71氨基酸类药物的制备.pptx

（一）水解法
1、基本原理与过程
以毛发、血粉及废蚕丝等蛋白质为原料，通过酸、 碱或酶水解成多种氨基酸混合物，经分离纯化获得 各种药用氨基酸的方法称为水解法。
目前用水解法生产的氨基酸有L-胱氨酸、L-精氨 酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸 及L-丝氨酸等。
水解法生产氨基酸的主要过程为水解、分离和结 晶精制三个步骤。
②中和：用30%工业碱调至pH4.8，静置36h，涤纶布 滤取沉淀，离心甩干得L-胱氨酸粗品Ⅰ。
③粗制：加入10mol/L盐酸、水，升温至65～70℃， 搅拌0.5小时，加活性炭16kg/0.2t粗品Ⅰ ，于80～ 90℃保温0.5h，滤除活性炭。用30%工业碱调滤液至 pH4.8，静置结晶，吸出上清液后，底部沉淀经离心 甩干得胱氨酸粗品（Ⅱ）。
此法优点为反应条件温和，无需特殊设备，氨基 酸不破坏，无消旋作用。缺点是水解不彻底，产物 中除氨基酸外，尚含较多肽类。工业上很少用该法 生产氨基酸而主要用于生产水解蛋白及蛋白胨。
（2）氨基酸分离方法
氨基酸分离方法较多，通常有溶解度法、等电点 沉淀法、特殊试剂沉淀法、吸附法及离子交换法等。
①溶解度法：是依据不同氨基酸在水中或其它溶剂 中的溶解度差异而进行分离的方法。
④精制、中和：粗品Ⅱ加入1mol/LHCl，升温至70℃， 加活性炭1.5～2.5kg/50kg粗品Ⅱ ，85℃搅拌0.5h，过滤， 加1.5倍体积蒸馏水，升温至75～80℃，搅拌下用12％ 氨水（化学纯）中和至pH3.5～4.0，析出结晶，滤取胱 氨酸结晶，蒸馏水洗至无氯离子，真空干燥得L-胱氨酸 成品。
L-胱氨酸自稀酸中形成六角形或六角柱形晶体，分
解点258~2
6
1℃
，pI为5.05
，
〔
α〕2
5 D
为-232°。在
25℃水中溶解度为0.011，在75℃水中为0.052。溶于
无机酸及无机碱，在热碱液中可被分解。不溶于乙醇、
乙醚及丙酮。可被还原为L-半胱氨酸。
（2）工艺路线
（3）工艺过程
①水解：在1-1.5h内升温至110～117℃水解7h（自 100℃时计）后出料,玻璃布过滤,收集滤液。
氨基酸通过体内转化而维持其动态平衡，若其动 态平衡失调，则机体代谢紊乱，甚至引起病变。必需 氨基酸：人及哺乳动物自身不能合成，需由食物供应。
氨基酸具有丰富的营养价值，能治疗多种疾病， 氨基酸及其衍生物能够治疗消化道疾病、肝病、脑及 神经系统疾病、肿瘤和其它与氨基酸相关联的疾病。
二、氨基酸类药物的生产方法
胱氨酸和酪氨酸均难溶于水，但在热水中酪氨酸 溶解度较大，而胱氨酸溶解度变化不大，故可将混合 物中胱氨酸、酪氨酸及其它氨基酸彼此分开。
②特殊试剂沉淀法：系采用某些有机或无机试剂与 相应氨基酸形成不溶性衍生物的分离方法。
③吸附法：是利用吸附剂对不同氨基酸吸附力的差 异进行分离的方法。如颗粒活性炭对苯丙氨酸、酪 氨酸及色氨酸的吸附力大于对其它非芳香族氨基酸 的吸附力，故可从氨基酸混合液中将上述氨基酸分 离出来。
丙氨酸在稀乙醇或甲醇中溶解度较小，且pI为6.0，故 丙氨酸可在pH6.0时，用50％冷乙醇结晶或重结晶加以精 制。
溶解度与结晶技术相结合的方法精制氨基酸。如在沸 水中苯丙氨酸溶解度大于酪氨酸100倍，若将含少量酪氨 酸的苯丙氨酸粗品溶于15倍体积（w／v）的热水中，调 pH4.0左右，经脱色过滤可除去大部分酪氨酸；滤液浓缩 至原体积的1／3，加2倍体积（v／v）的95％乙醇，4℃ 放置，滤取结晶，用95%乙醇洗涤，烘干即得苯丙氨 酸精品。
④离子交换法：是利用离子交换剂对不同氨基酸吸 附能力的差异进行分离的方法。氨基酸为两性电解 质，在特定条件下，不同氨基酸的带电性质及解离 状态不同，故同一种离子交换剂对不同氨基酸的吸 附力不同。
（3）氨基酸的精制方法
分离出的特定氨基酸中常含有少量其它杂质，需进行 精制，常用的有结晶和重结晶技术，也可采用溶解度法 或结晶与溶解度法相结合的技术。
2、用水解法生产氨基酸的品种及工艺
绝大多数氨基酸均可采用酸水解法生产，但目前由 于发酵方法及酶工程技术的迅速发展，仅有几种氨 基酸仍采用酸水解法生产。现胱氨酸与亮氨酸生产 为例。
L-胱氨酸（L-Cystine，L-Cys2）的制备：
（1）L-胱氨酸的结构与性质：以毛、发及蹄甲等角 蛋白中含量最多。其分子由两分子半胱氨酸脱氢氧 化而成，结构为：
第二篇 重要生物药物制备工艺
7.1 氨基酸类药物的制备 7.2 多肽与蛋白质类药物的制备 7.3 核酸类药物的制备 7.4 酶类药物的制备 7.5 糖类药物的制备 7.6 脂类药物的制备
7.1 氨基酸类药物的制备
一、氨基酸及其衍生物在医药中的应用
氨基酸是构成蛋白质的基本组成单位，蛋白质的 生物功能与构成蛋白质的氨基酸种类、数量、排列顺 序及由其形成的空间构象来自百度文库密切的关系。
②碱水解法：蛋白质原料经6mol／L氢氧化钠或 4mol／L氢氧化钡于100℃水解6h即得多种氨基酸混 合物。该法水解迅速而彻底，且色氨酸不被破坏，但 含羟基或巯基的氨基酸全部被破坏，且产生消旋作 用。工业上多不采用。
③酶水解法：蛋白质原料在一定pH和温度条件下 经蛋白水解酶作用分解成氨基酸和小肽的过程称为 酶水解法。
（1）蛋白质水解方法
目前蛋白质水解分为酸水解法、碱水解法及酶水 解法三种。
①酸水解法：蛋白质原料用6～10mol／L盐酸或 8mol／L硫酸于110～120℃（回流煮沸）水解12～ 24h，除酸后即得多种氨基酸混合物。此法优点是水 解迅速而彻底，产物全部为L-型氨基酸，无消旋作 用。缺点是色氨酸全部被破坏，丝氨酸及酪氨酸部 分被破坏，且产生大量废酸污染环境。工业上较普 遍采用。
1、 目前全世界天然氨基酸的年总产量在百万吨左 右，其中产量较大者有谷氨酸、蛋氨酸及赖氨酸，其 次为天门冬氨酸、苯丙氨酸及胱氨酸等。它们主要用 于医药、食品、饲料及化工行业中。
2、 氨基酸的生产方法有天然蛋白质水解法、发酵 法、酶转化法及化学合成法等四种。
3、 氨基酸及其衍生物类药物已有百种之多，但主 要是以20种氨基酸为原料经酯化、酰化、取代及成盐 等化学方法或酶转化法生产。