蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)与2型糖尿病及肥胖的关系

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专论与综述
蛋白质酪氨酸磷酸酶 % 与!型 F# : ? : % F$ 糖尿病及肥胖的关系
王 ! 辰%! 王 ! 沥!! 杨 ! 泽%
! 卫生部北京医院 $ 卫生部老年医学研究所遗传室 $ 北京 % 中国科学院遗传与发育生物学研究所 $ 北京 % " %D & & * ’ &+ !D & & % & %
收稿日期 ! 修回日期 ! ! & & ’ % % & !" ! & & $ & $ ! ! 基金项目 ! 国家 ( " 资助 $ 北京 市 自 然 科 学 基 金 ! " 资助% " ’ 计划项目 ! ! & & ! ) ) ! ! ’ & ’ % * & ’ ’ & $ # + , . / 0 1 23 6 0 7 . 8 6 9& ( " ’’ : / . / 6 <. 8= 7 >? 1 @ > A 45 ; ; " $ " ( 8 . 9 . BC > 7 8 6! 5 . D ! & & ! ) ) ! ! ’ & ’ % 5 6 0 , / 6 9+ @ 7 1 8 @ 1E . , 8 2 6 0 7 . 8. BF 1 7 7 8 5 . D * & ’ ’ & $ # ; 4. G ;! 作者简介 ! 王 ! 辰! $ 女$ 北京人 $ 硕士研究生 $ 研究方向 # 医学分子遗传学 % # * ")" 通讯作者 ! 杨 ! 泽! $ 男$ 博士 $ 研究员 $ 博导 $ 研究方向 # 医学分子遗传学 *I # _ # % # H H)" A < 6 7 9 6 8 J 1 7 8 6 D @ . <+ ? 1 9 & % &L" H % ’ ! ! " "L! " * ’ "K 4 ;
!!! 型糖尿病是我国中 老年人 的 常 见 慢 性 病 * 我 国肥胖者中 有 ’ &Y 患 有 ! 型 糖 尿 病 * 由 于 ! 型 糖 尿病和肥胖均属于与生活方式密切相关的多基因遗 传性疾病 $ 其发 病 机 制 尚 不 十 分 明 确 * 近 来 在 遗 传 学方面取得的研究进展中 $ 蛋白质酪 氨 酸磷 酸 酶 % F ! 基 因 成为 / . 0 1 7 8 0 / . K 7 8 1> . K > 6 0 6 K 1% F$ : ? : % F" 4 越来越引人注目的靶基因之一 *
位于 ! 为单拷贝基因 & % ’ S %!T % ’ S !# T
> ) 1!@ 9 . $ A 0 ( ) 9’ $ ’ $ $ * ( 0 ( ) " *" % ( . $. B A 0 *0 * 6 ?= / $ * $ A " B $& + & 1 2?
# I U . 8 K6 / 13 . U 1 2 6 8 2 0 > 1K > 6 2 1 2/ 1 7 . 8 7 8 2 7 @ 6 0 1 K 0 > 1 ; 0 / 6 8 K 9 6 0 1 2K 1 , 1 8 @ 1 D I U . 8"@ . 2 1 K B . / 0 > 1@ & @ F ) 6 @ 0 7 V 1 T # # 0 > 1 0 X .6 9 0 1 / 8 6 0 7 V 1 0 1 / < 7 8 6 0 7 . 8@ . 8 2 . 8 K K 7 0 1 D [ 8> , < 6 8 . 8 1 7 8 7 8 0 / . 8#6 8 2 0 > 1. 0 > 1 / 7 81 U . 8% &# 6 / 1 7 8 2 7 @ 6 0 1 2 D
蛋白 质 酪 氨 酸 磷 酸 化 是 细 胞 代 谢 , 信号传导及 细胞周期 调 控 的 重 要 调 节 步 骤 *: ? : % F 属于蛋白 质酪氨酸磷酸酶家族 $ 该家族 $ & 余种磷酸酶都具有 一个约 ! 位于酶催化 $ & 个氨基 酸 组 成 的 同 源 序 列 $ 活性部位 $ 以跨膜受体样蛋白和胞内酶形式存在 $ 催 化蛋白质 酪 氨 酸 去 磷 酸 化 反 应 *: ? : % F 通过对胰 岛素 受 体 激 酶 ! $ 或[ 7 8 K , 9 7 8/ 1 @ 1 0 . /Z 7 8 6 K 1 [ \ ]" \ ] -
摘!要! 蛋白质酪氨酸磷酸酶 % 是一种在体内广 泛 表 达 的 胞 内 蛋 白 质 酪 氨 酸 磷 酸 酶 $ 在调节胰岛素敏感 F! : ? : % F" 性和能量代谢的过程中起着重要作用 * 通过抑制 : " 的 活 性 $为 寻 找 ! 型 糖 尿 ? : % F 可增加胰岛素 和 瘦 蛋 白 ! 9 1 0 7 8 病, 肥胖的治疗提供了光明前景 * 关键词 ! 蛋白质酪氨酸磷酸酶 % + 肥胖 + 胰岛素信号 F! : ? : % F" ! 型糖尿病 + 中图分类号 ! M * (!!! 文献标识码 ! )!!! 文章编号 ! ! " & ! H ’L# * * ! ! & & $ & "L& # $ %L& "
来自百度文库
表达调控和蛋白 % & @ F ) 基因结构 $ !@ 质结构
1 <1! 基因结构及定位 人类 @ & @ F ) 基因于 % # # & 年首次 克 隆 成功 #定 !! & & &年 E . / K 1 9 9克隆并确定了 人 及 大 鼠 @ & @ F ) 基因包括启 动子 的 结 构 # 人与大鼠 @ 基 因 的结构十分相 & @ F ) 似# 但人类 @ 末端比大鼠多一个外 & @ F ) 基因的’ ^
$& 岛素信号 % !C 端 有 一 富 含 脯 氨 酸 的 区 域 # 可对整 H& 合后的信号传导过程进行负调节 % !
小鼠 和 人 类 的 @ & @ F ) 基因启动子区域均不含 但富含包 括 保 守 + ? ) ? ) 框# : A %结合位点的 O C序 侧翼序列在 = 列!用( Z 3的 H ^ 1 ’O !细胞中研究 表明位于 ) @ & @ F ) 启 动 子 活 性# ? O 上游的一个 $ ’ ! 3 - 的启动子 构 件 能 够 产 生 最 大 的 启 动 子 活 性 ! 此区域至少包含’ 个富含 O C 的序列和一个 C C ) ) ? 框 ! 这些元件任何一个缺失都会导致启动子活性降
% %&
图 1! 人类与大鼠的 & + & 1 2 基因组模型图 ! 仿自参考文献 3 "
方框为外显子 # 阴影处为编码序列 ! 横纹标记的外显子 " 编码活性位点 ! 人类的 @ & @ F ) 有两种选择性剪接产物 # 对应的选择性终止密码子如图所示 " 一个位于 另一个位于外显子 % 内含子 ## &!
共有% 显子 ! 人类 @ & @ F ) 基因全长 约 * $ Z 3# &个外 显子 # 其中内含 子 % 长 度 超 过 H $ Z 3! 其 @ _ 5 ) 全长 # 编码$ 分子量为 % ’ & H 8 0 ’ H 个 氨 基 酸 的 蛋 白 质# ! 大鼠的 @ $ ## " " _ 6 & @ F ) 基因被定位于 ! 号染色体 的远端 = 该区域与 大 鼠 肥 胖 的 数 量 性 状 !! = ’区# 与人类 ! 基因座相关联 # & 号染色体有保守性同源序
!& 列% !
1= C! 蛋白质结构和活性位点 : ? : % F 的 5 端是其催 化 结 构 域 # C 端将其锚定 于内质网 !: ? : % F 通过 5 端结构域与胰岛素受体 结合并负调节胰岛素信号 ! 发生于该区域的点突变 虽不 影 响 : 但会干扰 : ? : % F 的 磷 酸 酶 活 性# ? : % F 和胰岛素受体的结 合 # 使这一突变体不能在胞内对 胰岛素受体有效地 去 磷 酸 化 # 从而无法有效抑制胰
# " !
遗!传 ! " # " $ % & ’ (’ ) * + + ! & & $!!!!!!!!!!!!!!!!! "卷! , .(
活性片段的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化作用对胰岛 素信 号 传 导 进 行 负 调 节 ! 越 来 越 多 的 证 据 表 明 " : ? : % F 在调节 胰 岛 素 敏 感 性 和 能 量 代 谢 的 过 程 中 均起着重要作用 # 通过抑制 : ? : % F 可 增 加 胰岛 素 和 瘦蛋白的活性 !
!& 低% !
!! : ? : % F 与信号传导
3= 1!& + & 1 2 与胰岛素信号传导 胰岛 素 信 号 传 导 过 程 十 分 复 杂 # 胰岛素受体是 四聚体 ’ 分子 # 可以看作由两个 # # ! !( $ $ 组成 的二聚 体 ! 与配体结合引起 受 体 四 聚 体 分 子 的 两 对 # $亚 基之间的别构作用 # 使催化结构域自身磷酸化 # 继而 将胰 岛 素 受 体 底 物 # A %’ 7 8 K , 9 7 8/ 1 @ 1 0 . /K , 3 K 0 / 6 0 1 ( 的多个 酪 氨 酸 ’ ( 残 基 磷 酸 化# [ \ + A % ? / [ \ + A %的这 4 些成为细胞 内 信 号 蛋 白 的 高 亲 和 力 结 合位点 ? / 4 和激活位点 ! 对该过程的调节涉及到正负调节蛋白 的协 同 作 用 # 在众多负调节因子中 : ? : % F作用突 出 ! 研究发现 " 与 野 生 型 大 鼠 相 比# @ & @ F ) 基因敲 除大鼠的胰岛素敏 感 性 增 加 # 肝脏及肌肉组织中的
# 8 5 ( ’ 0 9 ( : ? : % F7 K6, 3 7 , 7 0 . , K 9 U / 1 K K 1 2 7 8 0 / 6 @ 1 9 9 , 9 6 / / . 0 1 7 8 0 / . K 7 8 1> . K > 6 0 6 K 1 D + 1 V 1 / 6 9 9 7 8 1 K. B 1 V 7 2 1 8 @ 1K , A T 41 4 : ? : % F" 7 8< 1 0 6 3 . 9 7 K <$ 6 8 2K 1 @ 7 6 9 9 7 8 0 1!2 7 6 3 1 0 1 K6 8 2 . / 0 6 8 7 < . / 0 6 8 0 / . 9 1 B . / / . 0 1 7 8 0 / . K 7 8 1> . K > 6 0 6 K 1% F! 4 4 4 . 3 1 K 7 0 DW V 1 / 1 U / 1 K K 7 . 8. B: ? : % F/ . 0 1 7 8> 6 K3 1 1 8. 3 K 1 / V 1 27 87 8 K , 9 7 8 A / 1 K 7 K 0 6 8 0K 0 6 0 1 K6 K K . @ 7 6 0 1 2X 7 0 >. 3 1 K 7 0 D 4 4 $ : ? : % F7 K68 1 6 0 7 V 1/ 1 , 9 6 0 . /. B 7 8 K , 9 7 86 8 2 9 1 0 7 8K 7 8 6 9 7 8 : ? : % F7 8 > 7 3 7 0 . / K< 7 > 03 11 B B 7 @ 6 @ 7 . , K 7 8 0 > 10 / 1 6 0 < 1 8 0. B ; ; ; ; ; 0 1!2 7 6 3 1 0 1 K6 8 2. 3 1 K 7 0 7 8 @ / 1 6 K 7 8 7 8 K , 9 7 86 8 2 9 1 0 7 8K 1 8 K 7 0 7 V 7 0 D 4 43 4 ; 4 # + + + : $ " ’ 6 / . 0 1 7 8 0 / . K 7 8 1> . K > 6 0 6 K 1% F! : ? : % F" 0 1!2 7 6 3 1 0 1 K< 1 9 9 7 0 , K . 3 1 K 7 0 7 8 K , 9 7 8K 7 8 6 9 7 8 4 4 4 ; ; ,;
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