结直肠癌十年治疗史回顾
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Cancer Genome Atlas Network.Nature. 2012 Jul 18;487(7407):330-7.
结直肠癌十年回顾
美国发病率及死亡率逐年下降 林奇综合征筛查的开展 人类结直肠癌基因组的测定 结直肠癌的预防 新的筛选工具：大便DNA检查，CT结肠镜 腹腔镜，机器人和肝切除手术 直肠癌术前放疗 药物治疗进展
人类结直肠癌的综合分子生物学特性
研究方法：
276例大肠肿瘤： 外显子全基因组测序、DNA拷贝数，启动子甲基化、mRNA和小RNA的表达
主要发现：
16％超变异，75％MSI-H 结肠和直肠癌的基因改变类似 24个基因出现显著的突变： 预计内：APC，TP53，SMAD4，PIK3CA，KRAS 意外：ARID1A，SOX9，FAM123B，ERBB2 潜在的新的目标：ERBB2，IGF2
结直肠癌患病危险因素
降低风险因素
筛查 锻炼 阿司匹林/NSAIDs 维生素D 绝经后雌激素治疗 钙
增加风险因素
家族史 溃疡性结肠炎/克隆氏病 糖尿病 肥胖 红色肉类 西方饮食 烟 酒
不确定因素
他汀类药物 纤维素 血糖 水果/蔬菜 叶酸
Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌观察性研究的数据
减少复发因素：
体能锻炼 避免西方模式饮食 避免Ⅱ/Ⅲ级肥胖（BMI＞35kg/m2） 阿司匹林或者COX-2抑制剂 较高的维生素D水平
诊断年份
诊断年份 Cancer statistics, 2012.CA Cancer J Clin. 2012 Jan-Feb;62(1)10-29.
结直肠癌十年回顾
美国发病率及死亡率逐年下降 林奇综合征筛查的开展 人类结直肠癌基因组的测定 结直肠癌的预防 新的筛选工具：大便DNA检查，CT结肠镜 腹腔镜，机器人和肝切除手术 直肠癌术前放疗 药物治疗进展
结直肠癌十年回顾
美国发病率及死亡率逐年下降 林奇综合征筛查的开展 人类结直肠癌基因组的测定 结直肠癌的预防 新的筛选工具：大便DNA检查，CT结肠镜 腹腔镜，机器人和肝切除手术 直肠癌术前放疗 药物治疗进展
美国：国家息肉病研究
1980-1990年，纳入国家息肉病中心2602例腺瘤切除患者： CRC死亡预期（曲线估计）：25.4人 CRC死亡实际：12人 死亡率降低53% 这些研究结果支持这一假设，结肠镜切除腺瘤性息肉，可
林奇(Lynch)综合征
林奇综合征筛查标准的修订
阿姆斯特丹标准Ⅱ
(1) 家族中至少有3个成员确诊患遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC） 相关肿瘤，包括结肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤 (2) 其中1例为其他2例的一级亲属(父母、兄弟姐妹) (3) 至少有连续2代患病 (4) 至少1例在50岁前发病 (5) 排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征 ⑹应该通过病理学检查诊断为肿瘤
与复发无关因素:
体重改变（增加或减少） 吸烟或有吸烟史 多种维生素
体能锻炼与结直肠癌
存 活 比 例
诊断时间（年）
NSABP和体重指数
在NSABP协作组的针对Ducks B和C期结肠癌的随机临床试验中，根据体重 指数（BMI）分析4288例患者的无病生存和总体生存率
结肠癌患者的血糖负荷
body mass index (BMI)：体重指数
结直肠癌遗传学
15%
MIN(MSI+) 微卫星不稳性
2-3% Lynch Sx
胚系突变 MMR基因 MLH1,MSH2, MSH6&PMS2
13%
偶发MSI(+)
MLH1启动子 区的甲基化达 到遗传学的基 因沉默
85%
CIN 染色体不稳定性
＜1%
FAP
APC 胚系突 变
85%
偶发
获得性 APC,P53,D CC,Kras,LO H……
• 美国国内 • 2013年，美国预计143460例CRC新发病例 • 4016 （2.8％）例为Lynch综合征 • 12050例的亲属有LS（〜3％有遗传背景）
• 通过普查会有15816个人诊断为林奇综合征
数据来源于美国癌症协会
结直肠癌十年回顾
美国发病率及死亡率逐年下降 林奇综合征筛查的开展 人类结直肠癌基因组的测定 结直肠癌的预防 新的筛选工具：大便DNA检查，CT结肠镜 腹腔镜，机器人和肝切除手术 直肠癌术前放疗 药物治疗进展
结直肠癌治疗十年进展回顾
结直肠癌十年回顾
美国发病率及死亡率逐年下降 林奇综合征筛查的开展 人类结直肠癌基因组的测定 结直肠癌的预防 新的筛选工具：大便DNA检查，CT结肠镜 腹腔镜、机器人和肝切除手术 直肠癌术前放疗 药物治疗进展
1975-2008 美国结直肠癌发病率趋势
男性
女性
发 病 率
十 万 人
/
诊断年份
诊断年份 Cancer statistics, 2012.CA Cancer J Clin. 2012 Jan-Feb;62(1)10-29.
1975-2008美国的死亡率趋势
2003年（57,100 例）VS 2012年（51,690例）
男性
女性
/
死 亡 率
十 万 人
Vasen HF, et al.Gastroenterology. 1999 Jun;116(6):1453-6.
林奇综合征筛查的潜在意义
• 哥伦布项目： • 1600患者中44名筛查出 Lynch综合征 • 50％为50岁以上 • 25％未达到阿姆斯特丹或贝塞斯达标准
• 美国俄亥俄州启动大肠癌预防措施
Meyerhardt JA,et al.J ห้องสมุดไป่ตู้atl Cancer Inst. 2012 Nov 21;104(22)1702-11.
根据诊断后定期服用或未服用阿司匹林和PIK3CA 基因突变状态，进行结直肠癌患者的死亡率分析
图A和图B分别显示PIK3CA突变型肿瘤和PIK3CA野生型肿瘤与大肠癌患者的 死亡率的关系，图C和图D患者的总体死亡率
Cancer Genome Atlas Network.Nature. 2012 Jul 18;487(7407):330-7.
基因学：癌症基因组图谱
意义
“将大肠癌基本的基因数据转换成新的治疗策略和监测方 法可能需要几年时间，但是这样的基因信息无疑将对结直 肠癌的治疗带来质的飞跃。”
——Harold Varmus, NCI director
结直肠癌十年回顾
美国发病率及死亡率逐年下降 林奇综合征筛查的开展 人类结直肠癌基因组的测定 结直肠癌的预防 新的筛选工具：大便DNA检查，CT结肠镜 腹腔镜，机器人和肝切除手术 直肠癌术前放疗 药物治疗进展
人类结直肠癌的综合分子生物学特性
研究方法：
276例大肠肿瘤： 外显子全基因组测序、DNA拷贝数，启动子甲基化、mRNA和小RNA的表达
主要发现：
16％超变异，75％MSI-H 结肠和直肠癌的基因改变类似 24个基因出现显著的突变： 预计内：APC，TP53，SMAD4，PIK3CA，KRAS 意外：ARID1A，SOX9，FAM123B，ERBB2 潜在的新的目标：ERBB2，IGF2
结直肠癌患病危险因素
降低风险因素
筛查 锻炼 阿司匹林/NSAIDs 维生素D 绝经后雌激素治疗 钙
增加风险因素
家族史 溃疡性结肠炎/克隆氏病 糖尿病 肥胖 红色肉类 西方饮食 烟 酒
不确定因素
他汀类药物 纤维素 血糖 水果/蔬菜 叶酸
Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌观察性研究的数据
减少复发因素：
体能锻炼 避免西方模式饮食 避免Ⅱ/Ⅲ级肥胖（BMI＞35kg/m2） 阿司匹林或者COX-2抑制剂 较高的维生素D水平
诊断年份
诊断年份 Cancer statistics, 2012.CA Cancer J Clin. 2012 Jan-Feb;62(1)10-29.
结直肠癌十年回顾
美国发病率及死亡率逐年下降 林奇综合征筛查的开展 人类结直肠癌基因组的测定 结直肠癌的预防 新的筛选工具：大便DNA检查，CT结肠镜 腹腔镜，机器人和肝切除手术 直肠癌术前放疗 药物治疗进展
结直肠癌十年回顾
美国发病率及死亡率逐年下降 林奇综合征筛查的开展 人类结直肠癌基因组的测定 结直肠癌的预防 新的筛选工具：大便DNA检查，CT结肠镜 腹腔镜，机器人和肝切除手术 直肠癌术前放疗 药物治疗进展
美国：国家息肉病研究
1980-1990年，纳入国家息肉病中心2602例腺瘤切除患者： CRC死亡预期（曲线估计）：25.4人 CRC死亡实际：12人 死亡率降低53% 这些研究结果支持这一假设，结肠镜切除腺瘤性息肉，可
林奇(Lynch)综合征
林奇综合征筛查标准的修订
阿姆斯特丹标准Ⅱ
(1) 家族中至少有3个成员确诊患遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC） 相关肿瘤，包括结肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤 (2) 其中1例为其他2例的一级亲属(父母、兄弟姐妹) (3) 至少有连续2代患病 (4) 至少1例在50岁前发病 (5) 排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征 ⑹应该通过病理学检查诊断为肿瘤
与复发无关因素:
体重改变（增加或减少） 吸烟或有吸烟史 多种维生素
体能锻炼与结直肠癌
存 活 比 例
诊断时间（年）
NSABP和体重指数
在NSABP协作组的针对Ducks B和C期结肠癌的随机临床试验中，根据体重 指数（BMI）分析4288例患者的无病生存和总体生存率
结肠癌患者的血糖负荷
body mass index (BMI)：体重指数
结直肠癌遗传学
15%
MIN(MSI+) 微卫星不稳性
2-3% Lynch Sx
胚系突变 MMR基因 MLH1,MSH2, MSH6&PMS2
13%
偶发MSI(+)
MLH1启动子 区的甲基化达 到遗传学的基 因沉默
85%
CIN 染色体不稳定性
＜1%
FAP
APC 胚系突 变
85%
偶发
获得性 APC,P53,D CC,Kras,LO H……
• 美国国内 • 2013年，美国预计143460例CRC新发病例 • 4016 （2.8％）例为Lynch综合征 • 12050例的亲属有LS（〜3％有遗传背景）
• 通过普查会有15816个人诊断为林奇综合征
数据来源于美国癌症协会
结直肠癌十年回顾
美国发病率及死亡率逐年下降 林奇综合征筛查的开展 人类结直肠癌基因组的测定 结直肠癌的预防 新的筛选工具：大便DNA检查，CT结肠镜 腹腔镜，机器人和肝切除手术 直肠癌术前放疗 药物治疗进展
结直肠癌治疗十年进展回顾
结直肠癌十年回顾
美国发病率及死亡率逐年下降 林奇综合征筛查的开展 人类结直肠癌基因组的测定 结直肠癌的预防 新的筛选工具：大便DNA检查，CT结肠镜 腹腔镜、机器人和肝切除手术 直肠癌术前放疗 药物治疗进展
1975-2008 美国结直肠癌发病率趋势
男性
女性
发 病 率
十 万 人
/
诊断年份
诊断年份 Cancer statistics, 2012.CA Cancer J Clin. 2012 Jan-Feb;62(1)10-29.
1975-2008美国的死亡率趋势
2003年（57,100 例）VS 2012年（51,690例）
男性
女性
/
死 亡 率
十 万 人
Vasen HF, et al.Gastroenterology. 1999 Jun;116(6):1453-6.
林奇综合征筛查的潜在意义
• 哥伦布项目： • 1600患者中44名筛查出 Lynch综合征 • 50％为50岁以上 • 25％未达到阿姆斯特丹或贝塞斯达标准
• 美国俄亥俄州启动大肠癌预防措施
Meyerhardt JA,et al.J ห้องสมุดไป่ตู้atl Cancer Inst. 2012 Nov 21;104(22)1702-11.
根据诊断后定期服用或未服用阿司匹林和PIK3CA 基因突变状态，进行结直肠癌患者的死亡率分析
图A和图B分别显示PIK3CA突变型肿瘤和PIK3CA野生型肿瘤与大肠癌患者的 死亡率的关系，图C和图D患者的总体死亡率
Cancer Genome Atlas Network.Nature. 2012 Jul 18;487(7407):330-7.
基因学：癌症基因组图谱
意义
“将大肠癌基本的基因数据转换成新的治疗策略和监测方 法可能需要几年时间，但是这样的基因信息无疑将对结直 肠癌的治疗带来质的飞跃。”
——Harold Varmus, NCI director