心肌的能量代谢治疗

— Heinrich Taegtmeyer 教授
被忽视的“能量饥饿”
左室重构
能耗增加
心肌牵拉
Braunwald
心脏病学第八版
适应不良 性肥厚
ATP 合成减少
能量饥饿
生长因子
细胞外基 质变性
进行性扩张
凋亡 坏死
Braunwald’s Heart Disease, 8th edition, P558
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
是否我们忽视了什么？
F ew things in life are more
irritating than failing to recognize the
obvious. A case in point is energy substrate metabolism as a potential target of pharmacological agents for improving function of the failing heart. The complexities of hemodynamics, coronary flow, and cardiac structure obscure the simple fact that the heart is an efficient converter of energy.
H+ Ⅴ
ATP合酶
ATP
第三步——ATP的转移和利用
肌
线粒体 肌酸激酶
酸
ATP + 肌酸（Cr）
ADP + 磷酸肌酸（PCr）
激
酶
穿
梭
机
ATP + 肌酸（Cr）
ADP + 磷酸肌酸（PCr）
肌纤维
制
肌酸激酶
心脏收缩
路1漫4漫.In其gw修a远ll兮JS,. MA,USA:Kluwer Academic Publishers,2002: 197-216.
心肌 重构
交感神经和RAAS 兴奋性增高
恶性 循环
神经内分泌和 细胞因子激活
导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构，治疗心衰的关键 就是阻断心肌重构
路漫漫其修远兮,
吾将上1下5.而中求华索医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志, 2007, 35(12):1076-1093.
心肌重构与能量饥饿假说
补充CoQ10显著改善人体心肌的ATP生成
一项针对20例高风险心脏手术患者的随机双盲研究显示：心脏手术时，心肌细 胞的ATP含量明显降低，而术前补充CoQ10显著抑制ATP生成的减少
*
*
*
#
#
C2：术前接受CoQ10或安慰剂治疗14天；CC：心脏冷却阶段；CW：心脏复温再灌注阶段；*：与对照组比 较，P<0.01；#：与C2比较，P<0.01
心肌的能量代谢治疗
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
2020年4月13日星期一
心力衰竭的病理生理进展与靶向治疗的演变
Cognition of pathophysiology and targeting therapy in haert failure
1875
40-60 era 70-80 era 80-90 era
Braunwald's心脏病学指出，心肌能量缺乏可导致左室重构的恶性循环
16.Braunwald’s Heart Disease:A Textbook of Cardiovascular Medicine,Eighth Edition.
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能量代谢过程的紊乱
底物利用 的改变
心脏是一个高耗能的器官
每天搏动约10万次，泵到全身 8000L左右的血液
每天消耗 35 kg ATP
心肌细胞ATP浓度极低，成年心室组织ATP 约为5μmol/g这个ATP仅维持50次心跳
心肌细胞必须不断再合成ATP以维持正常的泵功能和细胞活力
8.李佳蓓,等. 心血管康复医学杂志, 2009,18(1): 85-88. 路漫漫9其.In修gw远a兮ll,JS，et a1. USA:Churchill Livigstone,1997: 75-85.
第二步——氧化磷酸化
线粒体外膜 线粒体电子传递链 中的重要辅酶
线粒体 内膜
NADH＋H
H+
H+ H+
Ⅰ Q10 Ⅲ Ⅳ
Ⅱ
NAD＋
FADH2 FAD
三羧酸循环 游离脂肪酸β氧化
O2 H2O
ADP + Pi
路吾漫将1漫 上4其下.In修而g远求wa兮索ll,JS. MA,USA:Kluwer Academic Publishers,2002: 197-216.
辅酶Q10补充治疗对心力衰竭的作用： 一项MeΒιβλιοθήκη Baidua分析
Sarah L. Molyneux, et al ,Journal of the American College of Cardiology 2008;
26
18( 52).
外源性补充辅酶Q10显著提高 动物受损心肌细胞内辅酶Q10含量
27
路吾曲漫将润漫 上波其下, 修而等远求. 中兮索,华医学杂志, 2012,92(26): 1854-1857.
IV级患者的辅酶Q10水平显著低于I级患者（P<0.01），III级和IV级患者的辅酶Q10的
含量显著低于I和II级患者（P<0.001）
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Folkers K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(3):901-425
CoQ10是心衰死亡风险的独立预测因子
路漫1漫2.N其e修ub远a兮ue,r S. NEngl J Med, 2007, 356(11):1140-51.
吾将上下而求索
第一步：底物利用—脂肪酸/葡萄糖途径
葡萄糖
游离脂肪酸
乳
糖酵解 丙酮酸
有
酸
氧
有 氧
乙酰辅
氧 化
氧
酶A
化
能量(ATP)
路吾漫将13漫 上.祝其下修而善远求俊兮索,等, .中华医学会第十一次全国心血管病学术会议, 2009: 188-192.
能量代谢治疗机制及现状
调节底物 利用
能量代谢 治疗的关
键点
刺激氧化 磷酸化
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能量代谢治疗现状
➢之前，国内外心衰指南将能量 代谢治疗归入“心肌营养药”的行 列
促进ATP ➢随着近年来发展，能量代谢治 转运和利 疗相关研究取得了长足进展
用 ➢2014中国心衰防治指南指出心 肌细胞能量代谢障碍可能导致 心衰的发生发展
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Judy WV, Stogsdill WW, Folkers K. Clin Investig. 1993;71(8 Suppl):S155-61.
28
影响因子：6.669
Effect of coenzyme Q10 supplementation on heart failure: a meta-analysis.
一项纳入236例心衰患者的队列研究显示：当CoQ10＞0.73 μmol/L时，心衰 患者的生存率显著更高（P<0.001），全因死亡率显著更低（ P=0.007 ）
心衰患者血浆辅酶Q10浓度的受试者工作特征曲线（ROC）（左图）及ROC分界点 上下患者的生存率（右图）。
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吾将上下而求索
心肌重构导致心衰发生发展
心肌重构特征
➢心肌细胞肥大， 心肌细胞收缩力降 低，寿命缩短 ➢心肌细胞凋亡是 心衰从代偿走向失 代偿的转折点 ➢心肌细胞过度纤 维化或降解增加
心肌重构概述
➢心肌重构是由于一 系列复杂的分子和细 胞机制造成心肌结构 、功能和表型的变化
心肌损伤与心肌重构
心肌 损伤
吾将上下而求索
1985年，左 卡尼汀被证实
可能改善心绞 痛发作频率
1988年， Dichloroacetate 被证实可能改 善CAD患者的 心脏功能
1992年， 发现核糖可 能与CAD患 者的缺血耐 受性有关 动物实验
证实，谷氨 酸和天冬氨 酸可影响梗 死后心脏功 能
2014年中国 心衰指南明 确了辅酶Q10 等能量代谢 药物对心衰 治疗的有益 作用
没有什么比忽略显而 易见的事物更让人恼火的, 比如能量底物代谢,后者早 应作为改善衰竭心脏心功能 的潜在药物治疗靶点。血流 动力学、冠脉血流以及心脏 结构的复杂变化掩盖了这一
显而易见的事实,即心脏是 个高效的能量转换器
Circulation. 2004;110:894-896
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心脏能量代谢过程
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1. Neubauer S. N Engl J Med. 2007 Mar 15;356(11):1140-51.20
能量代谢治疗代表药物
调节底物（第一 环节）
➢曲美他嗪 ➢左卡尼汀
促进氧化磷酸 化（第二环节 ）
➢辅酶Q10
增加高能磷酸 化合物（第三 环节）
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主要表现
氧化磷酸化 的损伤
高能磷酸化合物 代谢的改变
氧化磷酸化的损伤表现
心衰时心肌线粒体结构异常，数 量增加，且氧化呼吸功能减退
心衰患者辅酶Q10降低，干扰心 肌细胞电子传递，氧化磷酸化调 节能力受损
20.Casademont J,et al.Heart Fail Rev, 2002, 7(2):131-139. 21.Lewandowski ED.J Nucl Cardiol, 2002, 9(4): 419-428.
➢磷酸肌酸
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针对氧化磷酸化环节——辅酶Q10
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CoQ10作用1：呼吸链的重要组成部分 直接参与ATP生成过程
辅酶Q10传递电子给CytC 促进ATP生成
路吾李漫将伟漫 上静其下. 修而生远求物兮索技, 术通讯. 2007,18(5): 882-884.
William Withering
Fluid
Hemodynamic Neurohormone
retention
abnormity
abnormity
Digitalis Diuretic
Expand vessel Neurohormone
/cardiotonic
antagonist
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心脏和血管中的 潜在应用
1962年，极化液 首次被用于治疗 AMI
Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29
Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22
Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1 路漫C漫ur其re修n远t P兮h,armaceutical Design, 2009, 15, 841-849
恢复心肌能量
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角色2：调节线粒体氧化应激 中和能量代谢过程中产生的氧自由基
辅酶Q10通过传递氢给自由 基，从而消除氧自由基
路吾李漫将伟漫 上静其下. 修而生远求物兮索技, 术通讯. 2007,18(5): 882-884.
保护心肌细胞
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心衰者心肌中CoQ10含量与心衰程度呈负相关
一项基础研究显示：充血性心力衰竭患者心肌辅酶Q10 含量较正常人低 ，且心衰程度越严重辅酶Q10含量越低
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衰竭心肌的氧 耗和能量生成
显著降低
主要内容
1 心肌能量代谢 2 心衰能量代谢治疗
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能量代谢治疗概述
定义
➢ 不改变心率、血压和冠脉 血流的前提 ➢ 通过改善心肌细胞的能 量代谢过程 ➢ 使心肌细胞获得更多的 能量，来满足保存细胞完整 性，实现其生理功能
作用
➢ 促进人体自身产生更多的 能源 ➢ 消除代谢产物的不良影响 ➢ 是对传统治疗的补充与完 善，从而改善治疗心力衰竭 症状、预后
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心肌代谢治疗——人类的探索历程
70年代初，发现辅酶Q10具有 心脏保护作用
1978年，曲美他嗪上市，用于心绞 痛发作的预防性治疗
70年代,磷酸肌酸\哌克昔林可能具 有心肌保护作用
2006年，雷诺嗪 上市，用于治疗慢 性稳定性心绞痛 2000年，乙莫克 舍被证实可能具有 改善人类心脏功能 的潜在作用
1920s~ 1950s~ 1960s~ 1970s~ 1980s~ 1990s~ 2000s~ 2010s~
1929年，Drury和 Szent-Gyorgyi描述 了腺苷类物质在
吾将上下而求索
主要内容
1 心肌能量代谢 2 心衰能量代谢治疗
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心脏的能量来源
葡萄糖氧化 分解
葡萄糖
脂肪酸 β氧化
脂肪酸
糖酵解途径
葡萄糖
乳酸 丙酮酸
酰基辅酶A
丙酮酸
酰基辅酶A
乙酰辅酶A
脂肪酸 β氧化
氧化脱羧 三羧酸 循环
线粒体
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能量代谢途径