肿瘤发生机制研究现状与展望

肿瘤发生机制研究现状与展望

发表时间：2011-06-24T16:54:23.750Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第5期供稿作者：潘小兵史良俊

[导读] 从上世纪70年代开始，我国恶性肿瘤死亡率呈明显上升趋势。

潘小兵史良俊

【摘要】从上世纪70年代开始，我国恶性肿瘤死亡率呈明显上升趋势，由83.065/10万上升至108.26/10万 [1]。有研究预测到2050年亚太一些地区的恶性肿瘤新发病例和死亡人数将达到730万和550万，是2000年的2倍以上[2]。而与此同时，对于恶性肿瘤的临床治疗的局限性已经充分暴露出来：（1）高复发率；（2）严重的副作用。因此恶性肿瘤的完全治愈仍有待于对肿瘤发生机制的彻底阐明。

【关键词】肿瘤;研究现状;展望

【中图分类号】R938【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)05-0221-02

本文将有关肿瘤发生机制的几种学说的主要观点、理论依据、及其局限性做一系统的总结与归纳，并在此基础上对肿瘤研究的前景提出思考与建议。

1目前关于肿瘤发生机制的几种学说

1.1癌基因学说（基因突变学说）

1.1.1癌基因学说的主要观点:一直以来，肿瘤发生的基因突变学说始终占据肿瘤发生机制学说的主流。而癌基因学说在本质上与基因突变学说大同小异，都强调了基因的改变导致了细胞的恶性增殖，因此可以归为同一学说。该学说主要观点是：在正常生物的基因组内存在众多的与肿瘤发生有关的基因，促进细胞分裂增殖的称为原癌基因，抑制细胞分裂增殖的称为抑癌基因。在正常情况下，它们的生理功能对调节细胞的分裂和分化的起着重要的作用。但在一些异常情况下，如细胞受到病毒感染，多种致癌和促癌因素的长期作用等，导致多个原癌基因或抑癌基因或其调控制序列的损伤，使其表达蛋白的量或结构发生改变，或者蛋白表达的空间和时间发生紊乱，在多种癌基因或抑癌基因表达产物协同的作用下使细胞不受控制的持续分裂增殖，形成肿瘤[3]。

1.1.2癌基因学说的主要证据:1969-1972年美国George J.Todaro 和Robert J.Huebner在反转录病毒致癌的研究中发现,许多脊椎动物的基因组中含有内源性的反转录病毒,这些动物的细胞在一些诱导剂的作用下可产生出反转录病毒粒子。因此,肿瘤病毒引起细胞癌变是由病毒的某一基因造成的，这些基因是在早期进化过程中由于人类感染病毒获得的。此既癌基因。如果癌基因受到抑制，则细胞可以保持正常状态。1989年诺贝尔生理医学奖得主，J. Michael Bishop和Harold E. Varmus分离出鸡禽类RNA逆转录病毒的癌基因，同时证明这些病毒的癌基因也存在于人类正常细胞中，并且在正常细胞中承担着重要的生理功能。

Nowell及Hungerford于1960年发现慢性粒细胞性白血病（CML）血中有一个小于g组的染色体，后经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果。易位使9号染色体长臂（9q34）上的原癌基因abl和22号染色体(22q11)上的bcr(break point cluster region)基因重新组合成融合基因。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢性粒细胞性白血病的发病原因。因为此染色体在美国费城发现，故命名为费城（ph）染色体。大约95％的慢性粒细胞性白血病病例都是ph阳性。

某些遗传性肿瘤中染色体的某些位点可发生专一的丢失。如视网膜母细胞瘤的40％属先天性。这些遗传性病例中（大多为双侧性）的患儿，在出生后约5％可见染色体13q14的一个等位基因位点的缺失，尚可能有形态学上不能分辨的其他缺失。但肿瘤发生时，肿瘤细胞中另一个等位基因也发生了缺失，成为纯合体。这提示，第一次的缺陷属先天性，第二次属体细胞突变。因为只是两个等位基因同时缺失时才发生视网膜母细胞瘤，因此这种抗视网膜母细胞瘤形成的基因（Rb）具有显性的意义，这种基因既我们所说的抑癌基因。A.Kmudson从这一事实，提出了“两次突变”学说。

上述资料都明确提示我们在正常细胞中确实存在着一类基因，正常情况下它们在细胞中承担着重要的生理功能。但当各种致癌因素使其功能或结构受到破坏时，它表达的蛋白产物随之发生改变，从而使细胞转入不受控制的恶性增殖，这类基因我们称之为癌基因或抑癌基因。

1.1.3癌基因学说及基因治疗的局限:癌基因（oncogene）及抑癌基因的发现让很多人看到了肿瘤治疗的曙光，似乎只要抑制癌基因表达，促进抑癌基因表达肿瘤的生长就会得到抑制，因此对于恶性肿瘤的基因治疗一度成为研究热点。但是在恶性肿瘤基因治疗的安全性及有效性上并没有取得我们所预期的效果。同时肿瘤的基因突变学说在理论上仍有许多无法解释的问题而有待完善。如：①Brinster曾将2-4个骨髓瘤细胞和畸胎瘤细胞注射入另一Swiss小鼠来源的囊胚腔后，观察到被注射入骨髓瘤细胞和畸胎瘤细胞的胚胎都产生了正常的嵌合体子代[4]。Mckinnell 将疱疹病毒诱发的豹蛙肾癌(Lucke 氏肾癌)的细胞核移植到去核的受精卵后，得到了发育成正常的蝌蚪[5]。在临床，也报道过不少肿瘤细胞逆转为正常细胞的病例。如果恶性肿瘤的发生是由于基因突变而导致的，那么这种DNA结构性的改变是无法逆转的，也就是说肿瘤细胞是无法完全恢复为正常细胞的。因此用癌基因学说显然无法解释以上现象；②许多有明确致癌作用的理化因素都不是通过作用于基因而发挥作用的，细胞间质是它们作用的靶点，这也难以用基因突变理论解释[6-7]；③基因型正常的胚胎干细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶性的肿瘤。

1.2肿瘤发生的逆分化学说:

1.2.1逆分化学说的主要内容:正常组织是由分化发育成熟的细胞组成，这些成熟细胞在致癌因素的作用下，细胞由成熟阶段向幼稚阶段逆向分化，细胞分裂增殖能力增强且失控，从而形成肿瘤。

1.2.2逆分化学说的主要依据:胚胎相关抗原是特定细胞在胚胎发育的特定阶段，即组织形成过程中的不成熟阶段表达的抗原。成熟体细胞不表达胚胎相关抗原，而一些组织在恶变后即可检测到胚胎相关抗原。这被认为与癌变的发生有关，是细胞去分化的结果。

从组织结构和生化特点上，由于肿瘤组织与其原发组织的相似性，并且具有幼稚细胞的特点，加上基因突变理论认为肿瘤的本质是体细胞基因突变的结果，因此部分学者认为，肿瘤细胞就是成熟体细胞在恶变过程中去分化所致。

1.2.3逆分化学说所不能解释的问题:人体各组织肿瘤的发生率相差很大，肿瘤发生率较高的组织都是细胞更新较快的组织，如上皮组织，造血组织，肝组织等。而神经细胞，骨骼肌细胞，心肌细胞的肿瘤发生率极低，对此逆分化学说无法解释。

1.3肿瘤发生的免疫监视学说:

1.3.1免疫监视学说的主要内容:免疫学说是建立在基因突变学说基础上的，但在免疫学说中基因突变却不是导致肿瘤发生的直接原因。该