三阶梯止痛原则的现代观点――弱化二阶梯治疗

Eisenberg E. et al. Pain Clinical Updates Vol XIII No 5, 2005
2005年提出的治疗建议
轻度疼痛，应起始应用非阿片类药物镇痛治疗。如果疼痛不能充分控
制，应根据患者的个体需要，加用低剂量的强阿片药物并进行滴定
中度疼痛，应起始应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗并滴定，加用或
- 肺癌治疗评价指数(FACT-L) - 肺癌量表(LCS) - 实验结局指数(TOI)：生活状态、功能状况和附加家庭关注度、社会支持度
Jennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.
早期姑息治疗 显著改善晚期非小细胞肺癌患者生活质量
标准肿瘤治疗组 n=47
治疗12周，早期姑息治疗组出现抑郁症状的患者比例更低
标准肿瘤治疗组 n=47 40 30 20 10 0 38 p=0.66 早期姑息治疗组 n=60
p=0.01
患者情绪症状 (%)
30 25 17
16
p=0.04 4
抑郁
焦虑
重度抑郁
Jennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.
现有研究未显示第二阶梯药物与第一阶 梯药物间在疗效上的明确差异
•
第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者 将因镇痛不佳而转换为第三阶梯药物
• •
弱阿片类药物存在“天花板效应” 建议取消WHO第二阶梯镇痛
推荐
对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量强阿片类
药物替代弱阿片类药物与非阿片类药物联合
镇痛
Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154.
WHO癌痛三阶梯指导原则面临的争议
• 在过去的27年里， “癌痛三阶梯镇痛原则”在临床上广泛应用，也 有大量的临床经验证明其可行性和有效性，同时也存在不足之处， 并引起了一些争议
如果开始就是严重的、中重度疼痛，我们是否也需要严格按照三 阶梯原则，进行“爬”阶梯给药，这样是否会延误患者的治疗？
二阶梯是否必要？ 是否应从第一阶梯的NSAIDs 治疗直接进入强效阿片类药 物的治疗？
…作为替代治疗，可以选择低剂量的3阶梯阿片类
药物(如吗啡或羟考酮)，而非选择可待因或曲马多
Lancet Oncol 2012; 13: e58–68
《阿片类药物癌痛治疗指南》（更新版）
羟考酮：低剂量 （每日剂量 ≦20mg)可单药， 也可与对乙酰氨 基酚合用）
用于未使用过阿片类药物的患者中度癌痛治疗的WHO第二阶梯药物。
<1月 ≥1月 <3月 ≥3月
急性疼痛
亚急性疼痛
慢性疼痛
神经敏化的表现
患者“刺激-疼痛强度曲线”左移
痛阈降低，主要表现为痛觉过敏和触诱发痛 疼痛敏化
痛觉过敏 对伤害性刺激敏感性增强和反应阈值降低 即正常疼痛刺激诱发更加强烈的疼痛感觉
正常疼痛反应
伤害 疼痛强度
触诱发痛
对非伤害性刺激引发伤害性反应 即正常非疼痛刺激诱发的疼痛感觉 刺激强度
2013年 NCCN成人癌痛指南
曲马多为弱阿片受体激动剂，有一些去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用 于轻中度疼痛。每日最大剂量400mg只推荐肝肾功能正常的成年患者，老年患 者（≧75岁）或者伴有肝肾功能障碍的患者，为避免癫痫的发生，推荐降低每 日最大用药剂量。即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡。
姑息镇痛治疗的 早期干预
?
阻断恶性循环
改善患者 生活质量 延长生存期
姑息治疗不同阶段的内涵
1
抗癌治疗与姑息治疗(支持治疗)相结合
癌痛控制是 姑息治疗重 要组成部分
2
姑息治疗为主, 减轻痛苦, 提高生活质量
3
终末期治疗及善终服务
“癌痛早期干预”研究 (1)
2010年新英格兰杂志发表文章：
研究对象：麻省总院151名初诊晚期非小细胞肺癌患者 研究方法：1:1随机分为标准肿瘤治疗组和早期姑息治疗+标准肿瘤治疗组 主要研究终点：12周生活质量，包括3个指标：
不加用非阿片类药物
重度疼痛，治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类
药物
当有指征时，在任何阶段都可以使用辅助药物(非典型的镇痛药/抗精
神病药物)
Eisenberg E. et al. Pain Clinical Updates Vol XIII No 5, 2005
目前的欧洲治疗推荐
我国近年来癌痛控制情况不容乐观：
我国现有癌症患者200多万，约40~50%发生癌性疼痛，其中
63.4%的患者治疗不充分
1. Barriers to cancer pain treatment, 2009. 3. 袁秀凤, 等. 当代医学(专业版). 2007. 9: 119-121. 2. S. Deandrea, et al. Ann Oncol. 2008; 19(12): 1985-1991.
27
Lancet Oncol 2012; 13: e58–68
2012 年EAPC阿片类药物镇痛指南
在第二阶梯治疗中 可选用低剂量强阿片类药物
(如吗啡或羟考酮)
Lancet Oncol. 2012;13:e58-68
2012年ESMO临床实践指南
WHO第二阶梯镇痛药物的使用尚存争议
•
•
缺乏确凿证据证明弱阿片类药物有效性
三阶梯止痛原则的现代观点 ――早期癌痛干预、弱化二阶梯治疗
癌痛的流行病学
在全球范围内，诸多癌症患者正在饱受疼痛的煎熬：
• 全世界每年新发癌症患者1270万
WHO
• 癌症疼痛人数达600多万 • 癌痛发生率约50% • 31%的病人因疼痛去医院诊治
EPIC
• 癌症患者中73%有疼痛症状，其中94%有中重度疼痛 • 多于50%的患者正处于疼痛中，≥每日一次1
100
早期姑息治疗组 n=60
治疗12周时的患者得分
p=0.03 91.5
98
70
p=0.009 53 59
40
p=0.04
10
19.3 FACT-L评分
21 TOI评分
LCS评分
Jennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.
早期姑息治疗，显著改善癌症患者的心境
何时进行疼痛治疗？
何时应用强阿片类药物？
疼痛是一个延续的过程 急性疼痛可以发展为慢性疼痛
急性疼痛：如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛，
应“及时镇痛”，防止神经敏化
慢性疼痛：“是一类疾病”，应及早治疗，防止神经敏化，形
成疼痛记忆，导致难治性疼痛
损伤刺激
修复
疼痛是一个 …… 延续 …… 的过程
门诊就诊的费用两组相似
早期姑息治疗组善终服务的成本更大(每人的平均费用 $1,125)，因为早期姑息治疗组有更长的时间在临终关怀
2012 ASCO Abstract No:6004
结论
早期姑息治疗转移性非小细胞肺癌患者，不仅可提高患 者治疗效果，亦可降低医疗费用和成本，节约医疗
资源(主要通过减少住院时间和化疗周期)
向亲友、环境
睡眠障碍，消瘦 活动能力下降 疾病进展 丧失尊严 痛域下降
浪费医疗资源
疼痛
恶性循环
加重疼痛感受
辐射 “痛苦”
当前，患者的癌痛控制情况不理想
2008年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）对26个实验进行的回顾性
研究表明，43%的癌痛病人PMI指数为负，即大约每2个癌痛病 人中就有1人癌痛控制不足
- 每月评估患者生活质量和治疗满意度，连续4个月

- 主要观察结果是到第3个月时生活质量的变化
结论
对于转移性肿瘤患者，早期姑息治疗干预可以改善 治疗满意度，继而改善患者生活质量和症状控制
2012 ASCO Abstract No:9003
“癌痛早期干预”研究(3)
目的：研究早期姑息治疗是否节省总体治疗费用
早期姑息治疗，显著延长患者生存期
早期姑息(疼痛)治疗联合标准抗肿瘤治疗，患者中位生存期长达11.6个月
100 80
患者生存比例 (%)
60 40
p=0.02
早期姑息治疗组 n=77
20
标准肿瘤治疗组 n=74
0ຫໍສະໝຸດ Baidu0
8.9
10
11.6
20
30
40
(月)
Jennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.
方法：
- 受试者接受早期姑息+常规抗肿瘤治疗，或者只接受常规肿瘤治疗 - 通过受试者的电子病历记录和医院的计费数据库，收集门诊、住 院、 善终服务的费用和频率 - 主要观察结果：两组患者在生命最后一个月的平均资源使用成本差 异
2012 ASCO Abstract No:6004
结果
接受早期姑息治疗组的患者比对照组，在生命最后一个月 平均每人节省治疗费用$2,282 (median=$2,432) 两组的主要区别在于住院费用，早期姑息治疗组每人平均 节省$3,110，化疗费用每人平均节省$640
原来不会引发疼痛的轻度刺激会引发疼痛 原来引发轻度疼痛的刺激会引发中重度疼痛
疼痛治疗的现代观念
慢性疼痛是一种疾病 癌痛是一种慢性疼痛，由慢性疼痛或由于不充分镇痛 造成的持续性疼痛可导致抑郁或精神障碍
疼痛必须尽早得到规范化治疗，而且应达到充分镇痛
阿片类药物在慢性癌痛和非癌痛治疗中具有良好效应
可待因本身无镇痛作用，除非代谢 为吗啡或吗啡-6-葡糖苷酸；因此，在 10-30%的无效代谢个体中，可待因无 镇痛作用并且应该避免使用。
NCCN Guidelines®Adult Cancer Pain. Version 1 .2013
2014年EAPC欧洲治疗推荐
第2阶梯治疗：…作为替代治疗，可以选择低剂量第3阶梯阿片类药 物 (如吗啡或羟考酮)，而非选择可待因或曲马多
特点和建议
可待因 曲马多 氢可酮 羟考酮 吗啡 仅属第二阶梯药物；单药或与对乙酰氨基酚联合使用；每日剂量不超过360mg 仅属二阶梯药物；单药或与对乙酰氨基酚联合应用；每日剂量不超过400mg 仅属二阶梯药物；在某些国家可作为可待因的替代品 低剂量(≤20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片类药物 低剂量(≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物
NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive
中国
• 每年新发癌症患者210多万，癌症疼痛人数100多万 • 卫生部1997年全国范围癌痛现状调查：癌痛发生率为61.6%2
1. EPIC Survey. 2. Chin Med Sci. 2001;16(3):175-8.
EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究
癌痛是恶性循环
身 心
食欲不振，营养不良 工作能力下降或丧失 免疫力低下，易感染 药物的依赖感，对家人过度依赖 疼痛导致焦虑等负性情绪 疼痛导致对肿瘤的过度医疗
当前，患者的癌痛控制情况不理想
EPIC2007年调查结果显示，约
未接受治疗（23%）
1/4的中到重度癌痛患者没有接受癌痛治疗
接受治疗（77%） 该调查还发现，
64%的患者癌痛控制不足
European Pain in Cancer (EPIC) Global Results Presentation, 2007.
2012 ASCO Abstract No:6004
何时进行疼痛治疗？
何时应用强阿片类药物？
WHO 3-step ladder WHO 3-step ladder
1986年WHO癌痛三阶梯指导原则
3
2
• • • • • 口服首选 按时给药 按阶梯给药 个体化 注意细节
1
World Health Organization: Cancer Pain Relief With a Guide to Opioid Availability. Geneva, Switzerland 1996
“癌痛早期干预”研究 (2)
目的：一项针对转移癌患者进行的整群随机试验，评估 早期姑息治疗对患者生活质量，症状控制与护理满意度 的影响 方法：24个肿瘤中心参与的随机分组实验，根据肿瘤部 位分层干预和后续治疗，对照姑息治疗和常规肿瘤治疗 - 患者条件：ECOG评分0-2，有6个月至2年的临床预后