蛋白质酪氨酸磷酸酶及相关疾病
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M EG2 与结肠癌的转移密切相关 , 是一个重要的信号分子 ,
家族中的重要成员 , 在造血细胞信号转导中发挥负调节作 用
[12 ]
也可能是结肠癌预后的有效标志物 。
21 6 再生肝磷酸酶 3 ( p ho sp hatase of regenerating liver 3 , PRL3) PRL3 是 PRL 家族的一员 。PRL 家族包括 3 个成
21 3 含 S H2 结 构 域 蛋 白 质 酪 氨 酸 磷 酸 酶 1 ( SH22 containing tyro sine p ho sp hatase 1 , S H P21) SH P21 又称为 HCP 、S H P TP1 或 P TP1C , 是含有 SH2 结构域的 P TP 亚
[ 收稿日期 ] 2008204208
[ 基金项目 ] 吉林省科技厅科技发展计划项目资助课题 (20060563 ; 200705394 ; 20080434) [ 作者简介 ] 李婉南 (1975 - ) , 女 , 辽宁省鞍山市人 , 理学博士 , 主要从事蛋白质酪氨酸磷酸酶的结构与功能研究 。 [ 通讯作者 ] 董洪钵 ( Tel : 0431285619252 , E2mail : do nghb @jlu1 edu1 cn)
N K 细胞的 KIR 结合可以抑制 N K 细胞的杀伤活性 。 最近 ,
蛋白质酪氨酸磷酸酶及相关疾病
Protein tyrosine phosphatase and related human diseases
李婉南1 , 姜轶群1 , 范晓迪 2 , 董洪钵3
( 11 吉林大学生命科学学院 Edmo nd H1 Fischer 细胞信号传导实验室 , 吉林 长春 130012 ; 21 吉林大学中日联谊医院
李婉南 , 等 1 蛋白质酪氨酸磷酸酶及相关疾病
21 2 T 细 胞 蛋 白 酪 氨 酸 磷 酸 酶 ( T cell p rotein tyro sine p ho sp hatase , TC2P TP )
1107
肿瘤中也会发生体细胞 P TPN11 基因突变 , 其中比较显著 的是发生于青少年粒单核细胞型白血病中 。SH P22 在其他 的致癌基因信号途径中也起重要作用 , 如 : FAB2M5 亚型 的白血病患者其体细胞 P TPN11 基因突变率明显增高 , 在 少数肺癌 、大肠癌 、肾上腺神经母细胞瘤和黑色素瘤患者 中也检出体细胞 P TPN11 基因的突变 。但现在对 SH P22 内 在分 子 机 制 还 知 之 甚 少 , 随 着 这 些 作 用 机 制 的 阐 明 ,
, 与造血细胞的激活 、增生、分化 、转化和细胞间的
信号转导等有关 , 几乎在所有的淋巴瘤 、白血病细胞株中 都发 现 SH P21 mRNA 和 蛋 白 水 平 表 达 的 降 低 或 丧 失 。
Wit kiewicz 等 [13 ] 对皮肤 T 细胞淋巴瘤 ( C TCL ) 进行了研
员 , 分别为 PRL1 、PRL2 和 PRL3 。其中 PRL3 蛋白共有
[ 关键词 ] 蛋白质酪氨酸磷酸酶 ; 疾病 [ 中图分类号 ] Q55 [ 文献标识码 ] A
蛋白质酪氨酸可逆磷酸化是真核生物各种生理活动的 一个重要调控机制 , 受作用相反的一对酶即蛋白质酪氨酸 激酶 (p rotein tyro sine kinase , P T K) 和蛋白质酪氨酸磷酸 酶 (p rotein tyro sine p ho sp hatase , P TP) 调 节 , 前 者 催 化 酪氨酸磷酸化 , 后者使其脱磷酸化 [ 1 ] 。真核生物细胞通过 这种可逆的平衡来调节细胞间及细胞内通信 , 参与决定细 胞的形态和能动性 , 调控基因的转录水平 , 并且在胚胎发 育 、内环境稳定和免疫功能中起重要作用 。许多研究表明 , 酪氨酸磷酸化水平异常是许多遗传性及获得性疾病发病的 重要因素 。
甲状腺外科 , 吉林 长春 130033 ; 31 吉林大学药学院微生物与生化药学实验室 , 吉林 长春 130021)
[摘 要] 蛋白质酪氨酸磷酸酶家族是细胞信号转导中的重要调节因子 , 参与多种细胞功能的调控 。本文作者
概述了几种重要的蛋白质酪氨酸磷酸酶 P TP1B 、TC2P TP 、SH P21 、S H P22 、M EG2 及 PRL3 等的功能 , 并介绍 了其在许多人类疾病 ( 癌症 、心血管疾病 、神经及代谢失调及自身免疫系统疾病等 ) 的发生和发展中所起的重 要作用 。
173 个氨基酸 , 相对分子质量约为 20 000 , 能参与血管紧张
究 , 发现由于基因沉默而导致了肿瘤抑制因子 SH P21 表达 的丧失 , 认为这种基因沉默是由于一种有活性的 p2STA T3 转录因子及 DNA 甲基转移酶 1 共同造成的 ; 对不同阶段的
C TCL 进行 活 组 织 检 查 , 发 现 在 6 例 肿 瘤 期 中 的 5 例 、 18 例斑块 期 中 的 12 例 和 11 例 红 斑 期 中 的 2 例 发 生 了 SH P21表达的丧失 , 这说明 SH P21 在 C TCL 多步瘤变机制
Takino 等 [7 ] 研究表明 , Crk Ⅱ 的酪氨酸磷酸化可以阻滞细胞
已确认的 P TP 家族成员共有 100 多个 , 可分为酪氨酸 特异性磷酸酶 、双特异性磷酸酶和低分子量磷酸酶 。其中 α为代表 酪氨酸特异性磷酸酶可进一步分为以 CD45 、P TP 的跨膜受体型 P TP ( RP TP) 和以 P TP1B 、SH P21 、SH P22 为代表的胞内非受体型 P TP ( NRP TP) 。双特异性磷酸酶 则主要包括 MA P 激酶磷酸酶 、细胞周期调控因子 Cdc25 磷 酸酶和肿瘤抑制基因 P T EN
P TP 的催化机制基本相同 , 即利用活性部位的半胱氨酸作
迁移 , P TP1B 可导致 Crk Ⅱ 过表达 , 进而抑制细胞的迁移 运动 。Ao ki [8 ] 发现乳腺和上皮细胞中催乳激素 - 泌乳刺激 素的信号转导 , 也受 P TP1B 的负调控 。
为亲核物质 , 以硫代磷酸共价酶的形式与底物形成中间体 ,
素Ⅱ 介导的信号传导 , 但目前对 PRL3 介导的细胞信号途 径所知甚少 。有研究表明 [19 ] , PRL3 的过表达可降低 Src 负 调节蛋白 Csk 的活性 , 使得 Src 激酶的活性增强 , 进而促 进了肿瘤的发生和转移 , 通过 RNAi 和基因敲除实验也证 实了 PRL3 的表达降低或活性抑制都会导致细胞迁移能力 的降低 。Saha 等 [20 ] 检验了 144 个与转移相关的调控基因在 结肠癌肝转移样品中的表达 , 发现 PRL3 mRNA 表达量在 部分样本中显著增加 ; Bardelli 等 [21 ] 也发现在结肠癌转移的 其他器官 ( 如肝 、肺 、脑和卵巢 ) 中 , PRL3 mRNA 表达 量也高于原位癌组织 。这些结果表明 , PRL3 和结肠癌转移 密切相关 , 是结肠癌转移的正调节物 。尽管目前关于 PRL3 的研究报道仍较少 , 但其作为新型抗肿瘤转移药物作用靶 点的可能性 , 已引起了全世界的高度重视 。
1106
第 34 卷 第6期 2008 年 11 月
吉 林 大 学 学 报 ( 医 学 版) Jo urnal of Jilin U niversity ( Medicine Editio n)
Vol. 34 No . 6 Nov. 2008
[ 文章编号 ] 16712587 Ⅹ( 2008) 0621106203
骨髓 B 细胞不足 , 这主要通过阻碍前 B 细胞向 B 细胞转化 而实现 。Bo urdeau 等发现 , 在一个 TC2P TP 缺乏的骨髓基 质环境培养鼠类早期前 B 白血病细胞 , 会导致这些细胞的 吞噬作用增强 40 % , 这说明可将调节骨髓微环境作为 B 细 胞白血病的一种潜在的治疗途径 。另外 , TC2P TP 在肿瘤 生成中也有一定的作用 [11 ] 。
21 1 蛋白质酪氨酸磷酸酶 1B (p rotein t yro sine p ho sp hatase 1B , P TP1B) P TP1B 是第一个被鉴定出来的 P TP 家族成
员 , 是一种重要的胰岛素信号负调节蛋白 [ 4 ] 。对野生型小 鼠实行 P TP1B 敲除后发现 , P TP1B ( - / - ) 小鼠对胰岛 素的敏感性和葡萄糖耐受力增强 , 并且给予高脂饮食后 , 这些小鼠也不会患饮食诱导性肥胖症 , 因此现在 P TP1B 被 认为是治疗 2 型糖尿病的一个重要靶标 [5 ] 。目前对 P TP1B 在肥胖症和糖尿病患者中过表达的调节机制还不是很清楚 , α能够诱导 P TP1B 的过表达 [6 ] , 这可 最新的研究发现 TN F κ α诱导 P TP1B 的转 能是由于 N F2 B 的激活作用 , 导致 TN F 录。 另 外 , P TP1B 还 能 够 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 转 移 ,
P TP 家族是信号转导途径中重要的调控因子 , P TP 的
中发挥着重要作用 , 可能是一个潜在的抑癌基因 。SH P21 在B 细胞中也对 BCR 信号途径有负向的调节作用 [14 ] , 另外 还有研究认为 SH P21 在 B 细胞中可能直接同肌动蛋白相互 作用 , 从而调节 B 细 胞 骨 架 结 构及 黏 附 属 性 。S H P21 与
[2 ]
。
P TP 的催化活性中心包括 280 个氨基酸 , 由特征序列 ( H/ V) CX5 R (S/ T) 组成其活性部位 ( X 为任一氨基酸 ) ,
外部常见环状结构 。这些重要的结构特征在 3 大类 P TP 中 高度保守 , 是 其 发挥催 化 作 用的 重 要 结 构基 础 [ 3 ] 。所 有
M EG2 又 称 为 P TPN9 , 是 由
593 个氨基酸组成的胞内蛋白 , 主要存在于胞质中和内膜
上 , 但在胞质中活性较低 。M EG2 功能广泛 , 如调节某些 细胞因 子 的 分 泌 、影 响 T 细 胞 的 增 殖 和 血 细 胞 的 发 育 等 [17 ] 。Cho 等 [ 18 ] 研究发现 , M EG2 在细胞中异位表达可抑 制胰岛素受体磷酸化 , 采用 RNAi 使 M EG2 在转录水平减 少 , 可以增强胰岛素的活性 , 这似乎意味着调节 M EG2 的 活性可作为治疗 2 型糖尿病的有效手段 。另有研究发现 ,
1 P TP 的分类及结构特征
进而完成底物到产物的转换 。
2 P TP 的生理功能及相关疾病 P TP 种类众多 , 对 P T K 及其介导的下游一系列信号途
径均有调控作用 , 其调控的信号途径涉及细胞增殖 、迁移 、 凋亡 、细胞周期调控等诸多方面 。对所调控的信号途径 , 有些 P TP 有增强作用 , 而有些 P TP 则呈现出完全相反的抑 制作用 。酪氨酸磷酸化过度或不足 , 是许多与信号转导失 调相关疾病的重要特征 。
时期都有表达 , 但在造血细胞和淋巴细胞中表达较高 , 说 明 TC2P TP 对造血和免疫功能有重要的调节作用 [9 ] 。另外
TC2P TP 还参与多条细胞信号转导途径的调节 , 调节细胞
分化 、增殖 , 在人的免疫调节和信号转导中起着重要的负 调节作用 。有研究表明
[10 ]
, TC2P TP 的缺失会导致早期的
S H P22将成为药物干扰肿瘤转移的新型作用靶标 。 21 5 巨核细胞酪 氨酸磷酸 酶 2 ( megakaryocytes tyro sine p ho sp hatase 2 , M EG2 )
TC2P TP 是 一 种 非 受 体 型 的
P TP , 最初 被 克 隆 于 人 类 T 细 胞 的 cDNA 文 库 中 , 由 Ptp n2 编码 。TC2P TP 表达于全身各种组织细胞 , 并在各个
家族中的重要成员 , 在造血细胞信号转导中发挥负调节作 用
[12 ]
也可能是结肠癌预后的有效标志物 。
21 6 再生肝磷酸酶 3 ( p ho sp hatase of regenerating liver 3 , PRL3) PRL3 是 PRL 家族的一员 。PRL 家族包括 3 个成
21 3 含 S H2 结 构 域 蛋 白 质 酪 氨 酸 磷 酸 酶 1 ( SH22 containing tyro sine p ho sp hatase 1 , S H P21) SH P21 又称为 HCP 、S H P TP1 或 P TP1C , 是含有 SH2 结构域的 P TP 亚
[ 收稿日期 ] 2008204208
[ 基金项目 ] 吉林省科技厅科技发展计划项目资助课题 (20060563 ; 200705394 ; 20080434) [ 作者简介 ] 李婉南 (1975 - ) , 女 , 辽宁省鞍山市人 , 理学博士 , 主要从事蛋白质酪氨酸磷酸酶的结构与功能研究 。 [ 通讯作者 ] 董洪钵 ( Tel : 0431285619252 , E2mail : do nghb @jlu1 edu1 cn)
N K 细胞的 KIR 结合可以抑制 N K 细胞的杀伤活性 。 最近 ,
蛋白质酪氨酸磷酸酶及相关疾病
Protein tyrosine phosphatase and related human diseases
李婉南1 , 姜轶群1 , 范晓迪 2 , 董洪钵3
( 11 吉林大学生命科学学院 Edmo nd H1 Fischer 细胞信号传导实验室 , 吉林 长春 130012 ; 21 吉林大学中日联谊医院
李婉南 , 等 1 蛋白质酪氨酸磷酸酶及相关疾病
21 2 T 细 胞 蛋 白 酪 氨 酸 磷 酸 酶 ( T cell p rotein tyro sine p ho sp hatase , TC2P TP )
1107
肿瘤中也会发生体细胞 P TPN11 基因突变 , 其中比较显著 的是发生于青少年粒单核细胞型白血病中 。SH P22 在其他 的致癌基因信号途径中也起重要作用 , 如 : FAB2M5 亚型 的白血病患者其体细胞 P TPN11 基因突变率明显增高 , 在 少数肺癌 、大肠癌 、肾上腺神经母细胞瘤和黑色素瘤患者 中也检出体细胞 P TPN11 基因的突变 。但现在对 SH P22 内 在分 子 机 制 还 知 之 甚 少 , 随 着 这 些 作 用 机 制 的 阐 明 ,
, 与造血细胞的激活 、增生、分化 、转化和细胞间的
信号转导等有关 , 几乎在所有的淋巴瘤 、白血病细胞株中 都发 现 SH P21 mRNA 和 蛋 白 水 平 表 达 的 降 低 或 丧 失 。
Wit kiewicz 等 [13 ] 对皮肤 T 细胞淋巴瘤 ( C TCL ) 进行了研
员 , 分别为 PRL1 、PRL2 和 PRL3 。其中 PRL3 蛋白共有
[ 关键词 ] 蛋白质酪氨酸磷酸酶 ; 疾病 [ 中图分类号 ] Q55 [ 文献标识码 ] A
蛋白质酪氨酸可逆磷酸化是真核生物各种生理活动的 一个重要调控机制 , 受作用相反的一对酶即蛋白质酪氨酸 激酶 (p rotein tyro sine kinase , P T K) 和蛋白质酪氨酸磷酸 酶 (p rotein tyro sine p ho sp hatase , P TP) 调 节 , 前 者 催 化 酪氨酸磷酸化 , 后者使其脱磷酸化 [ 1 ] 。真核生物细胞通过 这种可逆的平衡来调节细胞间及细胞内通信 , 参与决定细 胞的形态和能动性 , 调控基因的转录水平 , 并且在胚胎发 育 、内环境稳定和免疫功能中起重要作用 。许多研究表明 , 酪氨酸磷酸化水平异常是许多遗传性及获得性疾病发病的 重要因素 。
甲状腺外科 , 吉林 长春 130033 ; 31 吉林大学药学院微生物与生化药学实验室 , 吉林 长春 130021)
[摘 要] 蛋白质酪氨酸磷酸酶家族是细胞信号转导中的重要调节因子 , 参与多种细胞功能的调控 。本文作者
概述了几种重要的蛋白质酪氨酸磷酸酶 P TP1B 、TC2P TP 、SH P21 、S H P22 、M EG2 及 PRL3 等的功能 , 并介绍 了其在许多人类疾病 ( 癌症 、心血管疾病 、神经及代谢失调及自身免疫系统疾病等 ) 的发生和发展中所起的重 要作用 。
173 个氨基酸 , 相对分子质量约为 20 000 , 能参与血管紧张
究 , 发现由于基因沉默而导致了肿瘤抑制因子 SH P21 表达 的丧失 , 认为这种基因沉默是由于一种有活性的 p2STA T3 转录因子及 DNA 甲基转移酶 1 共同造成的 ; 对不同阶段的
C TCL 进行 活 组 织 检 查 , 发 现 在 6 例 肿 瘤 期 中 的 5 例 、 18 例斑块 期 中 的 12 例 和 11 例 红 斑 期 中 的 2 例 发 生 了 SH P21表达的丧失 , 这说明 SH P21 在 C TCL 多步瘤变机制
Takino 等 [7 ] 研究表明 , Crk Ⅱ 的酪氨酸磷酸化可以阻滞细胞
已确认的 P TP 家族成员共有 100 多个 , 可分为酪氨酸 特异性磷酸酶 、双特异性磷酸酶和低分子量磷酸酶 。其中 α为代表 酪氨酸特异性磷酸酶可进一步分为以 CD45 、P TP 的跨膜受体型 P TP ( RP TP) 和以 P TP1B 、SH P21 、SH P22 为代表的胞内非受体型 P TP ( NRP TP) 。双特异性磷酸酶 则主要包括 MA P 激酶磷酸酶 、细胞周期调控因子 Cdc25 磷 酸酶和肿瘤抑制基因 P T EN
P TP 的催化机制基本相同 , 即利用活性部位的半胱氨酸作
迁移 , P TP1B 可导致 Crk Ⅱ 过表达 , 进而抑制细胞的迁移 运动 。Ao ki [8 ] 发现乳腺和上皮细胞中催乳激素 - 泌乳刺激 素的信号转导 , 也受 P TP1B 的负调控 。
为亲核物质 , 以硫代磷酸共价酶的形式与底物形成中间体 ,
素Ⅱ 介导的信号传导 , 但目前对 PRL3 介导的细胞信号途 径所知甚少 。有研究表明 [19 ] , PRL3 的过表达可降低 Src 负 调节蛋白 Csk 的活性 , 使得 Src 激酶的活性增强 , 进而促 进了肿瘤的发生和转移 , 通过 RNAi 和基因敲除实验也证 实了 PRL3 的表达降低或活性抑制都会导致细胞迁移能力 的降低 。Saha 等 [20 ] 检验了 144 个与转移相关的调控基因在 结肠癌肝转移样品中的表达 , 发现 PRL3 mRNA 表达量在 部分样本中显著增加 ; Bardelli 等 [21 ] 也发现在结肠癌转移的 其他器官 ( 如肝 、肺 、脑和卵巢 ) 中 , PRL3 mRNA 表达 量也高于原位癌组织 。这些结果表明 , PRL3 和结肠癌转移 密切相关 , 是结肠癌转移的正调节物 。尽管目前关于 PRL3 的研究报道仍较少 , 但其作为新型抗肿瘤转移药物作用靶 点的可能性 , 已引起了全世界的高度重视 。
1106
第 34 卷 第6期 2008 年 11 月
吉 林 大 学 学 报 ( 医 学 版) Jo urnal of Jilin U niversity ( Medicine Editio n)
Vol. 34 No . 6 Nov. 2008
[ 文章编号 ] 16712587 Ⅹ( 2008) 0621106203
骨髓 B 细胞不足 , 这主要通过阻碍前 B 细胞向 B 细胞转化 而实现 。Bo urdeau 等发现 , 在一个 TC2P TP 缺乏的骨髓基 质环境培养鼠类早期前 B 白血病细胞 , 会导致这些细胞的 吞噬作用增强 40 % , 这说明可将调节骨髓微环境作为 B 细 胞白血病的一种潜在的治疗途径 。另外 , TC2P TP 在肿瘤 生成中也有一定的作用 [11 ] 。
21 1 蛋白质酪氨酸磷酸酶 1B (p rotein t yro sine p ho sp hatase 1B , P TP1B) P TP1B 是第一个被鉴定出来的 P TP 家族成
员 , 是一种重要的胰岛素信号负调节蛋白 [ 4 ] 。对野生型小 鼠实行 P TP1B 敲除后发现 , P TP1B ( - / - ) 小鼠对胰岛 素的敏感性和葡萄糖耐受力增强 , 并且给予高脂饮食后 , 这些小鼠也不会患饮食诱导性肥胖症 , 因此现在 P TP1B 被 认为是治疗 2 型糖尿病的一个重要靶标 [5 ] 。目前对 P TP1B 在肥胖症和糖尿病患者中过表达的调节机制还不是很清楚 , α能够诱导 P TP1B 的过表达 [6 ] , 这可 最新的研究发现 TN F κ α诱导 P TP1B 的转 能是由于 N F2 B 的激活作用 , 导致 TN F 录。 另 外 , P TP1B 还 能 够 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 转 移 ,
P TP 家族是信号转导途径中重要的调控因子 , P TP 的
中发挥着重要作用 , 可能是一个潜在的抑癌基因 。SH P21 在B 细胞中也对 BCR 信号途径有负向的调节作用 [14 ] , 另外 还有研究认为 SH P21 在 B 细胞中可能直接同肌动蛋白相互 作用 , 从而调节 B 细 胞 骨 架 结 构及 黏 附 属 性 。S H P21 与
[2 ]
。
P TP 的催化活性中心包括 280 个氨基酸 , 由特征序列 ( H/ V) CX5 R (S/ T) 组成其活性部位 ( X 为任一氨基酸 ) ,
外部常见环状结构 。这些重要的结构特征在 3 大类 P TP 中 高度保守 , 是 其 发挥催 化 作 用的 重 要 结 构基 础 [ 3 ] 。所 有
M EG2 又 称 为 P TPN9 , 是 由
593 个氨基酸组成的胞内蛋白 , 主要存在于胞质中和内膜
上 , 但在胞质中活性较低 。M EG2 功能广泛 , 如调节某些 细胞因 子 的 分 泌 、影 响 T 细 胞 的 增 殖 和 血 细 胞 的 发 育 等 [17 ] 。Cho 等 [ 18 ] 研究发现 , M EG2 在细胞中异位表达可抑 制胰岛素受体磷酸化 , 采用 RNAi 使 M EG2 在转录水平减 少 , 可以增强胰岛素的活性 , 这似乎意味着调节 M EG2 的 活性可作为治疗 2 型糖尿病的有效手段 。另有研究发现 ,
1 P TP 的分类及结构特征
进而完成底物到产物的转换 。
2 P TP 的生理功能及相关疾病 P TP 种类众多 , 对 P T K 及其介导的下游一系列信号途
径均有调控作用 , 其调控的信号途径涉及细胞增殖 、迁移 、 凋亡 、细胞周期调控等诸多方面 。对所调控的信号途径 , 有些 P TP 有增强作用 , 而有些 P TP 则呈现出完全相反的抑 制作用 。酪氨酸磷酸化过度或不足 , 是许多与信号转导失 调相关疾病的重要特征 。
时期都有表达 , 但在造血细胞和淋巴细胞中表达较高 , 说 明 TC2P TP 对造血和免疫功能有重要的调节作用 [9 ] 。另外
TC2P TP 还参与多条细胞信号转导途径的调节 , 调节细胞
分化 、增殖 , 在人的免疫调节和信号转导中起着重要的负 调节作用 。有研究表明
[10 ]
, TC2P TP 的缺失会导致早期的
S H P22将成为药物干扰肿瘤转移的新型作用靶标 。 21 5 巨核细胞酪 氨酸磷酸 酶 2 ( megakaryocytes tyro sine p ho sp hatase 2 , M EG2 )
TC2P TP 是 一 种 非 受 体 型 的
P TP , 最初 被 克 隆 于 人 类 T 细 胞 的 cDNA 文 库 中 , 由 Ptp n2 编码 。TC2P TP 表达于全身各种组织细胞 , 并在各个