薯蓣皂素
环氧 黄体酮
双烯醇酮 醋酸酯
17α-OH黄体酮
醋酸化合物S
13
8.3 氢化可的松的生产工艺
（一）双烯醇酮醋酸酯的制备 （二）16α-17α-环氧黄体酮的制备 （三）17α-羟基黄体酮的制备 （四）醋酸化合物S的制备 （五）氢化可的松的制备
14
双烯醇酮醋酸酯
加热 回流 1.5h
27
16α-17α-环氧黄体酮
工艺过程2
冷却到 100℃以下
加NaOH溶液
蒸馏除甲苯 过滤粗品
热水洗滤 饼并干燥
用乙醇精制
甩滤
收率75%
16α-17α- 干燥 环氧黄体酮
滤饼过筛 /粉碎
28
16α-17α-环氧黄体酮 反应条件的控制
注意事项
1）环氧化反应的温度控制很重要。温度太低， 反应时间延长；温度过高，会促进H2O2的分解， 并引起一些副反应。 2）H2O2是强氧化剂，极易放出氧引起爆炸。 因此，反应必须始终在足够的氮气下进行， 避免接触空气。
HO
11
CH2OH
CO OH
17
CH3 CO
17 11
3
O
4
氢化可的松
3
AcO
5
双烯醇酮醋酸酯
➢ C21位：有活泼氢，先卤代再转化为羟基。
9
8.2 氢化可的松的半合成路线研究
HO
11
CH2OH
CO OH
17
CH3 CO
17 11
3
O
4
氢化可的松
3
AcO
5
双烯醇酮醋酸酯
➢ C17位：利用Δ16双键经环氧化转为17α-OH。
21
8.3 氢化可的松的生产工艺
（一）双烯醇酮醋酸酯的制备 （二）16α-17α-环氧黄体酮的制备 （三）17α-羟基黄体酮的制备 （四）醋酸化合物S的制备 （五）氢化可的松的制备
22
16α-17α-环氧黄体酮
工艺原理
CH3 CO
AcO
双烯醇酮醋酸酯
HO
环氧化反应
H2O2
CHale Waihona Puke 3CO O环氧化物
23
29
16α-17α-环氧黄体酮 反应条件的控制
注意事项
3）环氧化反应是在碱性介质中进行，应控制 碱浓度的大小。pH值小于8，环氧化反应进行 不完全；随pH增大，副产物增多。 反应液中若有金属离子，尤其是铁离子，会 使过氧化氢分解，并使甲醇氧化为甲酸，从 而使pH值下降。因此必须注意除金属离子 （大多来自工业品级的NaOH）。
第八章 甾体激素生产工艺
8.1 概述 8.2 氢化可的松的半合成路线研究 8.3 氢化可的松的生产工艺
1
8.1 概 述
18 19
氢化可的松 皮质醇
环戊烷并多氢菲
11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮
2
8.1 概 述
3
8.1 概 述
➢ 氢化可的松的临床用途： 1）肾上腺皮质功能减退症 2）自身免疫性疾病 3）变态反应性疾病 4）抗休克作用 5）抗毒素作用
4
8.2 氢化可的松的半合成路线研究
➢ 化学合成 选择性差。
➢ 微生物转化 利用微生物酶的催化作用，对有机化合物某 一特定部位进行化学反应，使其转变为结构 上相类似的另一种化合物。
5
8.2 氢化可的松的半合成路线研究
➢ 微生物转化 对甾体的每一位置上的原子或基团都可 进行生物转化，涉及到的反应类型多， 如羟化反应。
30
16α-17α-环氧黄体酮 反应条件的控制
注意事项
4）H2O2的用量宜控制适当配比，一般选用双 烯醇酮醋酸酯与H2O2的配比为1:1.5左右。 5）Oppenauer氧化为可逆反应，可增加环己 酮的配料比，使反应向正方向移动。 6）Oppenauer氧化应在无水条件下进行，否 则异丙醇铝遇水分解，遇碱也分解。