肿瘤免疫治疗ESMO2016

KEYNOTE-010: PD-L1表达水平与Pembrolizumab 治疗晚期NSCLC的OS获益密切相关
PD-L1 TPS ≥1%
100 80 OS (%) 60 40 20 HR 0.71 (95%CI 0.58-0.88) HR 0.61 (95%CI 0.49-0.75) 12个月
Pembro 2 mg/kg (n=344):43% Pembro 10 mg/kg (n=345):52%
M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8
PFS亚组分析
所有 年龄 性别 入组地区 (N=305) <65岁 (n=141) ≥65岁 (n=164) 男性 (n=187) 女性 (n=118) 东亚 (n=40) 非东亚 (n=265) 0 (n=107) 1 (n=197) 鳞癌 (n=56) 非鳞癌 (n=249) 正吸烟 (n=65) 曾吸烟 (n=216) 未吸烟 (n=24) 50%-74% (n=113) 75%-100% (n=190) 含培美曲塞 (n=199) 不含配美曲塞 (n=106) 0.1 Pembrolizumab更好 1 化疗更好 HR(95% Cl)
R (1:1) N=305
（2年）
含铂双药化疗 （4－6周期） •
PDa
Pembrolizumab 200mg IV Q3W （2年）
含铂双药化疗方案选择 仅适用非鳞 培美曲塞500mg/m2 ＋ 卡铂 AUC 5或6， NSCLC d1，q3w 可选择培美曲塞 培美曲塞500mg/m2 ＋ 顺铂 75mg/m2 ， 维持治疗 d1，q3w 紫杉醇200mg/m2 ＋卡铂 AUC 5或6，d1，q3w 吉西他滨1250mg/m2 d1、8＋卡铂 AUC 5或6，d1，q3w 吉西他滨1250mg/m2 d1、8＋顺铂75 mg/m2 ，d1，q3w
28%
Pembro组缓解 化疗组缓解 N＝69 N＝42
TTR，月 中位 （范围） 2.2 （1.8－ 12.2） 6.3 （2.1＋ 12.6＋）
n=1
2.2 （1.4－8.2）
20 10 0
n = 41
DOR，月 NR 中位 （1.9＋ －14.5 （范围） ＋） Pembro组 化疗组
基于RECIST v1.1，IRC 数据截至日期：2016年5月9日
• ITT人群中23%(35/154)的患者 接受后续的治疗 • 排除正在接受治疗患者44%的 患者(35/80)接受后续的治疗 • 33/35接受含铂方案治疗
• 66例在研究中交叉只pembro组 ＋ • 9例接受额外抗PD-1治疗 • ITT人群中的50％（75/151） • 排除正在接受治疗患者的54％ （75/136）
PD-L1 TPS≥50%
100 80 OS (%) 60 40 20 HR 0.54 (95%CI 0.38-0.77) HR 0.50 (95%CI 0.36-0.70) 0 5 10 15 20 25 12个月
Pembro 2mg/kg (n=139):53% Pembro 10mg/kg (n=151):58% 多西他赛 (n=152):38%
ECOG PS 组织学 吸烟状态
PD-L1 TPS 化疗方案
305例患者 随机分配a Pembrolizumab • 154例接受分配 • 154例接受治疗
500个TPS≥50% (30%)
1153个TPS＜50%
化疗 • 151例接受分配 • 150例b接受治疗
48%
• 74例正在进行 • 80例终止 -51例疾病进展 -17例AE -6例死亡 -4例患者退出 -1例医生决定 -1例完全缓解
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PD-L1表达与Pembrolizumab
• KEYNOTE-001研究中，通过独立建模和模型验证，确定以 50％作为PD-L1 TPS边界值
• 已获FDA批准及CE认证的伴随诊断方式：PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（Dako）
• Ib期研究KEYNOTE-001证实
– 在初治和经治NSCLC患者中（N=550）均观察到抗肿瘤活性，安全 性可控，且PD-L1表达与疗效相关1-3 – PD-L1 TPS≥50%的初治NSCLC患者（n＝27）3 ，ORR达到58％， 24个月OS达到61％
TPS：肿瘤分数（细胞膜PD-L1染色的肿瘤细胞比例） M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8
• 15例正在进行 • 29例完成治疗 • 106例中止治疗 -69例疾病进展 -16例AE -9例死亡 -5例患者退出 -7例医生决定
10%
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患者基线特征
Pembro组 N＝154 中位年龄（范围），年 男性，n（％） 东亚人群，n（％） ECOG PS 1， n（％） 鳞癌，n（％） 吸烟史，n（％） 吸烟 曾吸烟 不吸烟 34（22） 115（75） 5（3） 31（21） 101（67） 19（13） 64.5（33－90） 92（60） 21（14） 99（64） 29（19） 化疗组 N＝151 66.0（38－85） 95（63） 19（13） 98（65） 27（18）
多西他赛 (n=343):35%
0
0 5 10 15 20 25 时间 (月)
TPS=肿瘤比例评分 (肿瘤细胞膜PD-L1染色的患者比例)
0
时间 (月)
转载自The Lancet,Vol.387,Herbst RS et al,Pembrolizumab versus docetaxel for previous treated,PD-L1positive,advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE:010):a randomized controlled trial,pp 1540-1550,版权所 有2016，经Elsevier允许
阴性
M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8
KEYNOTE-024 研究设计
16个国家，142个中心
主要入组标准
• • • • Байду номын сангаас •
• – – – – –
Pembrolizumab 200mg IV Q3W
初治IV期NSCLC PD-L1 TPS≥50% ECOG PS 0-1 EGFR突变/ALK基因重排阴 性 无未经治的脑转移 无需要系统治疗的自身免疫 性疾病
2016 ESMO肺癌免疫治疗研究进展
2016ESMO肺癌免疫治疗研究进展
• 一线
– LBA8：KEYNOTE-024，Pembrolizumab一线单药治疗PD-L1高表达晚期NSCLC – LBA46：KEYNOTE-021G，Pembrolizumab一线联合 – LBA7：CheckMate 026，Nivolumab单药一线治疗晚期NSCLC
80% 72%
0.60 0.005 (0.41-0.89) NR
由于pembrolizumab疗效优越 DMC建议停止该研究
M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8
ORR
Δ17%
60 45% 50
P = 0.0011
ORR, % (95%CI)
40 30
n=6 n = 63
脑转移，n（％）
分层因素：东亚人群，ECOG PS，鳞癌
18（12）
10（7）
M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8
KENOTE-024: PFS与OS
事件 中位 (N) (月) 100 80 PFS (%) 60 40 20 0 0 3 6 9 时间 (月) 100 80 OS (%) 60 40 20 0 0 3 6 9 12 时间 (月) 15 18 21 12 15 18 事件 中位 HR (N) (月) (95% Cl) Pembro (n=154) 70% 54% 化疗 (n=151) 44 64 NR P值 62% 50% Pembro (n=154) 化疗 (n=151) 48% 15% 73 10.3 HR (95% Cl) P值 0.50 116 6.0 (0.37-0.68) <0.001
M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8
晚期NSCLC治疗模式
• 含铂化疗±维持治疗是目前针对无可靶向驱动基因的晚期 NSCLC的一线标准治疗方案 • Pembrolizumab，一种抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与 其配体PD-L1及PD-L2相结合
– 获欧盟批准用于治疗≥一线化疗后进展的PD-L1阳性晚期NSCLC
• 二线
– LBA44：OAK，Atezolizumab – LAB45：SUNRISE， Bavituximab
• 早期肺癌及SCLC
– LBA41：Nivolumab新辅助治疗 – 1425PD：Atezolizumab治疗ES-SCLC的Ia期研究
• 安全性
– 1077P：免疫相关不良反应的荟萃分析
关键研究终点：
– 主要终点： PFS（基于RECIST v1.1，ICR）
–
– –
次要终点：
OS，ORR，安全性 探索性终点：DOR
a 交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准 M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8
KEYNOTE-024 研究设计：评价系统
M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8
KEYNOTE-024 研究设计：统计学假设
• 计划样本量：～300例 • 单侧 α＝2.5％
– 预设两次中期分析及最终OS分析
• 第二次中期分析（IA2）：首次PFS及中期OS
– ～175例PFS事件及110例OS事件
– 单侧α＝2.0％（预设PFS HR 0.55，可信度97％） – 如证实pembro组的PFS优效性，则进一步做OS的优效性检验
• IA2的数据截至日期：2016年5月9日
– 189例PFS事件及108例OS事件 – 中位随访时间11.2个月（6.3－9.7）
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患者流
PD-L1筛查
1934例患者进入筛查 1729个样本提交进行PD-L1检测 1653个样本可评估PD-L1
M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8
0.50(0.37-0.68) 0.61(0.40-0.92) 0.45(0.29-0.70) 0.39(0.26-0.58) 0.75(0.46-1.21) 0.35(0.14-0.91) 0.52(0.38-0.72) 0.45(0.26-0.77) 0.51(0.35-0.73) 0.35(0.17-0.71) 0.55(0.39-0.76) 0.68(0.36-1.31) 0.47(0.33-0.67) 0.90(0.11-7.59) 0.48(0.29-0.80) 0.53(0.39-0.78) 0.63(0.44-0.91) 0.29(0.17-0.50) 10
LBA8 KEYNOTE-024：Pembrolizumab（Pembro） 对比含铂化疗（化疗）一线治疗PD-L1高表达 （TPS）≥50%晚期NSCLC
KEYNOTE-024: PEMBROLIZUMAB (PEMBRO) VS PLATINUM-BASED CHEMOTHERAPY (CHEMO) AS FIRST-LINE THERAPY FOR ADVANCED NSCLC WITH A PD-L1 TUMOR PROPORTION SCORE (TPS) ≥50%
• 疗效评估
– PD-L1表达检测：细针或切除活检标本，或切除组织；中心实验室； 采用PD-L1 IHC22C3 pharmDx（Dako）
– 肿瘤影像学评估：每9周
– 肿瘤缓解评估：RECIST v1.1，由设盲的独立评审委员会评估
• 治疗方案变更
– 影像学PD的患者，如临床症状稳定可继续按方案治疗