减少破伤风和白喉类毒素不良反应的合理

浅谈摘要本文概述了接种白喉和破伤风类毒素（dt）后产生不良反应的原因，并提出了减少这些不良反应的建议。

预防接种是控制传染病最有效的方法。

疫苗接种计划的成功取决于许多因素，最重要的因素是群众与医生对免疫计划的接受程度，而影响常规疫苗可接受性的关键因素之一是与局部和全身不良反应相关的安全性。

以百日咳菌苗为例，在某些国家，因大部分人群拒绝接种而造成百日咳病例增加。

有时为了减少不良反应而修改免疫接种计划，这也会造成发病率增高。

最近在独联体国家发生的白喉流行就是例子，这是由于这些国家的低免疫覆盖率及为防止不良反应而将成人型破伤风-白喉类毒素（td）用于儿童初免而造成的。

td因白喉类毒素含量少而不能诱发长期保护作用。

因此，为了使大规模接种获得成功，应尽量减少不良反应。

dtp的不良反应通常被归咎于百日咳组分，但dt也会引起不良反应。

一些国家研制和批准使用的百日咳无细胞菌苗dtp（dtap）最终将取代dtp，提高破伤风和白喉类毒素纯度，应能减少
dtap接种后的不良反应。

目前在大多数dtp和dtap中所使用的dt，与dtap中高度纯化的百日咳无细胞组分（＞90%）相比是部分纯化的（抗原纯度约为60%）。

有足够的数据表明dt接种后的不良反应是由于菌苗中存在高比例的污染物辅助抗原所致；也有报道表明，不良反应与高水平的全身性抗毒素抗体的存在有关。

大多数早期研究是用甲醛处理后提纯的“所谓的高度纯化类毒素”，它含有能与类毒素共价结合的反应原性污染抗原，或使用部分精制的毒素，这在当时（1938年）被认为是高度纯化的制品。

后来，更加纯化的毒素是由发酵罐培养的细菌生产的。

在本文中，作者综合了有关dt不良反应的现有资料以期获得有用信息，以便能够采用合理的方法尽量减少不良反应，尤其是白喉类毒素的不良反应。

类毒素的不良反应
对类毒素和灭活和减毒菌苗发生的反应已有许多报道。

局部和全身性速发型过敏反应常常是由ige抗体介导的，而迟发型过敏
反应则是由t细胞介导的。

虽然大多数反应是温和的，但偶有某些菌苗相关性严重反应（坏死、高热）和过敏反应发生，白喉类毒素接种后能引起各型变态反应。

这些反应涉及不同机理，包括：（1）以前的接种或亚临床感染引起的菌苗抗原或污染辅助抗原（菌苗杂质）的致敏作用；（2）抗菌苗抗原反应素型（ige）抗体的产生，这种抗体易由某些佐剂（如铝佐剂）诱发；（3）arthus型反应是由对多次菌苗加强接种的应答中存在的高水平的全身性特异性抗体而造成的。

佐剂的作用
能够提高弱免疫原性类毒素免疫应答的佐剂亦会产生不良副作用。

精心筛选佐剂以保持佐剂性和反应原性之间平衡和较好的风险-受益比率，可最大限度降低不良反应。

虽然矿质性佐剂已广泛使用多年，但仍有局限性，包括引起局部反应和诱导ige抗体产生。

为了增强或调节免疫应答，目前已对不同佐剂进行研究。

在任何一种安全的、无致癌性新佐剂使用前均需对其进行长期监测以便用于常规免疫。

佐剂选择非常重要，最近在瑞典因惧怕百日咳组分引起不良反应而中止了dtp接种，采用氢氧化铝吸附的dt对儿童进行接种。

多数接种dt的儿童在10岁加强免疫时表现出对dt过敏，许多dt接种者表现出菌苗相关性不良反应。

然而某些以无佐剂dtp免疫的儿童却无反应。

这些形容结果使一些作者开始探求替代铝剂的佐剂。

他们指出用氢氧化铝作佐剂会使接种者对菌苗抗原外的组分过敏。

过敏反应由ige抗体介导，它刺激组织胺及其他活性物质释放，增加抗原特异性ige抗体产生。

已弄清铝佐剂可诱发th2型应答，刺激ige抗体产生。

使用磷酸钙佐剂不诱生ige抗体，在法国和其他国家多年来使用吸附的单一或结合的d、t、p、脊髓灰质炎灭活疫苗，甚至使用变应原提取液，均可避免疫苗相关性（ige 介导）不良反应。

由巴斯德研究院研制的无佐剂的、灭活的戊二醛聚合菌苗及变应原，在人和动物中均显示出与矿质性佐剂吸附菌苗相仿的高度免疫原性。

aggerbeck等认为磷酸吸附dt比氢氧化
铝吸附制品更具有免疫原性，然而皮下注射磷酸钙吸附制剂引起的不良反应多于铝吸附制剂。

在近期发表的研究中，磷酸钙制剂的剂量已降至铝制剂的一半，两种制剂显示出相似的免疫原性，但磷酸钙制剂引起的不良反应少于铝制剂。

接种途径
对矿质性佐剂吸附菌苗而言，接种途径在避免局部不良反应中起着重要作用。

吸附菌苗皮下注射可引起结节，而肌肉注射则无此反应，许多国家尤其是美国均推荐肌肉注射。

虽然矿质性佐剂吸附菌苗通常由肌肉注射途径接种，但仍有皮下注射而造成局部副反应增加的例子。

菌苗和污染辅助抗原的致敏作用
50年代后期，巴斯德研究院的工作人员用td进行加强接种后，观察到了包括荨麻疹在内的严重不良反应。

用稀释的白喉或破伤风类毒素进行皮试，发现其致敏作用仅与粗制白喉类毒素有关，随后用纯化毒素制成的类毒素经磷酸钙吸附后接种则不产生不良反应，这说明不良反应不是由类毒素引起的，
而是存在于部分纯化的dt中的污染辅助抗原所致。

为证实这些发现而进行了系统研究，大量受试者进行皮内试验以确定白喉类毒素制剂中的致敏组分。

研究目的是为确定这种不良反应是由毒素分子本身还是由菌苗中污染的辅助抗原引起的。

用下列制剂进行皮试：（1）d1，粗制白喉类毒素制品；（2）d2，纯化毒素制成的白喉类毒素；（3）d3，粗制超滤类毒素渗透物；（4）d4，粗制超滤白喉类毒素。

d1、d2或d4制品均稀释到6lf/ml，d3则稀释到相应浓度水平。

200名健康人于上臂皮内注射0.1ml每种制品，24小时后测量红斑和丘疹的直径。

测试结果表明，75%对粗制类毒素（d1和d4）呈阳性反应，10%对精制类毒素（d2）呈阳性反应，而对d3的阳性反应少见且轻微。

大多数受试者对纯化类毒素（d2）及超滤类毒素渗透物（d3）不产生反应，而对粗制类毒素制剂（d1和d4）产生反应，许多人表现出较大范围的局部反应。

大多数20岁以上的受试者对纯化类毒素（d2）不过敏或对粗制类毒素（d1）
产生弱反应。

因此，对粗制品或部分纯化的白喉类毒素的不良反应大多与辅助抗原或培养滤液中的其他蛋白有关。

这些抗原可能是在粗制毒素甲醛脱毒过程中通过共价亚甲基桥与毒素偶联的。

锡克试验
锡克试验是测定抗白喉免疫力的有用方法。

阳性反应是以在接种部位出现炎症区为特征，系因血中缺乏抗毒素所致。

给受试者上臂皮内注射粗制和纯白喉毒素，65%对粗制毒素呈阳性反应的人对精制毒素则呈阴性反应，用血清中和抗体滴定进一步证实了上述现象。

对粗制毒素的阳性反应是个体对辅助抗原过敏造成的。

因此，可靠的锡克试验只能应用纯毒素，而用粗制毒素会产生假阳性。

这种假阳性可导致对致敏且免疫过个体接种粗制或部分精制菌苗，从而有引起严重变态反应或arthus型反应的危险。

因此，应使用纯化锡克毒素检测未免疫者。

arthus型反应
白喉类毒素加强注射后可在少数人中引起轻微arthus型反应，而用破伤风类毒素加
强接种较为常见，这与高水平循环抗体有关。

可在菌苗接种前测定抗体或用纯锡克毒素检测个体免疫状态来避免arthus型反应的发生。

用简单快速的被动血凝试验很容易检测抗体。

精制白喉类毒素
dt的纯度是用抗原纯度（lf/mg蛋白氮）表示的。

抗毒素也含有抗辅助抗原的抗体。

含2000lf/mg以上蛋白氮的类毒素被认为是高度纯化的制剂，但它们含有与类毒素分子共价结合的反应原性辅助抗原。

用粗制毒素而不是高度纯化的毒素经甲醛脱毒制成类毒素，会造成反应原性辅助抗原，还有氨基酸、肽及低分子量蛋白与毒素分子交联。

尽管这种制剂的纯化程度超过2000lf/mg蛋白氨，但仍具有反应原性。

当试图通过给成人或致敏受试者接种小剂量粗制或部分纯化的类毒素来避免不良反应时，大多数是不成功的，因为这种类毒素的免疫原性弱。

而且，即使小剂量，这些类毒素仍能引起变态反应。

用均质的毒素脱毒制备的类毒素没有辅助抗原，在法国已采用此制品安全接种新生
儿、儿童、成人及老年人（包括过敏者及有禁忌证者）约20年，均无副作用。

间隔1年注射两次有保护作用。

单剂注射能保护大部分接种者，因为纯类毒素无反应原性，故可接种大剂量抗原。

世界卫生组织正与几家药厂合作研制这种菌苗，它是一种很好的候选单剂破伤风类毒素。

参考文献
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